CC BY
72
А.Ю. БАБЕНКО 1, д.м.н, В.С. НИКИТИН 1, Т.Л. КАРОНОВА 2, д.м.н.
1 Северо-Западный федеральный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова Минздрава России, Санкт-Петербург
2 Институт эндокринологии, Санкт-Петербург
ДИАБЕТ И КОСТЬ
ФОКУС НА ИНГИБИТОРЫ ДПП-4
Патология костного гомеостаза при сахарном диабете (СД) представляет собой значимую проблему, которая должна учитываться при выборе антидиабетической терапии. Многие антидиабетические препараты оказывают самостоятельное влияние на костный гомеостаз, и эти эффекты должны быть приняты во внимание при подборе лечения СД 2-го типа, особенно у пациентов с высоким риском остеопороза. Настоящий обзор посвящен обсуждению механизмов влияния как самого СД, так и различных групп сахароснижающих препаратов с акцентом на новые группы, вошедшие в российские алгоритмы за последнее десятилетие (агонисты рецепторов ГПП-1, ингибиторы ДПП-4, ингибиторы натрий-глюкозного ко-транспортера 2-го типа) на костный метаболизм и риск переломов. Он может быть полезен как исследователям, так и практикующим врачам, старающимся на современном уровне выбирать оптимальную терапию для своих пациентов.
Ключевые слова:
сахарный диабет
остеопороз, костный метаболизм противодиабетические препараты метформин
препараты сульфонилмочевины тиазолидиндионы
ингибиторы дипепидил-пептидазы-4 агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1
ингибиторы натрий-глюкозного ко-транспортера 2-го типа
ВВЕДЕНИЕ
Исследования последних лет показали, что больные сахарным диабетом (СД) часто имеют заболевания скелета, включая снижение минеральной плотности костной ткани, - остеопороз [1]. Так, в исследовании Iowa Women's Health Study было выявлено, что женщины с СД 1-го типа в 12 раз, а женщины с СД 2-го типа в 1,7 раза имеют выше риск перелома проксимального отдела бедра, чем женщины без СД [2]. Характер изменений костной ткани при СД является важным предметом исследований современной медицины. Изменение структуры кости и минеральной плотности у больных СД может быть как следствием прямого дефицита инсулина или инсулинорезистентно-сти и негативного эффекта гипергликемии, гликирования белкового матрикса костной ткани, адипоцитокинового дисбаланса, увеличения концентрации провоспалитель-ных цитокинов, так и нарушенной нервно-мышечной/ скелетной взаимосвязи [3].
Известно, что хроническая гипергликемия вызывает подавление дифференцировки остеобластов, а также
неферментативное гликирование белков, в т. ч. коллагена, что в последующем нарушает их функцию. Матрикс костной ткани представлен волокнами коллагена, клетками костной ткани (остеобластами и остеокластами) и кристаллами гидроксиапатита. Такая сложная структура объясняет биомеханические свойства костной ткани. Неорганические компоненты отвечают за прочность, тогда как коллагено-вые волокна отвечают за эластичность. Исследования на экспериментальных животных со стрептозотоцин-индуци-рованным СД показали снижение свойств упругости, прочности на перелом и максимальной нагрузки на кость [4]. Это может быть связано с накоплением конечных продуктов гликирования и повышением осмотического давления, в результате чего нарушается функция остеобластов. Проявлением нарушения функции является повышенная продукция коллагена 1-го типа, что влечет избыток органического матрикса [5]. Нарушение структуры коллагеновых волокон приводит к изменениям биомеханических прочностных свойств костной ткани, выражающихся в снижении прочности на изгиб. Данные изменения не находят отражения в плотности кости, минеральном составе и рентгенологической структуре [6]. Эти типичные для диабета изменения структуры коллагена с нарушением его эластичности находят отражение в патогенезе его осложнений («тугоподвижная» стопа диабетика, контрактура Дюпюитрена). Накопление конечных продуктов гликирования ухудшает качество органического матрикса кости, что изменяет ее биомеханические свойства и может стать причиной переломов [7].
Вместе с тем инсулин является анаболическим гормоном с эффектами на остеобласты [8], и его дефицит при СД 1-го типа, а также субоптимальные уровни инсулина в процессе лечения могут способствовать потере костной массы. Гиперинсулинемия, характерная для начальных стадий СД 2-го типа, может оказывать протекторный эффект, однако, учитывая характерную для СД 2-го типа
генетически детерминированную резистентность к инсулину, можно предполагать, что кость также может быть резистентной к инсулину, что аннулирует возможные положительные эффекты [9].
Гипергликемия может привести к увеличенной потере кальция с мочой и, соответственно, формированию отрицательного баланса кальция [10]. Кроме этого, развитие нарушений почечной функции в рамках диабетической нефропатии также может оказывать неблагоприятное воздействие на состояние кости и риск переломов, включая уменьшение формирования активного витамина D, развитие вторичного гиперпаратиреоза вследствие дефицита витамина D и уремической остеодистрофии [11, 12]. Снижение зрения при диабетической ретинопатии и нейропатия могут приводить к снижению двигательной активности и увеличению риска падений [11]. Развитие диабетической микроангиопатии сопровождается уменьшением кровотока в костях.
Результаты клинических исследований подтверждают повышение риска переломов у пациентов с СД [13-15]. При этом имеются существенные различия в характере костных изменений при СД 1-го и 2-го типа.
При СД 1-го типа исследователи отмечают снижение объема и качества костной ткани, в т. ч. минеральной костной плотности, и нарушение структуры неорганического матрикса. Исследования, проведенные с использованием двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии, показывают снижение минеральной плотности кости (МПК) фактически во всех зонах интереса (позвоночник, бедро, лучевая кость и др.) у пациентов с СД1 по сравнению с данными лиц, не страдающих диабетом [13-15].
Изменение структуры кости и минеральной плотности у больных СД может быть как следствием прямого дефицита инсулина или инсулинорезистентности и негативного эффекта гипергликемии, гликирования белкового матрикса костной ткани, адипоцитокинового дисбаланса, увеличения концентрации провоспалительных цитокинов, так и нарушенной нервно-мышечной/
скелетной взаимосвязи
У пациентов с СД 2-го типа (СД2) также выявлена высокая вероятность переломов в сравнении со здоровыми лицами, сопоставимыми [13-15] по полу и возрасту. Так, в обзоре, основанном на анализе 16 исследований, отмечено, что у пациентов с СД2 существенно увеличен риск перелома шейки бедра: у женщин отношение рисков (ОР) составило 2,1; 95%-ный доверительный интервал (С1): 1,3, 2,2, а у мужчин ОР 2,8; 95%-ный С1: 2,6, 15,1 [2]. Анализ проспективного наблюдения за 70 829 женщинами в возрасте старше 65 лет, разделенных на группы в зависимости от наличия СД2, также показал значительно более высокий риск переломов у пациенток с СД 2-го типа [15]. При этом увеличение риска переломов было связано не столько со снижением плотности кости, сколько с ухудшением ее качества.
Таким образом, складывается впечатление, что если при СД1 наблюдается снижение МПК и объема костной ткани, то при СД 2-го типа показатели МПК находятся в пределах физиологической нормы или даже превышают ее, однако имеет место изменение качества кости.
Нарушения в структуре костной ткани при нормальных или повышенных показателях костной минеральной плотности объясняются изменениями в структуре органической составляющей костной ткани. При СД 2-го типа отмечается снижение таких чувствительных маркеров формирования кости и ее резорбции, как остеокальцин и С-терминальные сшивки коллагена при нормальных показателях остальных маркеров метаболизма костной ткани.
Следует подчеркнуть, что у большинства больных СД 2-го типа (64%), по данным ряда исследователей, имелся дефицит витамина D, что, так же как и гипергликемия, негативно сказывается на процессе костного ремодели-рования [7, 8]. Дефицит витамина D оказывает многофакторное воздействие при СД 2-го типа. Эпидемиологические исследования демонстрируют высокую распространенность дефицита витамина D во всем мире, которая возрастает пропорционально увеличению ИМТ во всех группах населения, включая детей и подростков. Низкий уровень витамина D ассоциирован с повышением риска развития СД 2-го типа, а у пациентов с уже установленным диагнозом СД - с увеличенным риском развития и прогрессии как макро-, так и микрососудистых осложнений. Имеются данные о влиянии уровня витамина D на состояние мышечного тонуса и наличие ассоциации между дефицитом витамина D и риском падений [16].
Еще одним из возможных объяснений повышенного риска переломов, несмотря на высокую МПК, при СД 2-го типа может стать более высокий риск падений, связанный с нарушениями зрения, ишемией головного мозга и нарушениями координации как следствие периферической нейропатии. Но, по мнению исследователей, одними только случаями подобных травм невозможно объяснить статистически достоверные различия с группами здоровых людей [16].
Таким образом, при СД 2-го типа нарушаются метаболические процессы в кости, функция ее клеточных элементов и органическая структура, что приводит к нарушению биомеханических свойств и, как следствие, большему риску переломов. Предполагаемые механизмы, которые по крайней мере частично объясняют причины ухудшения качества кости при СД 2-го типа, включают гипергликемию, микроангиопатию и высокую распространенность дефицита витамина D в этой популяции. [17]
Помимо самого заболевания, в увеличение риска переломов при сахарном диабете существенный вклад может вносить и характер сахароснижающей терапии. Современные схемы медикаментозного лечения пациентов с СД 2-го типа включают различные препараты, оказывающие разное влияние на свойства костной ткани. По крайней мере, для части препаратов отмечена способность влиять на костный метаболизм. Так, имеются данные, что длительная терапия тиазолидиндионами ассоциирована с увеличенным риском переломов у пожилых
женщин с диабетом 2-го типа по сравнению с другими антидиабетическими препаратами. Это объясняют тем, что лечение тиазолидиндионами (глитазоны) может привести к усугублению нарушений метаболизма костной ткани. Препараты этой группы - PPR-g агонисты оказывают свои эффекты на уровне генетической регуляции, вмешиваясь, в частности, в процессы клеточной диффе-ренцировки. Они изменяют приоритет дифференцировки, обеспечивая преимущественное развитие стволовых клеток в адипоциты, а не в остеобласты. Это приводит к снижению синтеза коллагена, изменению состава костного матрикса и повышению риска переломов [18].
Результаты исследований по метформину неоднозначны. В одних исследованиях получены данные, свидетельствующие, что лечение метформином пациентов с СД2 может быть ассоциировано со снижением риска переломов. [19] По результатам других - метформин не оказывал ни остеогенного действия, ни антиостеогенного. [20]
Инсулин является анаболическим гормоном с эффектами на остеобласты, и его дефицит при СД 1-го типа, а также субоптимальные, уровни инсулина в процессе лечения могут способствовать потере костной массы
В отношении препаратов сульфонилмочевины имеются противоречия в результатах экспериментальных и клинических исследований. При этом наблюдения, проведенные на экспериментальных животных, показали, что глимепи-рид усиливает дифференцировку остеобластов, приводя к активации P13K/Akt пути. Также глимепирид активирует эндотелиальную -NO синтазу, играющую большую роль в гомеостазе кости. Остеогенная дифференцировка, индуцированная высокими уровнями глюкозы, значительно усиливается при лечении глимепиридом [21]. Исследования in vitro показали повышение активации GLUT-1 и GLUT-3, а также захвата глюкозы остеобластами нижней челюсти крыс под влиянием глимепирида [22]. В то же время в клинических исследованиях делается вывод, что использование препаратов сульфонилмочевины в терапии СД 2-го типа повышает риск переломов. Ретроспективное исследование, проведенное путем анализа данных коммерческих страховых компаний по пациентам старше 65 лет с СД, получающих лечение данными препаратами, показало более высокую частоту переломов за трехлетний период в сравнении с сопоставимой по полу, возрасту группой лиц, не получающих данные лекарства [23].
Также имеются данные о повышении риска переломов у пациентов, получающих инсулинотерапию. Механизм влияния инсулина на риск переломов не установлен, но нельзя исключить, что причина состоит в наиболее высокой частоте падений у больных на инсулинотерапии из-за частого развития гипогликемий. Этот фактор может также оказывать влияние на риск переломов у пациентов, получающих препараты сульфонилмочевины [19, 23].
В последние годы пристальное внимание уделяется костным эффектам новых групп антидиабетических пре-
паратов как в силу их наименьшей изученности, так и вследствие наличия у них многочисленных плейотропных эффектов, направленных, в т. ч. и на кость. Наибольший интерес с этой точки зрения вызывают препараты, усиливающие эффекты инкретинов, на которых мы остановимся подробно.
ЭФФЕКТЫ ИНКРЕТИНОВ НА КОСТНУЮ ТКАНЬ
Внимание к возможной роли инкретинов в метаболизме костной ткани было привлечено, в частности, тем фактом, что прием пищи сопровождается значительным снижением уровня маркеров резорбции кости, которое происходит примерно через двадцать минут после еды
[24]. Уровень маркеров костеобразования также меняется в постпищевом статусе, хотя и не столь значимо. При этом у пациентов, находящихся на парентеральном питании, подавления маркеров костной резорбции после введения питательного раствора не происходит, и длительное парентеральное питание сопровождается усилением костной резорбции. Эти данные позволили предположить наличие функциональной связи между метаболической активностью ЖКТ и кости через гормоны, участвующие в усвоении питательных веществ, в частности инкретины. В настоящее время идентифицирован целый ряд гормонов ЖКТ, которые являются вероятными кандидатами на участие в регулировании метаболизма костной ткани. Это гормоны, вырабатываемые клетками кишечника, как с инкретиновой активностью (стимулирующие секрецию инсулина): глюкагоноподобный пептид 1-го типа (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный пептид (ГИП), так и не проявляющие прямой инкретиновой активности: глюкагоноподобный пептид 2-го типа (ГПП-2), пептид YY
[25]. Эффект на кость могут оказывать и гормоны, продуцируемые эндокриноцитами поджелудочной железы: инсулин, амилин и панкреатический полипептид. При этом у панкреатических пептидов выявлены прямые эффекты на клетки костной ткани, в то время как ГПП-1 и пептид YY, вероятно, действуют через ЦНС (дугообразное ядро гипоталамуса), регулируя метаболизм кости и активность симпатической нервной системы. Прием пищи стимулирует секрецию ГПП-1 и ГПП-2, с повышением уровня которых и связывают изменение уровня маркеров костного метаболизма [24, 26]. Проведенные исследования показывают, что введение октреотида (универсальный ингибитор продукции гормонов ЖКТ) позволяет ингиби-ровать снижение С-терминальных сшивок коллагена после приема пищи, что еще раз подтверждает участие гормонов ЖКТ в регуляции костного метаболизма [27].
МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ГПП-1 НА КОСТЬ
ГПП-1 осуществляет свои эффекты преимущественно через свой рецептор (рецептор ГПП-1 (рГПП-1), связанный с протеином G, который экспрессируется в клетках поджелудочной железы, желудка, кишечника, почки, легкого, в сердечно-сосудистой системе и мозге. Активация рГПП-1 стимулирует аденилатциклазу с формированием
цикло-аденозин-монофосфата (цАМФ) и последующим фосфорилированием протеинкиназы С. У грызунов рГПП-1 был обнаружен на парафолликулярных клетках щитовидной железы (С-клетки), и их активация сопровождалась пролиферацией С-клеток и увеличением секреции каль-цитонина - гормона, вовлеченного в костный метаболизм и уменьшающего резорбцию кости [27].
Блокада рГПП-1 сопровождается уменьшением массы коркового слоя кости и увеличением количества остеокластов. Увеличение резорбции костной ткани при блокаде рГПП-1 было чувствительно к введению кальцитонина, что подтверждает кальцитонин-зависимый механизм влияния ГПП-1 на метаболизм кости. Однако имеются существенные различия в экспрессии рГПП-1 между грызунами и человеком. У грызунов (мыши и крысы) С-клетки представлены в щитовидной железе в большом количестве, и кальцитонин является важным участником регуляции кальциевого гомеостаза. У людей С-клетки в щитовидной железе представлены довольно скудно, и физиологическая роль кальцитонина в регуляции кальциевого гомеостаза не столь велика. В то же время имеются данные о снижении передачи сигнала G-протеина и активации цАМФ в С-клетках щитовидной железы у пациентов с сахарным диабетом со снижением секреции кальцитонина. Также изучается способность ГПП-1 непосредственно воздействовать на костные клетки. Установлено, что рецептор ГПП-1, соединенный с G-протеином, экспресси-руется у человека на клетках-предшественниках остеобластов, но не на зрелых остеобластах. При этом ГПП-1 модулирует активность остеобластов. В человеческом костном мозге воздействие ГПП-1 на стромальные клетки вызывает клеточную пролиферацию и направляет клеточную дифференцировку по пути остеобластов, предотвращая дифференцировку в адипоциты [28].
В экспериментальных исследованиях на крысах со стрептозотоцин-индуцированным СД и фруктозой-инду-цированной инсулинрезистентностью были продемонстрированы независимые от инсулина и ПТГ анаболические эффекты ГПП-1 на трабекулярную структуру кости [29]. В этих экспериментальных моделях ГПП-1 увеличивал экспрессию рецептора остеопротегерина. Анализ структуры кости микрокомпьютерной томографией демонстрировал тенденцию к небольшому увеличению МПК [27, 29]. Подобные же результаты были получены в экспериментальной модели крыс с ожирением (на диете с высоким содержанием жира) [28, 30]. Эти исследования предполагают, что ГПП-1 ингибирует резорбцию кости остеокластами через прямое влияние на дифференцировку и функцию остеобластов на моделях животных как с СД2, так и с метаболическим синдромом.
Таким образом, ГПП-1 напрямую или опосредованно через С-клетки щитовидной железы может оказывать положительное влияние на костное ремоделирование [31].
ЭФФЕКТЫ ДРУГИХ ГОРМОНОВ ЖКТ НА КОСТЬ
В ответ на прием пищи, как отмечено выше, секретиру-ются различные гормоны ЖКТ, в частности ГИП, инкретин,
продуцируемый K-клетками кишечника. Рецепторы ГИП обнаружены на остеобластах, и ГИП участвует в регуляции их пролиферации и активности. Однако экспрессия рецепторов ГИП in vitro снижается при непрерывной стимуляции ГИП, что указывает на необходимость пульсаторной секреции гормона для стимуляции остеобластов [32, 33]. У трансгенных мышей с гиперэкспрессией рецепторов ГИП увеличена масса кости и уменьшена потеря костной массы при старении [34]. Еще два гормона - ГПП-2 и пептид YY ко-секретируются Л-клетками кишечника вместе с ГПП-1 в ответ на поступление пищи в кишечник. Рецепторы ГПП-2 экспрессируются на остеокластах, и при их стимуляции in vitro отмечается уменьшение резорбции кости [34, 35]. При блокаде рецепторов пептида YY отмечено существенное уменьшение массы кости с дальнейшим увеличением ее потери после овариэктомии [35, 36]. По эффектам ГПП-2 имеются и клинические результаты на людях. Так, в небольшом исследовании, включившем пост-менопаузальных женщин, инъекция ГПП-2 привела к значительному дозо-зависимому сокращению костного метаболизма [35]. Основные эффекты гастроинтестинальных гормонов на кость суммированы в таблице.
Важно отметить, что антирезорбтивный эффект ГПП-2 проявлялся только при отсутствии значимой патологии ЖКТ. Это связывают с тем, что рецепторы ГПП-2 расположены в мезентериальном сплетении. Тот факт, что у пациенток, перенесших еюностомию отмечается слабый ответ на ГПП-2 [35], указывает на роль автономной нервной системы в реализации эффектов ГПП-2 на регуляцию костного метаболизма.
ЭФФЕКТЫ ИНКРЕТИНОМИМЕТИКОВ НА КОСТЬ
В последние годы накоплены данные об изменении секреции инкретинов при СД 2-го типа с формированием
Таблица. Основные эффекты гастроинтестинальных гормонов на метаболизм кости по данным доклинических исследований
Объект исследования Инкретиновый гормон Эффект на кость
Женщины в менопаузе ГПП-2 Т BMD кортикальных костей, 4 s-CTX,
Клеточные культуры (культура остеобластов человека) ГИП Т коллагена 1-го типа, ЩФ, активности остеобластов, 4 костной резорбции
Животные модели (овариэктомированные крысы) ГИП Т BMD, массы кости
Клеточные культуры (С-клетки крысы) ГПП-1 Т кальцитонина и костной резорбции
Животные модели (крысы с СД, ИР, ГЛП) ГПП-1 Т остеокальцина, остеопрогерина, BMD
Примечание: ОС - osteocalcin - остеокальцин, S-CTX - C-terminaL teLopeptide region of collagen type I - С-терминальный телопептид коллагена I типа, OPG - osteoprotegerin -остеопротегерин, BMD - bone mineral density - минеральная масса кости.
их дефицита и/или резистентности к ним. Это привело к разработке препаратов, усиливающих инкретиновую активность. Эти группы препаратов быстро набирают популярность, занимая все больший сектор среди лекарств для лечения диабета вследствие своей хорошей переносимости, отсутствия риска гипогликемий при их приеме и приемлемой эффективности.
В исследованиях, изучивших влияние препаратов группы инкретиномиметиков, продемонстрировано положительное влияние на свойства костной ткани. Это обусловлено фармакологическими эффектами, связанными либо с воздействием на рецепторы ГПП-1 (агонисты рецепторов ГПП-1), либо с блокированием фермента ДПП-4 (ингибиторы ДПП-4 (иДПП-4)) и пролонгированием действия эндогенных инкретинов. Агонисты ГПП-1 и ингибиторы ДПП-4 имеют существенные различия в механизмах действия. Фермент ДПП-4 представлен во многих тканях и вовлечен в широкий диапазон процессов, помимо его влияния на ГПП-1 [28], иДПП-4 повышают уровень как ГПП-1, так и ГИП, и ГПП-2, а также целый ряд других субстратов, среди которых немало биологически активных веществ, влияющих на костный метаболизм. В то же время аГПП-1 усиливают только эффекты ГПП-1 и стимулируют его рецепторы с активностью, в 5 раз превышающей физиологическую, в то время как иДПП-4 увеличивают уровень ГПП-1 в циркуляции в пределах физиологической амплитуды [28].
Имеющиеся на данный момент исследования демонстрируют противоречивые эффекты препаратов обеих групп в отношении костной ткани. Результаты экспериментальных исследований демонстрируют положительные эффекты на состояние костной ткани как для аГПП-1, так и для иДПП-4. Как уже было отмечено выше, результаты экспериментальных исследований продемонстрировали улучшение костного метаболизма, улучшение формирования кости и снижение резорбции [24, 27-30, 37]. Однако данные двух крупных метаанализов клинических исследований не продемонстрировали положительного влияния аГПП-1 на риск переломов [38, 39]. Известно, что особенностью аГПП-1 является снижение веса. В то же время в целом ряде исследований было отмечено, что снижение веса на 5-10% сопровождается существенным уменьшением массы кости и увеличением ее резорбции, особенно у постменопаузальных женщин с ожирением [40]. Это могло оказаться серьезным противодействием остеопротективным эффектам ГПП-1 и объяснить нейтральный результат, полученный в метаанализах. Так, лечение аГПП-1 эксенатидом в течение 82 нед., несмотря на существенное снижение веса (на 4,4 кг (11,4% от исходной массы тела)), не сопровождалось увеличением риска переломов даже у пациентов с самой существенной потерей веса [41]. Кроме того, МПК и уровень маркеров кальциевого гомеостаза (сывороточная щелочная фосфатаза, кальций и фосфат) не изменились в течение 44 нед. лечения эксенатидом у пациентов с СД2 [41].
Для ингибиторов ДПП-4 результаты также не вполне однозначны, но в большей степени продемонстрирована их способность снижать риск переломов, по данным одно-
го из метаанализов, - на 40% [42]. В экспериментальном исследовании вилдаглиптин у крыс с экспериментальным СД не только увеличивал маркеры костеобразования и снижал маркеры костной резорбции, но и предотвращал усиление костной резорбции под воздействием глитазо-нов [43]. Данные гистоморфометрического анализа в экспериментальных исследованиях с применением ситаглип-тина (100 мг/кг два раза в день) у крыс показали более высокие параметры объема и поверхности костной ткани по сравнению с группой, не получавшей терапию [44]. Результаты же недавно опубликованного исследования в большей степени продемонстрировали нейтральный эффект ситаглиптина на кортикальную и трабекулярную костную ткань [45]. К настоящему времени имеются результаты не только экспериментальных, но и клинических исследований. В двойном слепом рандомизированном клиническом исследовании, включившем пациентов с СД 2-го типа, ранее не получавших медикаментозную терапию, лечение иДПП-4 (вилдаглиптин 100 мг ежедневно) в течение года не сопровождалось значительным изменением как маркеров резорбции кости, так и кальциевого гомеостаза по сравнению с плацебо [46].
Исследования, проведенные с использованием двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии, показывают снижение минеральной плотности кости фактически во всех зонах интереса (позвоночник, бедро, лучевая кость и др.) у пациентов с СД1 по сравнению с данными лиц, не страдающих диабетом
Группа авторов во главе с KH. Sahar при обследовании 40 постменопузальных женщин с СД 2-го типа и остеопо-розом при анализе маркеров костного ремоделирования через 12 нед. терапии ситаглиптином в дозе 100 мг по сравнению с группой лиц, получавших метформин, показали снижение как маркеров образования костной ткани - щелочной фосфатазы и остеокальцина крови, так и маркеров резорбции - деоксипиридинолина в моче [47]. Полученные данные согласуются с результатами ранее проведенных исследований [48], установивших корреляционные связи между концентрацией ДПП-4 и маркерами резорбции. Авторы заключили, что основной эффект ситаглиптина направлен на снижение скорости резорбции, нежели связан с усилением костеобразования.
В завершение следует упомянуть о еще одной новой группе препаратов, появившейся в РФ с конца 2014 г. Это ингибиторы SGLT2 ^SGLT2) - группа препаратов, ингиби-рующих белок SGLT2 (натрий-глюкозный ко-транспортер (sodium-glucose co-transporter)) и предотвращающих реабсорбцию натрия и глюкозы в почке [49, 50]. Блокада SGLT2, который почти исключительно представлен в проксимальных канальцах почки, приводит к выраженной глюкозурии и снижению уровня глюкозы в плазме [49, 50]. В РФ зарегистрированы 3 представителя этой группы: дапаглифлозин, канаглифлозин и эмпаглифлозин, отлича-
ющиеся друг от друга путями выведения и селективностью. Канаглифлозин, в отличие от двух других представителей этой группы, обладает способностью ингибировать также и SGLT1, белок, который, кроме почки, представлен в других органах, в частности в ЖКТ. Это, с одной стороны, обеспечивает ему несколько большую эффективность, но, с другой стороны, определяет риск побочных эффектов, которые недавно стали ассоциировать именно с этим препаратом. Речь идет, в частности, о повышении риска переломов. В недавних статьях описано незначительное, но статистически достоверное снижение минеральной костной плотности бедренной кости при лечении канаглифло-зином в течение 104 нед. [51]. Также отмечалось повышение маркеров костного обмена, таких как сывороточный коллаген 1-го типа, Е-карбоксителопептид, маркер остео-резорбции и остеокальцин, маркер остеогенеза. Статистически значимые различия были выявлены у пост-менопаузальных женщин. В этой группе на терапии кана-глифлозином отмечалось снижение сывороточного эстра-диола. При этом была выявлена взаимосвязь между снижением уровня эстрадиола, снижением веса и повышением костного обмена, снижением минеральной костной плотности. По мнению исследователей, снижение минеральной костной плотности, наблюдаемое при лечении канаглифлозином, можно объяснить снижением веса и уровня эстрадиола. Эти данные еще раз подчеркивают необходимость тщательного анализа влияния новых групп
антидиабетических препаратов на ассоциированные с диабетом коморбидные состояния.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, имеющиеся на сегодняшний день данные в отношении иДДП-4, большинство из которых было обобщено в недавно опубликованном метаанализе [42], включившем результаты 28 клинических исследований продолжительностью не менее 24 нед., с оценкой данных, полученных у 11 880 пациентов с сахарным диабетом 2-го типа на терапии иДПП-4 и 9 175 пациентов на препаратах сравнения, продемонстрировали снижение риска переломов на иДПП-4 (ОР 0,60, 95%-ный С1 0,370,99) даже после исключения сравнений с тиазолидинди-онами или сульфонилмочевинными препаратами (ОР -0,56, 95%-ный С1 0,33-0,93) [42]. Все это позволяет говорить не только об эффективном сахароснижающем эффекте данной группы препаратов, но и рассматривать их в качестве препаратов выбора при лечении больных сахарным диабетом 2-го типа с уже имеющимся остеопо-розом. В случае отсутствия снижения МПК при впервые диагностированом СД 2-го типа, особенно у больных с ожирением, препараты из группы иДДП-4 также могут обладать рядом преимуществ и способствовать снижению риска переломов по сравнению с другими сахаро-снижающими препаратами. ф
ЛИТЕРАТУРА
1. Karim L, Bouxsein ML. Effect of type 2 diabetes-related non-enzymatic glycation on bone biomechanical properties. Bone. 2015, 07, 028. pII: S8756-3282.
2. Nicodemus KK, Folsom AR. Iowa Women's Health Study. Type 1 and type 2 diabetes and incident hip fractures in postmenopausal women. Diabetes Care. 2001, 24: 1192-1197.
3. Inzerillo AM, Epstein S. Osteoporosis and diabetes mellitus. RevEndocr Metab Disord. 2004, 5: 261-268.
4. Leiding-Bruckner G., Ziegler R. Diabetes mellitus - a risk for osteoporosis? Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2001, 109: S493-514.
5. Patsch JM, Burghardt AJ, Yap SP, Baum T Schwartz AV, Joseph GB, Link TM. Increased cortical porosity in type 2 diabetic postmenopausal women with fragility fractures. Journal of Bone and Mineral Research. 2013, 28(2): 313-324.
6. Saito M, Fujii K, Mori Y, Marumo K. Role of collagen enzymatic and glycation induced crosslinks as a determinant of bone quality in spontaneously diabetic WBN/Kob rats. Osteoporosis International. 2006, 17(10): 1514-1523.
7. Vestergaard P, Rejnmark L & Mosekilde L. Diabetes and its complications and their relationship with risk of fractures in type 1 and 2 diabetes. Calcified Tissue International. 2009, 84(1): 45-55.
8. Hough S, Pierroz D, Cooper C, Ferrari S. Mechanisms in endocrinology: Mechanisms and Evaluation of Bone Fragility in Type 1 Diabetes Mellitus. Eur J Endocrinol. 2015, 4(2): EJE-15-0820.
9. Clemens TL, Karsenty G. The osteoblast: an insulin target cell controlling glucose homeo-stasis. Journal of Bone and Mineral Research. 2011, 26(4): 677-680.
10. Wei J, Ferron M, Clarke CJ, Hannun YA, Jiang H, Blaner WS, Karsenty G. Bone-specific insulin resistance disrupts whole-body glucose homeostasis via decreased osteocalcin activation. Journal of Clinical Investigation. 2014, 124(4): 1781-1793.
11. McNair P, Madsbad S, Christiansen C Christensen MS, Faber OK, Binder C, Transbol I. Bone loss in diabetes: effects of metabolic state. Diabetologie. 1979, 17(5): 283-286.
12. Eknoyan G, Lewin A, Levin N. National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for bone metabolism and disease in chronic kidney disease. American Journal of Kidney Diseases. 2003, 42 S1-S202.
13. Vestergaard P. Discrepancies in bone mineral density and fracture risk in patients with type
1 and type 2 diabetes - a meta-analysis. Osteoporosis International. 2007, 18(4): 427-444.
14. Khazai NB., Beck GR, and Umpierrez GE Diabetes and Fractures - An overshadowed association. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2009, 16(6): 435-445.
15. Lee RH, Pieper CF, Colon-Emeric C. Functional Impairments Mediate Association Between Clinical Fracture Risk and Type 2 Diabetes Mellitus in Older Women. J Am Geriatr Soc 2015, 63(8): 1546-1551.
16. Лесняк О.М., Никитинская О.А., Торопцова Н.В., Белая Ж.Е., Каронова Т.Л. и соавт. Профилактика, диагностика и лечение дефицита витамина D и кальция у взрослого населения России и пациентов с остеопорозом (по материалам клинических рекомендаций). Научно-практическая ревматология. 2015, 53(4): 403-408.
17. Mathen PG, Thabah MM, Zachariah B, Das AK. Decreased Bone Mineral Density at the Femoral Neck and Lumbar Spine in South Indian Patients with Type
2 Diabetes. J Clin Diagn Res. 2015, 9(9): 0C08-12.
18. Benvenuti S, Cellai I, Luciani P, Deledda C, Baglioni S, Giuliani C, et al. Rosiglitazone stimulates adipo-
genesis and decreases osteoblastogenesis in human mesenchymal stem cells. Journal of Endocrinological Investigation. 2007, 30(9): 26-30.
19. Vestergaard P, Rejnmark L, Mosekilde L. Relative fracture risk in patients with diabetes mellitus, and the impact of insulin and oral antidiabetic medication on relative fracture risk. Diabetologia. 2005, 48(7): 1292-1299.
20. Hegazy SK, Evaluation of the anti-osteoporotic effects of metformin and sitagliptin in postmenopausal diabetic women. J Bone Miner Metab. 2015, 33(2): 207-212.
21. Ma P, Gu B, Xiong W, Tan B, Geng W, Li J, Liu H, Glimepiride promotes osteogenic differentiation in rat osteoblasts via the PI3K/Akt/eNOS pathway in a high glucose microenvironment. PLoS One. 2014, 9(11): e112243.
22. Ma P, Tan B, Liu H, Ma J, Gu B, Effect of glime-piride on the glucose uptake of rat mandibular osteoblasts in hyperglycemia. Hua Xi Kou Oiang Yi Xue Za Zhi. 2014, 32(2): 125-129.
23. Rajpathak SN, Fu C, Brodovicz KG, Engel SS, Lapane K, Sulfonylurea use and risk of hip fractures among elderly men and women with type 2 diabetes. Drugs Aging. 2015, 32(4): 321-327.
24. Henriksen DB, Alexandersen P, Bjarnason NH, Vilsboll T, Hartmann B, Henriksen EE, Byrjalsen I, Krarup T, Holst JJ & Christiansen C. Role of gastrointestinal hormones in postprandial reduction of bone resorption. Journal of Bone and Mineral Research. 2003. 18(12): 2180-2189.
25. Бабенко А.Ю., Неймарк А.Е., Анисимова К.А., Гринева Е.Н. Эффекты бариатрических операций на уровень гормонов, регулирующих массу тела. В чем основа успеха? Ожирение и метаболизм, 2014. 4: 3-11.
Полный список литературы вы можете запросить в редакции.
