CC BY
35
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2021 - V. 28, № 2 - P. 75-78
УДК: 611.08:615.21:599.3/.8 DOI: 10.24412/1609-2163-2021-2-75-78
ДЕЙСТВИЕ НОВОГО ПРОИЗВОДНОГО НИКОТИНОВОЙ КИСЛОТЫ ПРИ ИШЕМИИ ГОЛОВНОГО МОЗГА У
ЖИВОТНЫХ
В.В. ЯСНЕЦОВ*, **, Д.Е. КАУРОВА***, ****, С.Я. СКАЧИЛОВА*, Е.Ю. БЕРСЕНЕВ**
* АО «Всесоюзный научный центр по безопасности биологически активных веществ», ул. Кирова, д. 23, г. Старая Купавна, Ногинский район, Московская область, 142450, Россия, e-mail: [email protected] ** ФГБУНГосударственный научный центр РФ - Институт медико-биологических проблем Российской академии
наук, Хорошевское шоссе, д. 76 А, г. Москва, 123007, Россия *** ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет», ул. Победы, д. 85, г. Белгород, 308015, Россия **** ГОУ ВО МО «Государственный гуманитарно-технологический университет», ул. Зеленая, д. 22, г. Орехово-Зуево, Московская область, 142611, Россия
Аннотация. Цель исследования - изучение действия нового производного никотиновой кислоты ЛХТ 6-19 на модели ише-мического инсульта у крыс. Материалы и методы исследования. Ишемию головного мозга (модель ишемического инсульта) у крыс воспроизводили путем одномоментной перевязки обеих общих сонных артерий. В контрольной группе животные получали 0,9% раствор натрия хлорида внутрибрюшинно, а в подопытных группах - ЛХТ 6-19 и препарат сравнения мексидол в течение 7 суток. Животных после операции наблюдали в течение 2 недель с учетом их выживаемости. Неврологический дефицит определяли в баллах по шкале McGraw et al. Результаты и их обсуждение. ЛХТ 6-19 оказывало выраженное нейропротек-торное действие: в дозе 25 мг/кг/сутки уменьшая летальность животных с 43% до 13% и выраженность неврологического дефицита в разные сроки наблюдения в 1,7-1,9 раза, а в дозе 50 мг/кг/сутки - летальность животных до 0% и выраженность неврологического дефицита в 1,9-2,1 раза. Мексидол (50 мг/кг/сутки) снижал летальность крыс до 17% и неврологический дефицит в 1,5-1,7 раза. Выводы. На модели ишемического инсульта у крыс, вызванного одномоментной перевязкой обеих общих сонных артерий, новое производное никотиновой кислоты ЛХТ 6-19 обладает выраженными нейропротекторными свойствами. Соединение в дозе 50 мг/кг/сутки превосходит препарат сравнения мексидол в аналогичной дозе по влиянию на летальность животных, а в дозах 25 и 50 мг/кг/сутки - в отношении уменьшения выраженности неврологического дефицита.
Ключевые слова: новое производное никотиновой кислоты, мексидол, ишемический инсульт, нейропротекторное действие, крысы.
THE EFFECT OF A NEW NICOTINIC ACID DERIVATIVE ON BRAIN ISCHEMIA IN ANIMALS
V.V. YASNETSOV*, **, D.E. KAUROVA***, ****, S.Ya. SKACHILOVA*, E.Yu. BERSENEV**
* All-Union Center for Safety of Biologically Active Substances, Kirov Str., 23, Staraya Kupavna, Noginsk district,
Moscow Region, 142450, Russia, e-mail: [email protected] ** State Scientific Center of Russian Federation - Institute of Biomedical Problems, Russian Academy of Science,
Khoroshevskoe Shosse, 76A, Moscow, 123007, Russia *** Belgorod State University, Pobedy Str., 85, Belgorod, 308015, Russia **** State University of Humanities and Technology, Zelenaya Str., 22, Orekhovo-Zuevo, Moscow Region, 142611, Russia
Abstract. The research purpose was to study the effect of a new nicotinic acid derivative LHT 6-19 on a model of ischemic stroke in rats. Materials and methods. Brain ischemia (a model of ischemic stroke) in rats was reproduced by simultaneous ligation of both common carotid arteries. In the control group animals received 0.9% sodium chloride solution intraperitoneally and in the experimental groups - LHT 6-19 and the drug comparison mexidol for 7 days. Animals after surgery were observed for 2 weeks, taking into account their survival rate. Neurological deficit was assessed in points on a scale McGraw et al. Results and discussion. LHT 6-19 had a marked neuroprotective effect: at a dose of 25 mg/kg per day reducing the mortality of animals from 43% to 13% and the severity of neurological deficit in different periods of observation by 1.7-1.9 times; at a dose of 50 mg/kg per day - the mortality of animals to 0% and the severity of neurological deficit by 1.9-2.1 times. Mexidol (50 mg/kg per day) reduced rat mortality up to 17% and neurological deficit by 1.51.7 times. Conclusions. On the model of ischemic stroke in rats caused by simultaneous ligation of both common carotid arteries the new nicotinic acid derivative LHT 6-19 has marked neuroprotective properties. The compound at a dose of 50 mg/kg per day is superior to the drug comparison mexidol at a similar dose in terms of its effect on animal mortality and at doses of 25 and 50 mg/kg per day - in reducing the severity of neurological deficit.
Keywords: new nicotinic acid derivative, Mexidol, ischemic stroke, neuroprotective effect, rats.
Актуальность. В настоящее время острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) ишемиче-ской природы продолжает оставаться важнейшей медико-социальной проблемой из-за широкой распространенности и высокой смертности, а потеря функциональной активности после инсульта несмотря на
совершенствование фармакотерапии занимает ведущие позиции среди основных причин инвалидиза-ции у взрослого населения [3,5,9,12]. Кроме того, ОНМК также развивается при тяжелом течении новой коронавирусной инфекции COVID-19 [2].
ВЕСТНИК НОВЫХ МЕДИЦИНСКИХ ТЕХНОЛОГИЙ - 2021 - Т. 28, № 2 - С. 75-78 JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2021 - V. 28, № 2 - P. 75-78
В последние десятилетия предпринимаются многочисленные попытки создания новых веществ, эффективно защищающих головной мозг при сосудистых нарушениях различного генеза, на основе уже известных лекарственных средств. В связи с этим наше внимание привлекли оригинальные производные никотиновой кислоты.
Никотиновую кислоту долгие годы широко применяют в качестве лекарственного средства, обладающего широким спектром ценных фармакологических свойств, в том числе гиполипидемических, нейропро-текторных и сосудорасширяющих [13]. Однако сейчас ее не используют для фармакотерапии ишемического инсульта по причине недостаточной эффективности и наличия выраженных побочных эффектов.
Ранее нами было установлено, что из испытанных 5 новых производных никотиновой кислоты на 4 моделях острой гипоксии у мышей наиболее эффективным соединением оказалось ЛХТ 6-19. Оно оказывало действие в зависимости от дозы, превосходя по выраженности эффекта известный лекарственный препарат мексидол [10].
Цель исследования - изучение действия нового производного никотиновой кислоты ЛХТ 6-19 на модели ишемического инсульта у крыс.
Материалы и методы исследования. Опыты проведены на 130 белых нелинейных крысах-самцах массой 220-260 г. Содержание животных и проведение экспериментов соответствовало международным и отечественным этическим нормам [8]. Ишемию головного мозга (модель ишемического инсульта) у крыс воспроизводили путем одномоментной перевязки (под общей анестезией диэтиловым эфиром) обеих общих сонных артерий с учетом рекомендаций Р.С. Мирзояна и соавт. [7]. У ложнооперированных животных («=10) операция была ограничена этапом доступа к общим сонным артериям. В качестве препарата сравнения был выбран мексидол, являющийся производным 3-гидроксипиридина и, как и исследуемое вещество, содержащий в своей структуре пиридиновый гетероцикл, также широко используемый в неврологии при лечении ишемического инсульта [1,6]. В контрольной группе крысы получали только 0,9% раствор натрия хлорида внутрибрюшинно (в/б). В подопытных группах животным вводили в/б ЛХТ 619 и мексидол 1 раз в сутки в течение 7 суток; в первые сутки - через 1 час после операции. Животных после операции наблюдали в течение 2 недель с учетом их выживаемости. Неврологический дефицит (НД у крыс определяли (слепым методом) по шкале McGraw & а1. [11] (в баллах) каждый час в течение 24 часов, а затем 1 раз в сутки. Тяжесть состояния определяли по сумме соответствующих баллов. У ложнооперированных животных НД отсутствовал.
В работе использовали новое производное никотиновой кислоты под шифром ЛХТ 6-19 (АО «ВНЦ БАВ», Россия), а также мексидол (этилметилгидрок-сипиридина сукцинат, в виде действующего вещества; ЗАО «Фармасофт», Россия).
Статистическую обработку результатов исследований проводили с использованием программы BioStat 2009 Professional. Когда для выборок вычисляли среднее арифметическое (М) и среднюю квадратиче-скую ошибку (m), тогда данные представляли в виде M±m. Для оценки значимости различий двух выборок применяли параметрический (t-критерий Стью-дента) и непараметрический (точный метод Фишера) критерии (различия считали значимыми при p<0,05).
Результаты и их обсуждение. Было установлено, что у крыс контрольной группы НД был наиболее выражен (9,0+0,1 балла) через 2 и 3 суток после двусторонней перевязки общих сонных артерий (рис.*). При этом в контроле погибло 43% (13 крыс из 30) животных.
Новое производное никотиновой кислоты ЛХТ 6-19 в дозе 25 мг/кг/сутки в течение 7 суток оказывало нейропротекторное действие, значимо (p<0,05) уменьшая летальность животных до 13% (погибли 4 крысы из 30). Также данное соединение в указанной дозе достоверно (p<0,05) уменьшало и выраженность НД в разные сроки наблюдения в 1,7-1,9 раза (рис.).
ЛХТ 6-19 в более высокой дозе - 50 мг/кг/сутки в течение 7 суток - значимо (p<0,05) уменьшал летальность животных до 0% (n=30), а выраженность НД в разные сроки наблюдения в 1,9-2,1 раза.
Необходимо отметить, что по выраженности действия в отношении уменьшения НД в разные сроки наблюдения ЛХТ 6-19 в дозе 50 мг/кг/сутки значимо (p<0,05) превосходил свой эффект в дозе 25 мг/кг/сутки в 1,1 раза.
Препарат сравнения мексидол в дозе 50 мг/кг/сутки в течение 7 суток также обладал нейропротекторными свойствами, значимо (p<0,05) уменьшая летальность крыс до 17% (погибло 5 животных из 30) и НД в 1,5-1,7 раза (рис.).
Следует подчеркнуть, что при этом уровень летальности при использовании ЛХТ 6-19 в дозе 50 мг/кг/сутки был достоверно (p<0,05) ниже на 17% по сравнению с мексидолом (в аналогичной дозе).
По выраженности действия в отношении уменьшения НД в разные сроки наблюдения ЛХТ 6-19 в дозах 25 и 50 мг/кг/сутки значимо (p<0,05) превосходил мексидол в 1,1-1,2 и 1,2-1,4 раза соответственно.
Таким образом, можно заключить, что на модели ишемического инсульта у крыс, вызванного одномоментной перевязкой обеих общих сонных артерий, новое производное никотиновой кислоты ЛХТ 6-19 обладает выраженными нейропротекторными
Рис. данной статьи представлен на обложке 4
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2021 - V. 28, № 2 - P. 75-78
свойствами, превосходя в дозе 50 мг/кг/сутки мексидол в аналогичной дозе по влиянию на летальность животных, а в дозах 25 и 50 мг/кг/сутки - в отношении уменьшения выраженности НД.
Обсуждая полученные нами результаты, следует отметить, что они косвенным образом подтверждаются данными литературы. Так, например, установлено, что S-амлодипина никотинат при в/в введении увеличивал локальный мозговой кровоток у крыс, перенесших глобальную преходящую ишемию мозга, в большей степени, чем амлодипина бесилат. При этом он не уступал по эффективности мексидолу, нимоди-пину и пикамилону, превосходя их по продолжительности действия [4]. Обнаружено, что среди 12 производных никотиновой кислоты наиболее эффективное соединение A6 (в/б через 3 часа после ишемии) уменьшало объем инфаркта головного мозга у мышей на модели перманентной окклюзии средней мозговой артерии. Кроме того, все изученные вещества в той или иной степени защищали нейроны гип-покампа клеточной линии НТ-22 от поражения, вызванного глутаматом [14]. Также показано, что у животных никотинамид рибозид, пиридиннуклеозид-ная форма витамина B3, при внутрикорковом введении в отличие от никотинамидадениндинуклеотида уменьшал выраженность поражения головного мозга, обусловленного аксональной дегенерацией, вызванной ЛТ-метил-О-аспартатом [15].
Выводы. На модели ишемического инсульта у крыс, вызванного одномоментной перевязкой обеих общих сонных артерий, новое производное никотиновой кислоты ЛХТ 6-19 обладает выраженными нейро-протекторными свойствами. Соединение в дозе 50 мг/кг/сутки превосходит препарат сравнения мексидол в аналогичной дозе по влиянию на летальность животных, а в дозах 25 и 50 мг/кг/сутки - в отношении уменьшения выраженности неврологического дефицита.
Литература / References
1. Воронина Т.А. Пионер антиоксидантной нейропротекции. 20 лет в клинической практике // Русский медицинский журнал. 2016. Т. 24, № 7. С. 434-438 / Voronina TA. Pioner antioksidantnoi nei-roprotektsii. 20 let v klinicheskoi praktike [The pioneer of antioxidant neuroprotection. 20 years in clinical practice]. Russkiy meditsinskiy zhur-nal. 2016;24(7):434-38. Russian.
2. Гусев Е.И., Мартынов М.Ю., Бойко А.Н., Вознюк И.А., Лащ Н.Ю., Сиверцева С.А., Спирин Н.Н., Шамалов Н.А. Новая корона-вирусная инфекция (COVID-19) и поражение нервной системы: механизмы неврологических расстройств, клинические проявления, организация неврологической помощи // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2020. Т. 120, № 6. С. 7-16. DOI: 10.17116/jnevro20201200617 / Gusev EI, Martynov MYu, Boyko AN, Voznyuk IA, Latsh NYu, Sivertseva SA, Spirin NN, Shamalov NA. Novaya koronavirusnaya infektsiya (COVID-19) i porazhenie nervnoi sistemy: mekhanizmy nevrologicheskikh rasstroistv, klinicheskie proyavleniya, organizatsiya nevrologicheskoi pomoshchi [Novel coronavirus infection (COVID-19) and nervous system involvement: pathogenesis, clinical manifestations, organization of neurological care]. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2020;120(6):7-16. DOI: 10.17116/jnevro20201200617. Russian.
3. Инсульт: руководство для врачей / Под редакцией Стахов-ской Л.В., Котова С.В. 2-е изд., доп. и перераб. М.: Медицинское информационное агентство, 2018. 487 с. / Insul't: rukovodstvo dlya vra-chei [Stroke: a guide for doctors]. Pod red. Stakhovskoi LV., Kotova SV. 2e izd., dop. i pererab. Moscow: Meditsinskoe informatsionnoe agentstvo; 2018. Russian.
4. Ким Г.А. Цереброваскулярные противоишемические свойства антигипертензивного препарата - S-амлодипина никотината. Дисс. к.фарм.н. Белгород, 2020 / Kim GA. Tserebrovaskulyarnye pro-tivoishemicheskie svoistva antigipertenzivnogo preparata - S-am-lodipina nikotinata [Cerebrovascular antiischemic properties of the antihypertensive drug - S-amlodipine nicotinate] [dissertation]. Belgorod, 2020. Russian.
5. Котов С.В., Исакова Е.В., Зайцева Е.В., Егорова Ю.В. Мульти-модальная стимуляция в нейрореабилитации пациентов с постинсультными когнитивными нарушениями // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2020. Т. 120, № 5. С. 125-130. DOI: 10.17116/jnevro2020120051125 / Kotov SV, Isakova EV, Zaitseva EV, Egorova YuV. Mul'timodal'naya stimulyatsiya v neiroreabil-itatsii patsientov s postinsul'tnymi kognitivnymi narusheniyami [Multimodal stimulation in the neurorehabilitation of patients with poststroke cognitive impairment]. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2020;120(5):125-30. DOI: 10.17116/jnevro2020120051125. Russian.
6. Машковский М.Д. Лекарственные средства. 16-е изд., перераб., испр. и доп. М., 2019. 1216 c. / Mashkovsky MD. Lekarstvennye sredstva [Medicines]. 16-th ed. Moscow; 2019. Russian.
7. Мирзоян Р.С., Плотников М.Б., Ганьшина Т.С., Топчян А.В., Чернышева Г.А. Методические рекомендации по доклиническому изучению лекарственных средств для лечения нарушений мозгового кровообращения и мигрени // Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Ч. 1. М., 2012. С. 478-485 / Mir-zoyan RS, Plotnikov MB, Ganshina TS, Topchyan AV, Chernysheva GA. Metodicheskie rekomendatsii po doklinicheskomu izucheniyu lekarstven-nykh sredstv dlya lecheniya narushenii mozgovogo krovoobrashcheniya i migreni [Guidelines for preclinical study of drugs for treatment of cerebral circulation disorders and migraine]. Rukovodstvo po provedeniyu dok-linicheskikh issledovanii lekarstvennykh sredstv. [Guide for conducting preclinical studies of drugs]. P. 1. Moscow; 2012. Russian.
8. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Ч. 1. М., 2012. 944 с. / Rukovodstvo po provedeniyu doklinicheskikh issledovanii lekarstvennykh sredstv [Guide for conducting preclinical studies of drugs]. P. 1. Moscow; 2012. Russian.
9. Скворцова В.И., Шетова И.М., Какорина Е.П., Камкин Е.Г., Бойко Е.Л., Алекян Б.Г., Иванова Г.Е., Шамалов Н.А., Дашьян В. Г., Крылов В.В. Результаты реализации «Комплекса мероприятий по совершенствованию медицинской помощи пациентам с острыми нарушениями мозгового кровообращения в Российской Федерации» // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2018. Т. 118, № 4. С. 5-12. DOI: 10.17116/jnevro2018118415-12 / Skvortsova VI, Shetova IM, Kakorina EP, Kamkin EG, Boiko EL, Alekyan BG, Ivanova GE, Shamalov NA, Dashyan VG, Krylov VV. Rezul'taty realizatsii «Kompleksa meropriyatii po sovershenstvovaniyu meditsinskoi pomoshchi patsien-tam s ostrymi narusheniyami mozgovogo krovoobrashcheniya v Rossiis-koi Federatsii» [Results of implementation of a «Complex of measures to improve medical care for patients with stroke in the Russian Federation»]. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2018;118(4):5-12. DOI: 10.17116/jnevro2018118415-12. Russian.
10. Яснецов Вик.В., Каурова Д.Е., Берсенев Е.Ю., Скачи-лова С.Я. Исследование противогипоксических свойств новых производных никотиновой кислоты // Авиакосмическая и экологическая медицина. 2020. Т. 54, № 5. С. 73-76. DOI: 10.21687/0233-528X-2020-54-5-73-76 / Yasnetsov VikV, Kaurova DE, Bersenev EYu, Skachilova SYa. Issledovanie protivogipoksicheskikh svoistv novykh pro-izvodnykh nikotinovoi kisloty [Investigation of the antihypoxic properties of new nicotinic acid derivatives]. Aviakosmicheskaya i ekologicheskaya meditsina. 2020;54(5):73-6. DOI: 10.21687/0233-528X-2020-54-5-73-76. Russian.
11. McGraw C.P., Pashayan A.G., Wendel O.T. Cerebral infarction in the Mongolian gerbil exacerbated by phenoxybenzamine treatment // Stroke. 1976. Vol. 7, N 5. P. 485-488. DOI: 10.1161/01.str.7.5.485 / McGraw CP, Pashayan AG, Wendel OT. Cerebral infarction in the Mongolian gerbil exacerbated by phenoxybenzamine treatment // Stroke. 1976;7(5):485-8. DOI: 10.1161/01.str.7.5.485.
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2021 - V. 28, № 2 - P. 75-78
12. Robba C., Battaglini D., Samary C.S., Silva P.L., Ball L., Rocco P.R.M., Pelosi P. Ischaemic stroke-induced distal organ damage: pathophysiology and new therapeutic strategies // Intensive Care Med. Exp. 2020. N 8. Suppl. 1:23. DOI: 10.1186/s40635-020-00305-3 / Robba C, Battaglini D, Samary CS, Silva PL, Ball L, Rocco PRM, Pelosi P. Ischaemic stroke-induced distal organ damage: pathophysiology and new therapeutic strategies. Intensive Care Med. Exp. 2020;8(Suppl 1):23. DOI: 10.1186/s40635 -020-00305-3.
13. Sharma A., Madan N. Role of niacin in current clinical practice // Minerva Med. 2019. Vol. 110, N 1. P. 79-83. DOI: 10.23736/S0026-4806.18.05826-3 / Sharma A, Madan N. Role of niacin in current clinical practice. Minerva Med. 2019;110(1):79-83. DOI: 10.23736/S0026-4806.18.05826-3.
14. Sun Y., Zhang Y., Li Y., Cheng J., Chen S., Xiao Y., Ao G. Synthesis and biological evaluation of novel hydrogen sulfide releasing nicotinic acid derivatives // Bioorg. Med. Chem. 2016. Vol. 24, N 21. P. 5368-
5373. DOI: 10.1016/j.bmc.2016.08.060 / Sun Y, Zhang Y, Li Y, Cheng J, Chen S, Xiao Y, Ao G. Synthesis and biological evaluation of novel hydrogen sulfide releasing nicotinic acid derivatives. Bioorg. Med. Chem. 2016;24(21):5368-537. DOI: 10.1016/j.bmc.2016.08.060.
15. Vaur P., Brugg B., Mericskay M., Li Z., Schmidt M.S., Vivien D., Orset C., Jacotot E., Brenner C., Duplus E. Nicotinamide ri-boside, a form of vitamin B3, protects against excitotoxicity-induced ax-onal degeneration // FASEB J. 2017. Vol. 31, N 12. P. 5440-5452. DOI: 10.1096/fj.201700221RR / Vaur P, Brugg B, Mericskay M, Li Z, Schmidt MS, Vivien D, Orset C, Jacotot E, Brenner C, Duplus E. Nicotina-mide riboside, a form of vitamin B3, protects against excitotoxicity-in-duced axonal degeneration. FASEB J. 2017;31(12):5440-52. DOI: 10.1096/fj.201700221RR.
Библиографическая ссылка:
Яснецов В.В., Каурова Д.Е., Скачилова С.Я., Берсенев Е.Ю. Действие нового производного никотиновой кислоты при ишемии головного мозга у животных // Вестник новых медицинских технологий. 2021. №2. С. 75-78. Б01: 10.24412/1609-2163-2021-275-78.
Bibliographic reference:
Yasnetsov VV, Kaurova DE, Skachilova SYa, Bersenev EYu. Deystvie novogo proizvodnogo nikotinovoy kisloty pri ishemii golovnogo mozga u zhivotnykh [The effect of a new nicotinic acid derivative on brain ischemia in animals]. Journal of New Medical Technologies. 2021;2:75-78. DOI: 10.24412/1609-2163-2021-2-75-78. Russian.
