CC BY
59В помощь практическому врачу
Диабет взрослых у молодых, MODY. Современное состояние проблемы.
Т.Н. Мудрицкая, Е.А. Ицкова, Н.В. Жукова
Adult diabetes in young adults, MODY. The current state of the problem.
T.N. Mudritskaya, E.A. Itskova, N.V. Zhukova
Институт «Медицинская академия имени С.И. Георгиевского» ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского», г. Симферополь
Ключевые слова: наследственные формы сахарного диабета, сахарный диабет зрелого возраста у молодых (MODY).
Резюме.
Диабет взрослых у молодых, MODY. Современное состояние проблемы.
Т.Н. Мудрицкая, Е.А. Ицкова, Н.В. Жукова
Сахарный диабет (СД) чрезвычайно распространенное и опасное своими осложнениями заболевание. Особую тревогу вызывает рост числа заболевших среди лиц молодого возраста. Проблема верификации диагноза в этой возрастной группе особенно актуальна, наряду с классическими формами СД 1-го (СД1) и СД 2-го (СД2) здесь встречаются и более редкие, наследственные формы диабета. Данный обзор посвящен редко диагностируемым, но имеющим значение для выбора адекватной терапевтической тактики моногенным формам СД, в частности MODY. MODY (Maturity-Onset Diabetes of the Young) - генетически детерминированная форма СД с аутосомно-доминант-ным типом наследования. Этот подтип имеет признаки диабета взрослых, то есть СД2, но дебютирует достаточно рано в детском или подростковом возрасте и у молодых лиц, преимущественно до 25 лет. Распространенность MODY не столь редкая, как принято считать, 5-10% случаев среди всех типов СД. Однако несмотря на определенную осведомленность врачей терапевтических специальностей, заболевание, как правило, плохо диагностируется, вероятно из-за мягкой клинической картины, отличной от клиники классических форм СД. Часто пациентам ошибочно устанавливают диагноз диабета 1-го типа или 2-го типа и соответственно назначают неадекватную терапию, как правило, инсулинотерапию, что приводит к осложнениям. Решающим методом верификации диагноза является молекулярно-генетическое исследование с установлением мутаций в гене, ассоциируемом с определенным подтипом MODY. С повышением доступности молекулярно-генетических исследований частота выявления MODY постоянно увеличивается. К настоящему времени установлены мутации в 14 генах (HNFla, HNF4a, GCK, HNFla, PDX1, HNFip, NEUROD1, KLF11, CEL, PAX4, INS, BLK, ABCC8, KCNJ11), соответственно и 14 подтипов MODY(1-14). В России в последнее десятилетие предпринимаются шаги по выявлению подтипов MODY, описаны наиболее часто встречаю-
Мудрицкая Татьяна Николаевна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры терапии, гастроэнтерологии, кардиологии, общей врачебной практики (семейноймедицины) института «Медицинской академии имени С.И. Георгиевского» Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского». Контактная информация: E-mail: Corpulmo @ yandex.ru, 295051, бульвар Ленина 5/7, г. Симферополь
Ицкова Елена Анатольевна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры терапии, гастроэнтерологии, кардиологии, общей врачебной практики (семейноймедицины) института «Медицинской академии имени С.И. Георгиевского» Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского». Контактная информация: E-mail: itskova @ mail.ru 295051, бульвар Ленина 5/7, г. Симферополь
Жукова Наталья Валерьевна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры терапии, гастроэнтерологии, кардиологии, общей врачебной практики (семейноймедицины) института «Медицинской академии имени С.И. Георгиевского» Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского». Контактная информация: E-mail: Corpulmo @yandex. ru, 295051, бульвар Ленина 5/7, г. Симферополь
-Крымский терапевтический журнал-
щиеся подтипы GCK-MODY и HNF1a-MODY, единичные случаи NEUROD1-MODY, ABCC8-MODY, INS-MODY. Целью нашей работы было познакомить практических врачей с современным состоянием проблемы моногенных форм СД, ибо верификация диагноза MODY создает новые возможности для выбора правильной тактики лечения и прогнозирования осложнений.
Abstract.
Adult diabetes in young adults, MODY. The current state of the problem.
T.N. Mudritskaya, E.A. Itskova, N.V. Zhukova
Diabetes mellitus (DM) is an extremely common and dangerous disease due to its complications. Of particular concern is the increase in the number of cases among young people. The problem of verifying the diagnosis in this age group is especially relevant, along with the classical forms of type 1 diabetes (DM1) and type 2 diabetes (DM2), there are also rarer, hereditary forms of diabetes. This review is devoted to monogenic forms of DM, which are rarely diagnosed, but important for the choice of adequate therapeutic tactics, in particular MODY. MODY (Maturity-Onset Diabetes of the Young) is a genetically determined form of DM with an autosomal dominant mode of inheritance. This subtype has features of adult diabetes, that is, type 2 diabetes, but it debuts quite early in childhood or adolescence and in young people, mainly under 25 years of age. The prevalence of MODY is not as rare as it is commonly believed, 5-10% of cases among all types of DM. However, despite a certain awareness of physicians in therapeutic specialties, the disease is usually poorly diagnosed, probably due to a mild clinical picture that differs from the clinic of classical forms of DM. Patients are often misdiagnosed with type 1 or type 2 diabetes and given inadequate therapy, usually insulin therapy, resulting in complications. The decisive method for verifying the diagnosis is a molecular genetic study with the identification of mutations in the gene associated with a certain subtype of MODY. With the increasing availability of molecular genetic studies, the frequency of MODY detection is constantly increasing. To date, mutations have been identified in 14 genes (HNF1a, HNF4a, GCK, HNF1a, PDX1, HNF10, NEUROD1, KLF11, CEL, PAX4, INS, BLK, ABCC8, KCNJ11), respectively, and 14 MODY(1-14) subtypes. In Russia, in the last decade, steps have been taken to identify MODY subtypes, the most common subtypes of GCK-MODY and HNF1a-MODY, isolated cases of NEUROD1-MODY, ABCC8-MODY, INS-MODY have been described. The purpose of our work was to acquaint practitioners with the current state of the problem of monogenic forms of DM, because the verification of the MODY diagnosis creates new opportunities for choosing the right treatment tactics and predicting complications.
Keywords: hereditary forms of diabetes mellitus, maturity-onset diabetes of the young (MODY).
Среди врачей терапевтической практики прочно укоренилось представление, что одним из решающих факторов диагностики сахарного диабета 1 типа (СД1) и 2 типа (СД2) является возраст дебюта заболевания. Если заболевание дебютирует в детстве или у молодых пациентов, то предполагается развитие СД1 типа, если заболевают лица среднего или пожилого возраста, то подразумевается СД2 типа. Однако встречаются клинические случаи заболевания у детей, подростков и молодых людей, у которых при наличии отдельных симптомов диабета, отсутствуют признаки, типичные для манифестации СД1, развитие кетоацидоза и кетонурии, антитела к глютаматдекарбоксилазе (GAD), остров-ковым клеткам (ICA), фосфотирозинфосфатазе (IA-2). У этих же пациентов отсутствуют признаки ожирения и инсулинорезистентности, характерные для СД2. Таким пациентам, ошибочно устанавливают диагноз либо СД1, либо СД2 и назначают заведомо неадекватную и необоснованную терапию, как правило, инсулинотерапию с ее осложнениями [1,3,4]. Усугублению ситуации способствует прогрессивное нарастание среди детей и подростков распространенности избыточной массы тела и ожирения, создающие условия для развития классического
СД2 типа с инсулинорезистентностью и гиперин-сулинемией. В таких условиях трудно не совершить диагностическую ошибку. Между тем, необходимо обратить внимание на случаи, для которых не характерно ожирение и инсулинорезистентность, и не выявляются признаки абсолютной недостаточности инсулина (сохранение секреции С-пептида на уровне референсных показателей в течение нескольких лет от начала заболевания), но прослеживается семейный характер заболевания в нескольких поколениях часто с наследованием по аутосом-но-доминантному типу. Такой вариант диабета получил название MODY (Maturity-Onset Diabetes of the Young) - диабет взрослого типа у молодых. MODY -гетерогенное заболевание, в основе которого лежат мутации генов, приводящих к дисфункции ß-клеток поджелудочной железы. Впервые термин «диабет зрелого типа у молодых» и аббревиатура MODY были введены Tattersall R.B. Fajans S.S. в 1975 г для обозначения подтипа диабета с относительно доброкачественным течением у молодых пациентов с отягощенной наследственностью [33]. Авторы обнаружили СД у 72 лиц в 5 поколениях одной семьи, родословная которой состояла из 360 членов. Позднее в этой семье установлена гетерогенная мутация
в гене HNF1a Q268X. Истинную частоту MODY определить трудно, из-за мягкого клинического течения диагноз устанавливается только при случайном обследовании. Считается, что от 4% до 10% всех случаев СД имеют моногенное происхождение [6, 26]. В подавляющем большинстве случаев (80-90%) MODY остается не диагностированным и пациенты наблюдаются с диагнозом либо СД1 либо СД2, получая при этом неадекватно интенсифицированную терапию (чаще всего инсулинотерапию), в то время как большинству пациентов достаточно назначение рационального питания или некоторых пероральных сахароснижающих средств [1,4,19]. Верификация диагноза MODY имеет принципиальное значение для выбора тактики лечения. Ведущим методом диагностики MODY, так называемым, "золотым стандартом" признано определение мутаций генов при молекулярно-генетическом исследовании [36]. По мере расширения доступности молекулярно-ге-нетических исследований, количество выявленных генных мутаций будет увеличиваться, к настоящему времени известно о мутациях в 14 генах (HNFla, HNF4a, GCK, HNFla, PDX1, HNFlß, NEUROD1, KLF11, CEL, PAX4, INS, BLK, ABCC8, KCNJ11), ответственных за развитие заболевания и определяющих подтипы MODY [36]. Вначале подтипу MODY присваивался порядковый номер по очередности открытия того или иного гена (MODY1, MODY2, MODY3 и т.д.). Учитывая, что термин MODY несколько устарел, некоторые авторы считают, что корректнее использовать моногенное название этих подтипов диабета [1]. Эксперты Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) в классификации СД, опубликованной в 2019 г., предложили для обозначения данных подтипов диабета указывать символ гена, установленный при молекулярно-генетическом исследовании [5]. Например, GCK-MODY означает, что наличие гетерозиготной мутации подтверждено в гене глю-кокиназы при MODY2. В российских клинических рекомендациях СД используется классификация 1999 г., новая классификация СД еще продолжает активно обсуждаться и, поэтому сохранена прежняя терминология, хотя в научной литературе для обозначения подтипа MODY уже достаточно часто используется символ гена [5]. К настоящему времени всего установлено 14 подтипов MODY.
MODY1 или HNF4a-MODY относится к редко встречающимся подтипам, частота по данным разных авторов от 1,7% до 4-10% от всех случаев MODY [27, 30, 31, 32]. У членов семей с установленным диагнозом MODY1 выявлена мутация в гене ядерного фактора транскрипции 4a (hepatocytenuclear1a - HNF4a) в гепатоцитах и ß-клетках поджелудочной железы. Этот ген локализуется на хромосоме 20 (20q13.12) и играет ключевую роль в развитии, дифференциации и функционировании ß-клеток поджелудочной железы. В ß-клетках ген HNF4a необходим для метаболизма глюкозы, нормальной экспрессии и секреции инсулина. В клетках печени ген HNF4a участвует в процессе печеночного глю-
конеогенеза. Точный механизм, с помощью которого ген Н№4а оказывает влияние на секрецию инсулина остается неизвестным, но патологическая мутация его вызывает невозможность в-клеток увеличивать секрецию инсулина в ответ на гипергликемию и развитие MODY В клинической картине преобладают симптомы, характерные для СД2 типа, но инсулинотерапия может улучшать качество жизни пациентов.
MODY2 или GCK-MODY наиболее часто встречающийся подтип, по данным разных авторов, частота его достигает 30-60% [21, 30, 31]. Развитие MODY2 обусловлено мутациями в гене GCK глю-кокиназы (гексокиназы-4). Ген GCK расположен на 7р15.3-р15.1 хромосоме и экспрессируется в поджелудочной железе, печени, головном мозге и эндокринных клетках кишечника. Глюкокиназа (гексозо-6-фосфотрансфераза) - ключевой фермент, катализирующий гликолитический процесс и фосфорилирование глюкозы в глюкозо-6-фосфат в присутствии АТФ и ионов Mg. Глюкокиназа выполняет регулирующую роль в ответ на физиологические изменения концентрации глюкозы в крови, в частности способствует эффективному клиренсу глюкозы после еды. Гетерогенные мутации в гене GCK ведут к нарушению способности глюкокиназы фосфорилировать глюкозу и, как следствие, к увеличению той минимальной концентрации глюкозы, при которой стимулируется секреция инсулина. В отличие от других типов, MODY2 диабет протекает доброкачественно, без хронических осложнений, компенсируется одной диетой и не нуждается в ин-сулинотерапии [7, 22, 29].
MODY3 или Н^1а-МОЭУ также считается одним из самых распространенным подтипов MODY, по данным разных авторов встречается в 30-50% случаев [30, 31]. Для MODY3 характерны мутации в гене ядерного фактора гепатоцитов Н№1а. Ген Н^1а расположен на q плече 12 хромосомы и экспресси-руется в печени, почках и поджелудочной железе. В зрелых в-клетках поджелудочной железы ген Н^а участвует в метаболизме и транспорте глюкозы (регуляция пируваткиназы и переносчика глюкозы GLUT2) и гена экспрессии инсулина. Клинические симптомы HNF1a-MODY весьма вариабельны. В детском и подростковом возрасте лица с мутацией гена Н№1а часто не имеют никаких признаков нарушений гликемии и единственным проявлением заболевания может быть глюкозурия, связанная с низким почечным порогом для глюкозы у пациентов с MODY3. У других пациентов наблюдается клиническая картина СД2, хотя доказанные признаки инсулинорезистентности отсутствуют и у этих пациентов особенно эффективна терапия производными сульфанилмочевины. Однако необходимо ограничиваться небольшими дозами, ибо считается, что носительство мутации в гене Н№1а приводит к чрезмерному повышению чувствительности к гипогликемическому действию производных сульфанилмочевины [25]. Тем не менее, большинство
пациентов с MODY3 характеризуется тяжелым клиническим течением и около 50% этих пациентов нуждается в инсулинотерапии.
MODY4 или PDX1-MODY - очень редкий подтип, в генезе которого лежит гетерогенная мутация в гене PDX1 (pancreatic and homeobox1). PDX1 играет роль в экспрессии множества генов. В поджелудочной железе PDX1 кодирует белок IPF-1 (insulin promoter factor1), отвечающий за ее эмбриональное развитие и глюкозозависимую регуляцию экспрессии гена инсулина. Дефект в гене PDX1 (делеция FS123TER) в гомозиготном варианте может привести к агене-зии поджелудочной железы и развитию инсулин-зависимого СД. Гетерозиготное носительство этой мутации сопровождается возникновением легкой формы MODY4. Часто сочетается с ожирением. Пациенты с ожирением не должны исключаться из молекулярно-генетического обследования [23]. Характерной особенностью этого подтипа является более позднее начало заболевания, в среднем в 35 лет.
MODY5 или HNF1P-MODY - диабетический синдром, обусловленный мутацией гена HNF-10 с аутосомно-доминантным характером наследования. Ген HNF-10 кодирует гомеодоменсодержащий транскрипционный фактор, ответственный за развитие почек, поджелудочной железы, печени и половых путей [17]. Мутации в гене HNF-10 вызывают комбинацию почечных (кисты, аномалии лоханки, единственная почка) и внепочечных проявлений. К внепочечным относятся СД (MODY5), внешнесекре-торная недостаточность поджелудочной железы, разнообразные аномалии половых путей у женщин и бесплодие у мужчин [1].
MODY6 или NEUROD1-MODY выявляют гетерогенные мутации в гене NEUROD1, расположенном на длинном плече хромосомы 2 (2q32), который экспрессируется в зрелых 0-клетках поджелудочной железы и нейронах центральной и периферической нервной системы. Ген NEUROD1 кодирует фактор нейрогенной дифференцировки 1 и играет определяющую роль в нормальной дифференци-ровке в-клеток и регуляции транкрипции гена инсулина. Две мутации гена NEUROD1 связаны с развитием MODY6. У носителей мутации ARG111LEU наблюдалось относительно легкое течение СД, другая мутация 206+С, ассоциировалась с более тяжелым течением и лечение, соответственно, получали разное, либо только диетотерапию, либо инсулино-терапию. Диагноз СД, в отличие от других подтипов MODY, устанавливали достаточно поздно, в среднем в 33 года [1,11].
Названные выше подтипы MODY 1-6 наиболее хорошо изучены и достаточно часто выявляются в мире и в странах Европы. В России распространенность MODY неизвестна. Первое описание выявленных случаев MODY было опубликовано в 2009 году, подтип MODY2 установлен в 5 семьях пациентов с СД и 9 случаев MODY3 в 3 семьях [3]. Позднее представлены данные крупных исследований в россий-
ской популяции подтипов GSK-MODY2 и HNF1a-MODY3 у детей [9] и пациентов до 18 лет с подтипом GSK-MODY2 [9]. Гиоева О.А. с соавт. опубликовали данные первого случая MODY6 выявленного в российской популяции [2]. Особенностью описанного случая было обнаружение мутации гена NEUROD1 у 17-летней девочки с ожирением и подтвержденной инсулинорезистентностью, авторы предполагают, что ожирение и инсулинорезистентность могут способствовать развитию СД у лиц с мутацией в гене NEUROD1 [2].
Бурное развитие молекулярной генетики в последние годы привело к открытию новых генов-кандидатов моногенных заболеваний и к описанию новых, хотя и редких подтипов KLF11(MODY7), CEL (MODY8), PAX4 (MODY9), INS (MODY10), BLK (MODY11), ABCC8 (MODY12), KCNJ11 (MODY13), APPL1(MODY14), составляющих в целом всего 6% от всех MODY [24, 35, 28, 12, 14, 13, 28]. В отечественной литературе к настоящему времени описаны единичные случаи этих подтипов MODY. Овсянникова А.К. с соавторами приводит наблюдение одного клинического случая ABCC8-MODY (MODY 12), связанного с мутацией в гене рецептора к сульфанилмочевине 1 (ABCC8) [8]. Особенностью этого случая было относительно позднее начало заболевания, в возрасте 28 лет, высокие показатели гликемии в дебюте при отсутствии кетоацидоза, развитие микрососудистых нарушений (ретино-, нефро- и нейропатии) при относительно небольшой длительности заболевания, быстрое прогрессирование ретинопатии до препро-лиферативной стадии, потребовавшей радикальной терапии (панретинальной лазерокоагуляции сетчатки). Другой особенностью этого случая было сочетание диабета с признаками дислипидемии и раннего атеросклероза. При молекулярно-генети-ческом исследовании, кроме мутации в гене ABCC8, ассоциирующейся с MODY12, были обнаружены мутации в гене SCARB1 (scavenger receptor class B member 1), играющего важную роль в метаболизме липопротеинов, а именно в транспорте эфиров холестерина. Мутация в гене SCARB1 могла быть причиной развития дислипидемии у данного пациента и обусловливала более тяжелое течение диабета и раннее возникновение осложнений. Подобные мутации в генах ABCC8 и SCARB1 обнаружены и у его матери. Целевых показателей гликемии у обоих удалось достичь при терапии гликлазидом МВ в сочетании ингибитором натрий-глюкозного ко-транспортера 2 типа (SGLT2). Является ли такое течение ABCC8-MODY типичным, остается не ясным. Описаны единичные случаи наблюдения в других странах ABCC8-MODY (MODY 12), некоторые авторы высказывают предположение, что мутации в гене ABCC8 могут с возрастом повышать риск онкозаболеваний поджелудочной железы [16]. Другие авторы, напротив, утверждают, что данный вариант ABCC8-MODY протекает с "мягкой" гипергликемией, не требующей медикаментозного лечения и, тем более, для него не характерны клинические проявле-
ния со стороны других органов [20, 15]. Тихонович Ю.В. и соавт. впервые в России в группе пациентов в возрасте от 1 нед. до 18 лет с СД идентифицировали мутации гена инсулина INS, в том числе и выявили 2 случая с фенотипом MODY10, обусловленного гетерогенными мутациями в интроне гена INS (0,3% от 650 обследованных пациентов с MODY) [10].
Диагностика MODY остается сложной, так как проявления этих форм диабета часто маскируются клиникой либо СД1, либо СД2. Знание особенностей клинической картины подтипов MODY позволяет определить пациентов с высоким риском мутаций в генах, ассоциирующихся с заболеванием и направить на молекулярно-генетическое обследование.
Основные клинические черты MODY [19]. Мягкая манифестация заболевания с умеренной гипергликемией натощак до 6,5-6,8 ммоль/л, иногда даже ее отсутствием, но с постпрандиальной гиперликемией до 9,5-12,5 ммоль/л. Часто признаки диабета находят при случайном обследовании, поводом к которому может быть глюкозурия [6]. Дебютирует заболевание в молодом возрасте, чаще до 25 лет. Течение в большинстве случаев непрогрессирующее. Еще одна характерная черта - отсутствие выраженного ожирения и доказанных признаков инсулинорезистентности, хотя в российской популяции ожирение и инсулинорезистентность достаточно часто сочетается с MODY и необходимо это принимать во внимание [4, 6]. При MODY не выявляют специфических аутоантител к GAD, ICA, IA-2, основных аутоиммунных маркеров СД1, а также длительное время сохраняется секреция С-пептида, потребность в инсулине низкая, часто отмечается эффективность производных сульфанилмочевины, ингибиторов дипептидилпептидазы 4 и ингибиторов SGLUT2. Обязательным признаком MODY является отягощенная наследственность по СД с ауто-сомно-доминантным типом наследования.
Молекулярно-генетическое тестирование расширяет возможности диагностики MODY, но остается еще малодоступным для многих клиник [36].
Понимание гетерогенности СД, расширение знаний и представлений о молекулярных механизмах MODY является необходимым компонентом для выбора патогенетически обоснованной и успешной тактики лечения.
Литература
1. Воевода М.И., Иванова АА, 'Шахтшнейдер Е.В и др. Молекулярная генетика MODY. Тер. Архив. 2016;4:124.
2. Гиоева ОА, Колодкина АА, Васильев Е.В. и др. Наследственный вариант сахарного диабета, обусловленного дефектом гена NEUROD1 (MODY6): первое описание в России. Проблемы эндокринологии 2016;3:16-20.
3. Дедов ИИ, Тюльпаков А.Н., Зубкова НА., и др. 'MODY тип 2: клинические и молекулярно-генетические характеристики 13 случаев заболевания. Первое описание MODY в России". Проблемы эндокринологии. 2009;55:3:3-8.
4. Кононенко И.В., Глибка АА, Зубкова НА. и др. Трудности диагностики сахарного диабета типа MODY у взрослых.Сахарный диабет. 2019;22(4):384-391
5. Кононенко И.В., Смирнова О.М., Майоров А.Ю., Шестакова М.В. Классификация сахарного диабета. Всемирная Организация Здраво-
охранения. 2019 г. Что нового? Сахарный диабет. 2020;23(4):329-339
6. Кураева Т.Л., Сечко ЕА, ЗильберманЛ.И. и др. Молекулярно-генетические и клинические варианты MODY2 и MODY3у детей в России. Проблемы эндокринологии. 2015; 5:14-25.
7. Овсянникова А.К., 'Шахтшнейдер Е.В., Иванощук Д.Е., Воевода М.И., Рымар О.Д. Течение сахарного диабета взрослого типа у молодых лиц старше 18 лет, обусловленного мутацией гена глюкоки-назы (GCK-MODY): данные проспективного наблюдения // Сахарный диабет. — 2021. — Т. 24. — No2. — С. 133-140.
8. Овсянникова А.К., Рымар О.Д., 'Шахтшнейдер Е.В., Климонтов В.В., Королева ЕА, Воевода М.И. Сахарный диабет, связанный с мутацией гена ABCC8 (MODY 12): особенности клинического течения и терапии.Сахарный диабет.2019;22(1): 88-94.
9. Сечко ЕА, Кураева ТЛ, ЗильберманЛ.И., Лаптев Д.Н., Без-лепкина О.Б., Петеркова ВА. Неиммунный сахарный диабету детей, обусловленный гетерозиготными мутациями в гене глюкокиназы (GCK-MODY): анализ данных 144 пациентов. Сахарный диабет. 2022; 25(2)): 145-154.
10. Тихонович Ю.В, Петряйкина Е.Е., Тимофеев А.В. и др. Молеку-лярно-генетические и клинико-лабораторные характеристики моногенного сахарного диабета, обусловленного мутациями гена INS. Сахарный
диабет. 2021;24(5): 414-421
11. Abreu G.D.M., Tarantino R.M., Cabello P.H., et al. The first case of NEUR0D10M0DY reported in Latin America. Mol Genet Genomic Med. 2019;7:e989.
12. Borowiec M, Liew CW, Thompson R et al. Mutations At the BLK Locus Linked to Maturity Onset Diabetes of the Young and b-Cell Dysfunction. Proc Natl Acad Sci 2009; 106:14460-5.
13. BonnefondA, Philippe J, Durand E et al. Whole-Exome Sequencing and High Throughput Genotyping Identified KCNJ11 as the Thirteenth MODY Gene. PloS One 2012; 7.
14. Bowman P, Flanagan S, Edghill E et al. Heterozygous ABCC8 Mutations are a Cause of MODY. Diabetologia 2012; 55:123-7.
15. Gonsorcikova L, Vaxillaire M, Pruhova S, et al. Familial mild hyperglycemia associated with a novel ABCC8-V84I mutation within three generations. Pediatr Diabetes. 2011;12(3 Pt 2):266-269
16. Carreira N R, Gon^alves C, Wahnon A, et al. Late Diagnosis of Maturity-Onset Diabetes of the Young (MODY) 12 With Catastrophic Consequences. Cureus 2021:13(2): e13145
17. Chauveau D, Faguer S, Bandin F. HNF1B-related disease: paradigm of a developmental gene and unexpected recognition of a new renal disease. Nephrol Ther. 2013;9(6):393-397.
18. Classification of diabetes mellitus. World Health Organisation, 2019. Available from: https://apps.who.int/iris/handle/10665/325182
19. Hattersley A. T, Greeley SA.W, Polak M et al. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2018: The diagnosis and management of monogenic diabetes in children and adolescents. Pediatric Diabetes October 2018; 19 (Suppl. 27): 47-63.
20. Heller S, Melker M.K, A^oitei N et al. Human Pluripotent Stem Cells Go Diabetic: A Glimpse on Monogenic Variants. Front. Endocrinol. 202112:648284.
21. Kant R, Davis A, Verma V. Maturity-Onset Diabetes of the Young: Rapid Evidence Review Am Fam Physician. 2022;105(2):162-167
22. Li J, Shu M, Wang X, Deng A et al. Precision Therapy for a Chinese Family With Maturity-Onset Diabetes of the Young. Front. Endocrinol. 202112:70034
23. Mingqun Deng, Xingua Xiao, Liyuan Zhou and Tong Wang. First Case Report of Maturity-Onset Diabetes of the Young Type 4 Pedigree in a Chinese Family. Front Endockrinol. 2019;10:406.
24. Neve B, Fernandez-Zapico ME, Ashkenazi-Katalan V et al. Role of Transcription Factor KLF11 and its Diabetes-Associated Gene Variants in Pancreatic Beta Cell Function. Proc Natl Acad Sci 2005; 102:4807-12.
25. Pearson E.R., Liddell W.G., ShepherdM. et al. Sensitivity to sulpho-nylureas in patients with hepatocyte nuclearfactor 1 alpha gene mutations: evidence for pharmacogenetics in diabetes. Diabetic Med. 2000;17:543-545.
26. Pihoker C, Gilliam MK, Ellard S, et al. Prevalence, characteristics and clinical diagnosis of maturity onset diabetes of the young due to mutations
in HNF1A, HNF4A, and glucokinase: Results from the SEARCHfor Diabetes in Youth. J Clin EndocrinolMetab. 2013;98(10):4055-4062.
27. Plengvidhya N, Kooptiwut S, Songtawee N et al. PAX4 Mutations in Thais With Maturity Onset Diabetes of the Young. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92:2821-6.
28. Prudente S, Jungtrakoon P, Marucci A et al. Loss-of-Function Mutations in APPL1 in Familial Diabetes Mellitus. Am J Hum Genet 2015; 97:17785.
29. Pruhova S, Dusatkova P, Sumnik Z, et al. Glucokinase diabetes in 103 families from a country-based study in the Czech '$\p\Republic: geographically restricted distribution of two prevalent GCK mutations. Pediatr Diabetes. 2010;11(8):529-535.
30. Shields B, Hicks S, ShepherdM et al. Maturity-Onset Diabetes of the Young (MODY): How Many Cases are We Missing? Diabetologia 2010; 53:2504-8.
31. Sevika O, Irgens HU, Molnes J, Sagena JV et al. Monogenic diabetes mellitus in Norway. Norsk Epidemiol 2013; 23.
32. Stern E, Strihan C, Potievsky O, et al. Four novel mutations, including the first gross deletion in TCF1, identified in HNF-4alpha, GCK and TCF1 in patients with MODY in Israel. J Pediatr Endocrinol Metab. 2007;20(8):909-921.
33. Stoffers DA, Ferrer J, Clarke W.L., Habener JF. Early-onset type-II diabetes mellitus (MODY4) linked to IPF1. Nat Genet. 1997;17:138-9.
34. Tattersall R.B., Fajans S.S. A difference between the inheritance of classical juvenile-onset and maturity-onset type diabetes of young people. Diabetes.
35. Torsvik J, Johansson S, Johansen A, Ek J et al. Mutations in the VNTR of the Carboxyl-Ester Lipase Gene (CEL) are a Rare Cause of Monogenic Diabetes. Hum Genet 2010;127:55.
36. Yahaya, T. O.,Ufuoma, S. B. Genetics and Pathophysiology of Maturity-onset Diabetes of the Young (MODY): A Review of Current Trends. Oman MedicalJournal.2020;35(3),126.
