CC BY
219
Применение тиоктовой кислоты в терапии диабетической полиневропатии
Ю. Б. Белоусов 1, Е. В. Афанасьева 2, Д. Ю. Белоусов 2, С. К. Зырянов 1
1 — Кафедра клинической фармакологии с курсом фармакокинетики ФУВ ГУО ВПО
«Российский государственный медицинский университет», г. Москва
2 — Центр фармакоэкономических исследований, г. Москва
Введение
Диабетическая полиневропатия (ДПН) — одно из наиболее тяжёлых и часто встречающихся осложнений сахарного диабета (СД), которое характеризуется выраженной болевой симптоматикой, рядом тяжёлых клинических нарушений, ранней инвалидизацией пациентов в результате развития синдрома «диабетической стопы», значительным ухудшением качества жизни больных в целом [2].
В последние годы интерес к ДПН постоянно возрастает в связи с большим распространением данной патологии, а также с полиморфностью и выраженностью её клинических проявлений. Распространенность ДПН среди пациентов с СД составляет 54 % при СД 1 типа и 45 % при СД 2 типа [23]. Частота бессимптомного течения ДПН среди больных СД достигает 75 %, поэтому все пациенты, страдающие СД, должны регулярно подвергаться клиническому неврологическому обследованию с целью выявления ранних симптомов поражения периферических и вегетативных нервов и проведения патогенетического лечения. «Молчаливое» начало и несвоевременная медицинская помощь — это большая медицинская и диабетологическая проблема.
Тяжесть клинических симптомов при ДПН находится в прямой зависимости с длительностью заболевания и возрастом пациентов. Данное осложнение по своей природе является гетерогенным, поскольку поражает любые отделы сенсорных и моторных волокон периферических нервов, а также вегетативную нервную систему. Наиболее тяжёлые проявления соматической ДПН приводят к развитию язвенных поражений нижних конечностей, а автономной ДПН — к высокой смертности больных [4].
Согласно современной теории патогенеза, ДПН — это патология, которая развивается на фоне метаболических и сосудистых нарушений, свойственных СД. Абсолютный или относительный дефицит инсулина имеет ведущее значение в механизмах возникновения ДПН. По всей видимости, ДПН является следствием нарушений структурно-функционального состояния и метаболического дисбаланса в периферических нервах.
При гипергликемии множество процессов, таких как аутоокисление глюкозы, усиленное образование конечных продуктов избыточного гликирования белков (AGEs), активация перекисного окисления липидов, NO-синтазы приводит к избыточному образованию свободных радикалов — молекул, как правило, содержащих атом кислорода с непарными электронами и обладающих повышенной реагентной способностью. Свободные радикалы нарушают деятельность клеточных структур, в первую очередь эндотелия, вызывая эндоневральную гипоксию и приводя к развитию ДПН. Активность собственной антиоксидант-ной системы организма при СД снижена, что, возможно, связано с генетическими факторами [6, 20]. Это приводит к формированию феномена оксидантного стресса, нарушению баланса анти- и прооксидантных систем в пользу последних [11]. В условиях оксидантного стресса угнетается синтез оксида азота (N0), который является основным регулятором расслабления сосудистой стенки, и активируется ядерный фактор (ОТ-КБ), инициирующий выделение субстанций, которые ухудшают кровоток, например, эндотелина-1. Таким образом, развитие окислительного стресса в настоящее время принято считать ведущим механизмом повреждения периферических нервов [3,5].
Основные клинические проявления диабетической полиневропатии
Наиболее распространенной формой диабетической полиневропатии является дистальная симметричная сенсорно-моторная полиневропатия. Основными проявлениями ДПН являются «жжение», покалывание, стреляющие боли или онемение в стопах, снижение ощущения тепла и холода, зябкость стоп, болезненные сведения мышц голеней и стоп. Данные симптомы усиливаются в ночное время и нередко приводят к нарушению сна пациентов [23]. Постепенно также присоединяются такие симптомы, как неустойчивость и пошатывание при ходьбе, усиливающиеся при ходьбе с закрытыми глазами, слабость и похудание мышц голеней и стоп.
По мере прогрессирования ДПН и неадекватном ее лечении развиваются осложнения со стороны сердечно-
сосудистой системы, которые являются одними из главных причин инвалидизации и причиной смерти больных СД. К ним относятся со стороны сердечно-сосудистой системы: ортостатическая гипотензия, тахикардия покоя, безболевая ишемия миокарда, аритмии; со стороны пищеварительной системы: ощущение тяжести после еды, тошнота, отрыжка, рвота, диарея запоры; со стороны мочевыделительной системы: нарушения мочеиспускания, эректильная дисфункция [23].
Также существует острая болевая форма ДПН, возникающая при плохом метаболическом контроле, которая характеризуется интенсивным болевым синдромом, жжением, сверлящими, стреляющими болями и потерей массы тела («диабетическая невропатическая кахексия») [23].
Для постановки диагноза ДПН необходимо: 1)на-личие сахарного диабета или длительной хронической гипергликемии; 2)признаки дистальной симметричной преимущественно сенсорной полиневропатии; Заключение других причин полиневропатии; 4) наличие других осложнений сахарного диабета (данный критерий не является облигатным) [23].
Из инструментальных методов исследования для подтверждения диагноза проводится электронейромио-графическое исследование, при котором выявляется аксональный характер поражения периферических нервов.
Лечение диабетической полиневропатии
Лечение ДПН включает в себя три направления:
1) этиологическое;
2) патогенетическое;
3) симптоматическое.
Нормогликемия — основное условие предотвращения развития ДПН, стабилизации течения и профилактики осложнений. Компенсацию СД лучше оценивать по показателю гликированного гемоглобина (ИЬА1 с), уровень которого не должен превышать 7 %. В то же время, недавно проведенные исследования показали, что интенсивная терапия СД инсулином не может полностью исключить возникновение или предотвратить дальнейшее прогрессирование ДПН.
Патогенетическая терапия заключается в воздействии на основные механизмы повреждения периферических нервов при ДПН. Симптоматическая терапия включает в себя препараты, приводящие к уменьшению болевого синдрома (антидепрессанты и антиконвульсанты) и мероприятия, направленные на улучшение течения автономной диабетической невропатии.
По состоянию на 01.01.2009 г. в России насчитывалось 3 029 397 зарегистрированных больных СД (тип 1—293 799 чел.; тип 2—2 735 775 чел.) [24], соответственно, можно предположить, что около 545—636 тыс. пациентам с ДПН требуется как минимум патогенетическая терапия или симптоматическое лечение.
Патогенетическая терапия является первой линией терапии ДПН, поскольку она приводит к снижению
не только субъективных невропатических симптомов (боль, жжение, парестезии), но и уменьшению неврологического дефицита (объективные чувствительные и двигательные расстройства, такие, как снижение чувствительности в ногах, слабость мышц стоп). На фоне симптоматической терапии наблюдается только уменьшение болевого синдрома, в то время как функциональное состояние нерва продолжает ухудшаться.
В настоящее время роль оксидантного стресса в развитии ДПН считается одной из ведущих, поэтому логичным является применение в качестве патогенетической терапии препаратов, обладающих антиоксидантным действием. Первое место среди антиоксидантов и вообще препаратов, использующихся для патогенетического лечения ДПН, сегодня занимает тиоктовая (a-липоевая) кислота (ТК), естественный липофильный антиоксидант. Возможности ТК уменьшать окислительный стресс при СД доказана в ряде исследований [9]. В экспериментах показано, что важным достоинством ТК является её влияние не только на уменьшение проявлений оксидантного стресса, т. е. на сосудистый компонент, но и на увеличение содержания в нерве нейротрофических факторов, к примеру, фактора роста нерва. На клиническом материале показано, что введение ТК нормализует сниженное при СД содержание NO и увеличивает синтез защитных пептидов группы теплового шока [26].
Первое применение ТК в клинике для лечения ДПН было проведено ещё в 1959 году. Дальнейшие доклинические и клинические исследования показали, что она влияет на патогенез, факторы риска начала и прогрессирования ДПН.
Особенности фармакокинетики препаратов тиоктовой кислоты
В исследованиях in vivo было показано, что растворимость препаратов ТК сильно различается по степени высвобождения действующего вещества из таблетки (рис. 1) [7].
Соответственно, препараты ТК относятся к веществам с плохой растворимостью, что влияет на их биодоступность и терапевтический эффект.
При внутривенной инфузии биодоступность ТК является максимальной, но при пероральном приёме внутри- и межиндивидуальные различия по уровню в плазме крови могут существенно различаться — при одинаковой дозе препарата колебания у одного индивидуума могут достигать 30 %. Благодаря хорошему профилю безопасности, переносимости и высокому терапевтическому индексу вариабельность абсорбции не опасна для здоровья пациентов, однако это ведёт к тому, что терапевтически эффективный уровень в плазме не достигается и у части больных ответа на лечение не будет.
Для решения этой проблемы была разработана специальная пероральная форма тиоктовой кислоты быстрого высвобождения с низкой вариабельностью абсорбции — Тиоктацид® БВ.
100
■Тиоктацид® БВ ■Эспа-Липон® Тиогамма®
Время, мин
Рис. 1. Tcct на растворимость препаратов тиоктовой кислоты [7]
Если сравнивать кинетику у здоровых добровольцев обычной пероральной формы ТК и Тиоктацид® БВ, то интериндивидуальная вариабельность будет значительна (рис. 2) [8].
В то время как внутрииндивидуальная вариабельность обычной формы с аналогичной дозой в виде питьевого раствора у здоровых добровольцев составляет 59 %, у таблеток БВ с высокой степенью резорбции она равна всего 22 % [8].
Клинические исследования тиоктовой кислоты
Клиническая эффективность и безопасность тиоктовой кислоты у больных ДПН была доказана в 9 двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях (ALADIN I, ALADIN II, SYDNEY I, SYDNEY II, NATAN II, ORPIL и др.) и подтверждена в одном мета-анализе. В исследованиях были использованы инновационные препа-
раты тиоктовой кислоты — Тиоктацид 600® Т для внутривенных инфузий и Тиоктацид® БВ (фирма «Меда фармасьютикалс Швейцария ГМбХ») в форме таблеток БВ (быстрого высвобождения — формула с высокой степенью резорбции для уменьшения вариабельности уровня действующего вещества в плазме после перо-рального приёма) [1, 7, 10, 13—19].
В России проводилось рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование SYDNEY I (Symptomatic Diabetic NEuropathY Trial) [21]. Позитивную невропатическую симптоматику ежедневно тестировали по шкале TSS (Total Symptom Score — Общий счёт симптомов), которая позволяет выразить в баллах интенсивность и частоту стреляющей боли, жжения, онемения и парестезий, а негатив-н ую невропатическую симптоматику по шкале NIS (до и после лечения) у 120 больных СД типа 1 и 2 с ДПН, которые были разделены на две группы [25]. Пациенты первой группы получали внутривенно Тиоктацид® в дозе 600 мг, второй — внутривенно плацебо в течение 15 дней. Среднее значение баллов по шкале TSS уменьшилось на 5,72±1,53 в группе, получавшей Тиоктацид®, и лишь на 1,82± 1,92 в группе плацебо (p<0,001). Количество баллов по шкале NIS-LL уменьшилось на 2,70±3,37 пунктов в группе, получавшей Тиоктацид®, и только на 1,20±4,14 в группе плацебо (p<0,05). Таким образом, исследование SYDNEY I показало, что внутривенное введение Тиоктацида® Т в течение 15 дней привело к достоверному уменьшению невропатических симптомов (боль, онемение, жжение, парестезии) и неврологическо-
Рис. 2. Вариация уровня в мг/мл тиоктовой кислоты в плазме крови у здоровых добровольцев [8]
го дефицита (объективное снижение чувствительности, рефлексов, мышечной силы).
Интересным является тот факт, что достоверный положительный эффект в отношении невропатической боли сохранялся через 6 месяцев после лечения, т. е. Тиоктацид® Т оказывает долговременный эффект в отношении невропатических симптомов. При оценке неврологического дефицита через 6 месяцев показатели вернулись к исходным, что свидетельствует об ухудшении функционального состояния периферических нервов и необходимости более продолжительного лечения пациентов [1].
Стандартный метод и сроки введения Тиоктацида® в 4 исследованиях («ALADIN», «ALADIN-III», «SYDNEY», «NATHAN-II») позволили провести мета-анализ полученных в них результатов, сравнив данные 716 больных ДПН, получавших Тиоктацид®, и 542 больных, получавших плацебо [13]. Выявлен достоверно лучший эффект Тиоктацида® на баллы по шкале TSS в сравнении с плацебо (p<0,05). Снижение баллов по шкале TSS более чем на 50 % было у 52,7 % больных, получавших Тиоктацид® и у 36,9 % пациентов в группе плацебо (p<0,05). Среди отдельных симптомов шкалы TSS в наибольшей степени уменьшалось жжение. Мета-анализ динамики шкалы NIS проводился только для 3-х исследований, т. к. в исследовании «ALADIN» шкала NIS не использовалась. Была получена достоверная разница в отношении отдельных симптомов, включённых в шкалу NIS: болевой и тактильной чувствительности и ахилловых рефлексов, которые значительно улучшались только в группе лечения Тиоктацидом®. Различий в побочных эффектах лечения между группами не было. Результаты мета-анализа свидетельствуют, что внутривенное введение Тиоктацида® в течение 15 дней при ДПН безопасно и приводит к значительному улучшению в отношении позитивной невропатической симптоматики и неврологического дефицита.
Целью мультицентрового двойного слепого плаце-бо-контролируемого исследования SYDNEY II являлось сравнение эффективности приема тиоктовой кислоты per os в дозах 600, 1200 и 1800 мг в сутки в течение 5 недель. Исследование SYDNEY II оценивало эффективность усовершенствованной таблетированной формы тиоктовой кислоты Тиоктацид® БВ (быстрого высвобождения). Общая сумма баллов по шкале TSS по сравнению с исходным уровнем уменьшилась в первой группе (600 мг) на 51 %, во 2-й группе (1200 мг) на 48 % и в 3-й группе (1800 мг) на 52 %. В группе плацебо отмечено снижение суммы баллов на 2,9 балла (32 %), что достоверно меньше (р<0,05) по отношению ко всем группам лечения. Полученные данные свидетельствуют, что позитивная невропатическая симптоматика достоверно уменьшается при приёме таблеток Тиоктацида® БВ, а доза 600 мг препарата в день является оптимальной с точки зрения соотношения польза/риск, т. е. не уступает по эффективности большим дозам при меньшем количестве побочных эффектов [1, 5].
Важным является положительный эффект антиокси-дантной терапии на течение вегетативной диабетической невропатии. Так, прием Тиоктацида® БВ в дозе 800 мг/сут
в течение 4 месяцев в исследовании DEKAN по оценке влияния a-липоевой кислоты на течение вегетативной кардиальной невропатии привел к достоверному уменьшению вариабельности сердечного ритма у больных СД 2 типа по сравнению с группой плацебо [2].
Целесообразность длительного приёма таблеток T^ октацида® с целью лечения и замедления прогрессирования ДПН изучалась в исследовании NATHAN 1. Пациенты, страдающие ДПН (460 человек) были разделены на две группы: одна группа получала препарат в дозе 600 мг/сутки, вторая — плацебо. Исследование показало улучшение функции периферических нервов в виде уменьшения мышечной слабости [21]. Подобные результаты по улучшению функции периферических нервов по данным элек-тромиографического исследования в виде увеличения скорости распространения возбуждения (СРВ) по икроножному нерву при 2-х летнем приеме ^октацида® были получены и в исследовании ALADIN-II) [10].
Проведённые исследования и мета-анализ показывают, что назначение ^октацида® эффективно уменьшает невропатические симптомы и неврологический дефицит. Длительное назначение ^октацида® улучшает состояние периферических нервов, и, соответственно, снижает риск развития синдрома «диабетической стопы» и последующей возможной ампутации нижних конечностей.
Tаким образом, ^октацид® — это препарат с доказанным патогенетическим воздействием на ДПН и, следовательно, является «золотым стандартом» лечения ДПН.
В лечении ДПН, на основании проведенных клинических исследований, рекомендуется следующая схема назначения препарата: начальная терапия: ^октацид 600 T в дозе 600 мг внутривенно капельно в 100—250 мл 0,9 % р-ра хлорида натрия в течение 15 дней. Учитывая возможности введения препарата в стационаре или амбулаторно (нерабочие дни у медицинского персонала) ^октацид® T обычно вводится в течение 5 дней подряд, затем следуют
2 дня перерыва, и такие циклы повторяются 3 раза (5 ампул в неделю — всего 15 ампул). Препарат разрушается под действием прямых солнечных лучей, поэтому флакон с ^октацидом® T следует обернуть материалом, не пропускающим свет (например, фальга). После внутривенного введения препарата назначается поддерживающая терапия: длительный прием ^октацида® БВ в дозе 600 мг 1 раз в день по 1 таблетке утром, за 30 минут до еды.
Согласно полученным данным, в условиях, когда невозможно проведение внутривенных инфузий TK в дозе 600 мг, альтернативным назначением следует рассматривать прием ^октацида® БВ 600 мг внутрь. Следует обратить внимание, что таблетированные генерики тиок-товой кислоты до сих пор создаются с применением старых технологий, не предусматривающих форм быстрого высвобождения, используемых при производстве ^ок-тацида® БВ, поэтому результаты клинических исследований с Tиоктацидом® БВ не могут быть экстраполированы на другие генерические аналоги тиоктовой кислоты. И если рассматривать альтернативное внутривенному введению препарата назначение TK, то доза таблетированной
Таблица 2
Стоимость препаратов тиоктовой кислоты (регион Москва)
Торговое наименование Фирма Форма выпуска Уп., шт. Доза, мг/сут, кратность приёма Предельная розничная или оптовая цена с НДС, руб. Стоимость, руб./сут.
Пероральные формы (использовали предельную розничную цену)
Тиоктацид БВ Меда Фарма ГмбХ и Ко. Кг Табл. п/о 600 мг 30 600 мг х 1 2027,38 67,58
Берлитион 300 Берлин-Фарма Табл. п/о 300 мг 30 300 мг х 2 = 600 мг 849,96 56,66
Тиолепта Канонфарма продакшн Табл. п/о 300 мг 30 300 мг х 2 = 600 мг 611,88 40,79
Тиогамма Верваг Фарма ГмбХ и Ко. Кг Табл. п/о 600 мг 30 600 мг х 1 1023,98 34,13
Тиогамма Верваг Фарма ГмбХ и Ко. Кг Табл. п/о 600 мг 60 600 мг х 1 2022,68 33,71
Тиолепта Канонфарма продакшн Табл. п/о 600 мг 30 600 мг х 1 1006,90 33,56
Эспа-Липон Эспарма ГмбХ Табл. п/о 600 мг 30 600 мг х 1 958,76 31,96
Октолипен Фармстандарт-Лексредства Капс. 300 мг 30 300 мг х 2 = 600 мг 322,69 21,51
Инфузионные формы (использовали предельную оптовую цену)
Тиоктацид 600 Т Меда Фарма ГмбХ и Ко. Кг Амп. 25 мг/мл, 24 мл 5 (3 амп.) 1800 мг 1414,64 848,79
Берлитион 300 Берлин-Фарма Амп. 25 мг/мл, 12 мл 5 (6 амп.) 1800 мг 550,79 660,95
Тиогамма Верваг Фарма ГмбХ и Ко. Кг Амп. 12 мг/мл, 50 мл 1 (3 амп.) 1800 мг 196,05 588,16
Тиогамма Верваг Фарма ГмбХ и Ко. Кг Амп. 30 мг/мл, 20 мл 5 (3 амп.) 1800 мг 922,11 553,26
Тиогамма Верваг Фарма ГмбХ и Ко. Кг Амп. 30 мг/мл, 20 мл 10 (3 амп.) 1800 мг 1704,63 511,39
Тиогамма Верваг Фарма ГмбХ и Ко. Кг Амп. 12 мг/мл, 50 мл 10 (3 амп.) 1800 мг 1704,63 511,39
Липотиоксон ФармФирма «Сотекс» Амп. 25 мг/мл, 12 мл 5 (6 амп.) 1800 мг 409,86 491,83
Эспа-Липон Эспарма ГмбХ Амп. 25 мг/мл, 12 мл 10 (6 амп.) 1800 мг 792,86 475,71
Эспа-Липон Эспарма ГмбХ Амп. 25 мг/мл, 24 мл 5 (3 амп.) 1800 мг 740,40 444,42
Липотиоксон ФармФирма «Сотекс» Амп. 25 мг/мл, 24 мл 5 (3 амп.) 1800 мг 712,80 427,68
Тиолипон Биосинтез Амп. 30 мг/мл, 10 мл 10 (6 амп.) 1800 мг 310,50 186,30
Октолипен Фармстандарт-УфаВИТА Амп. 30 мг/мл, 10 мл 10 (6 амп.) 1800 мг 299,43 179,66
формы тиоктовой кислоты препаратов, созданных с при- Клинико-экономический
менением старых технологий и не имеющих подобных анализ применения
исследований, составит 1800 мг. Таким образом, одна препаратов тиоктовой кислоты
таблетка Тиоктацида® БВ по своей клинической эффективности соответствует трем таблеткам генерика в дозе Нами был проведён фармакоэкономический анализ
600 мг или шести таблеткам генерика в дозе 300 мг. минимизации и эффективности затрат при применении
Таблица 3
Отобранные для анализа препараты тиоктовой кислоты
Торговое наименование Фирма Стоимость, руб./сут.
Пероральные формы (использовали предельную розничную цену)
Tиоктацид БВ Меда Фарма ГмбХ и Ко. Кг 67,58
^огамма Верваг Фарма ГмбХ и Ко. Кг 33,71
Октолипен Фармстандарт-Лексредства 21,51
^олепта Канонфарма продакшн 33,56
Эспа-Липон Эспарма ГмбХ 31,96
Инфузионные формы (использовали предельную оптовую цену)
Tиоктацид 600 T Меда Фарма ГмбХ и Ко. Кг 848,79
^огамма Верваг Фарма ГмбХ и Ко. Кг 511,39
Эспа-Липон Эспарма ГмбХ 444,42
Липотиоксон ФармФирма «Сотекс» 427,68
Таблица 4
Расчёт стоимости достижения терапевтически эффективного уровня в плазме по NN1
Пероральные препараты Стоимость, руб./сут Эффективность, выраженная в NNT Затраты на достижение эффективного уровня в плазме, руб./сут
Тиоктацид БВ 67,58 1 67,58
Эспа-Липон (обычная форма) 31,96 2,7 86,29
Тиолепта (обычная форма) 33,56 2,7 90,61
Тиогамма (обычная форма) 33,71 2,7 91,02
препаратов тиоктовой кислоты у больных диабетической полиневропатией.
Информация о стоимости препаратов была взята из государственного регистра предельных отпускных оптовых и розничных ценах на жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты (ЖНВЛП) от 15.01.2011 г. по региону «Москва». Для пероральных лекарств мы использовали предельную розничную цену, а по инфузионным — оптовую (табл. 2).
Учитывая длительность (до 4-х лет) поддерживающей патогенетической терапии ТК и, соответственно, плохой приверженности больных к двукратному приёму, для дальнейшего анализа мы отобрали препараты с кратностью приёма один раз в сутки. Меньшее время для приготовления инфузионного раствора наиболее предпочтительно для стационара, поэтому для анализа мы отобрали препараты, которых потребуется всего 3 ампулы в сутки (табл. 3).
Как видно из табл. 3, наименьшей стоимостью обладают пероральный препарат Эспа-Липон 600 мг (Эспарма ГмбХ) и инфузионный Липотиоксон в ампулах по 25 мг/мл 24 мл (ФармФирма «Сотекс»).
Однако, если у инфузионных препаратов ТК биодоступность является максимальной и терапевтический эффект сравним, то при пероральном приёме разница в биодоступности (рис. 1) и интериндивидуальная вариабельность (рис. 2) [7] обычной формы — 59 %, по сравнению с формой таблеток быстрого высвобождения — 22 %
(А абсолютного снижения вариабельности = 37 %), отражается на терапевтическом эффекте.
При расчёте количества больных, которых необходимо пролечить разными пероральными формами препаратов ТК для того, чтобы достичь терапевтической эффективности в популяции, воспользуемся показателем NNT (Number Needed to Treat) равному 1 + А абсолютного снижения вариабельности в плазме крови.
NNT = 1 : 0,37 = 2,7, т. е., чтобы достичь терапевтического уровня в плазме крови и эффективно пролечить такое же количество больных в популяции обычной формой ТК, необходимо в 2,7 раз больше препарата, а, соответственно, и затрат. При наложении полученного показателя NNT на цены мы получим следующие значения (табл. 4).
Как видно из табл. 4, наименьшими затратами для достижения терапевтически эффективного уровня в плазме крови обладает Тиоктацид® БВ.
Таким образом, Тиоктацид® БВ — эффективная и экономически выгодная терапия в перерасчете на суточную дозу. При невозможности назначить внутривенно альфа-липоевую кислоту и альтернативном назначении Тиок-тацида® БВ 600 мг, экономия средств стоимости терапии составит:
• 23,44 рубля в сутки по сравнению с назначением Тиогаммы 600 мг и 18,71 рубля по сравнению с назначением Эспа-Липона 600 мг;
• 23,03 рубля в сутки по сравнению с назначением Тиолепты 300 мг.
Основные выводы
■ Разница в биодоступности и высокая вариабельность концентрации в плазме крови пероральных препаратов тиоктовой кислоты не позволяет говорить об их взаимозаменяемости.
1 Рандомизированные контролируемые клинические исследования тиоктовой кислоты были проведены с использованием препарата Тиоктацид®, имеющего эталонный тест на растворимость и наименьшую интериндивидуальную вариабельность уровня в плазме крови, поэтому экстраполяция полученных клинических данных на другие препараты тиоктовой кислоты неправомочна.
1 В мета-анализе исследований, посвящённых инфузи-онной терапии диабетической полиневропатии показано, что в группе плацебо улучшение наступило
у 36,9 % пациентов против 52,7 % в группе Тиокта-цида® Т.
■ Суточная доза Тиоктацид® 600 мг является наиболее оптимальной в соотношении польза/риск.
■ Долговременная терапия препаратом Тиоктацид® БВ уменьшает невропатический дефицит, тем самым, снижая риск развития синдрома «диабетической стопы» и ампутации конечности.
Экономия средств в случае альтернативного назначения таблеток альфа-липоевой кислоты при невозможности внутривенного в ведения: 1 таблетка Ти-октацида® БВ по своей клинической эффективности соответствует 3 таблеткам генерика в дозе 600 мг или 6 таблеткам генерика в дозе 300 мг.
■ Тиоктацид® БВ за счёт своей биодоступности и снижения уровня вариабельности препарата в крови обладает наименьшими эффективными затратами.
Литература
1. Ametov A., Barinov A., O’brien P., Dyck P. J., Herman R., lLitchy W. J. et al., the SYDNEY Trial Study Group. The sensory symptoms of diabetic polyneuropathy are improved with alpha-lipoic acid: The SYDNEY Trial.//Diabetes Care 2003; 26:770—776.
2. Benbow S. J., Wallymahmed M. E., MacFarime I. A. Diabetic peripheral neuropathy and quality of life.//QJMed, 1998, v 91, 733—737
3. Bierhaus A., Chevion S., Chevion M. et al. Advanced glycation end product-induced activation of NF-kB is suppressed by a-lipoic acid in cultured endothelial cells.//Diabetes. 1997, vol 46, 1481—1490
4. Forsblom С. М., Sane Т., Groop P-H. et al. Risk factors for mortality in Type 2 (non-insulin-dependent) diabetes evidence of a role for neuropathy and a protective effect of HLA-DR4.//Diabetologia, 1998, v 41, 1253—1262
5. Kihara M., Low P. A. Impaired vasoreactivity to nitric oxide in experimental diabetic neuropathy.//Experimental Neurology, 1995, vol 132, 180— 185
6. Low P. A., Nickander К. К., Tntschler H. J. The roles of oxidative stress and antioxidant treatment in experimental diabetic neuropathy.//Diabetes, 1997, vol 46, suppl 2,38—42
7. MMW Special № 223 with Copyright Urban @ Vogel GmbH, Munchen, Germany, 2008
8. MMW Special, Munch. med. Wschr. 1999, 141: page 2
9. Nagamatsu M., Nickander К. К., Schmelzer J. D. et al. Lipoic acid improves nerve blood flow, reduces oxidative stress and improves distal nerve conduction in experimental diabetic neuropathy.//Diabetes Care, 1995, vol 18, 1160—1167
10. Reljanovic M., Reichel G., Rett K. et al. Treatment of diabetic polyneuropathy with the antioxidant thiotic acid (alpha-lipoic acid): a two year multicenter randomized double-blind placebo-controlled trial (ALADIN II). Alpha Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy.//Free Radic Res 1999; 31, (3): 171—9
11. Sies H., Ed. Oxidative stress. Oxidants and antioxidants. L Academic Press, 1991
12. Ziegler D. Glycemic control. In «Textbook of diabetic neuropathy».//Ed. Gries F. A. et al. — Thieme. 2003; 91—96.
13. Ziegler D. Thioctic acid for patients with symptomatic diabetic polyneuropathy.//Treat Endocrinol. 2004; 3: 1—17.
14. Ziegler D., Ametov A., Barinov A. et al. Oral Treatment With Alpha-Lipoic Acid Improves Symptomatic Diabetic Polyneurophathy — The SYDNEY-2 Trial.//Diabets Care 2006, 29:2365—2370
15. Ziegler D., Hanefeld M., Ruhnau K. J., Meissenr HPLObisch M., Schutte K. et al., the ALADIN Study Group. Treatment of symptomatic diabetic peripheral neuropathy with the antioxidant alpha-lipoic acid. A 3-week multicentre randomised controlled trial (ALADIN study).//Diabetologia 1995; 38:1425—1433.
16. Ziegler D., Low P. A., Boulton A. J. M. et al. Effect of a 4-year Antioxidant Treatment with alpha-Lipoic Acid in Diabetic Polyneurophathy: The NATHAN-1 Trial. Abstract Number: 0007-0R, vorgestellt beim 67 th ADA Kongress in Chicago, 22. Bis 26. Juni 2007
17. Ziegler D., Nowak H., Kempler P. et al. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with antioxidant a-lipoic acid: a meta-analysis.//Diabetic Medicine. 2004; 21: 114—121.
18. Ziegler D., Reljanovic M., Mehnert H. et al. a-Lipoic acid in the treatment of diabetic polyneuropathy in Germany: Current evidence from clinical trials.//Exp.Clin. Endocrinol Diabetes. 1999; 107: 421—430.
19. Аметов А. С. Рекомендации по лечению диабетической невропатии в России.//РМЖ, Том 18, № 14, 2010 г., стр. 869—878
20. Аметов А. С., Строков И. А. Диабетическая полинейропатия настоящее и будущее.//Российские медицинские вести, 2001, Том 4, № 1, стр. 35—40
21. Аметов А. С., Строков И. А., Баринов А. Н. и др. Альфа-липоевая кислота в лечении симптомной диабетической полиневропатии: symptomatic diabetic neuropathy (SYDNEY) trialZ/Фарматека. 2004; 11: 88: 69—73.
22. Дедов И. И., Шестакова М. В. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Москва, 2007, II дополненное издание.
23. Левин О. С. Полиневропатии. — МИА-2005. -С.161—221
24. Российский статистический ежегодник. 2009: Стат.сб./Росстат. — М., 2009. — 795 с., Госкомстат РФ, 2009 г. www.gks.ru
25. Строков И. А., Баринов А. Н., Новосадова М. В. и др. Клинические методы оценки тяжести диабетической полиневропа-тии.//Неврологический журнал. 2000; 5: 14—19.
26. Строков И. А., Манухина Е. Б., Бахтина Л. Ю. с соавт. Состояние эндогенных протекторных систем у больных инсулинзависимым сахарным диабетом с полиневропатией: эффект антиоксидантной терапии.//Бюлл экспер биол и мед, 2000, № 10, стр. 437—442
