CC BY
53
в которых были показаны значительные улучшения профиля здоровья [3, 7, 9, 10, 16], улучшения в криминальном поведении, осознании своих прав и улучшении доступа к лечению [5].
Таким, образом, заместительная терапия метадоном способствует улучшению отношений с близкими у пациентов с синдромом зависимости от опиоидов.
Положительный эффект в отношениях с близкими у получающих заместительную терапию пациентов не зависит от социально-демографических данных, следовательно, нет оснований ограничивать получение заместительной терапии для подгрупп лиц с синдромом зависимости от опиоидов при отсутствии противопоказаний.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Винницакая А.Г., Разводовский Ю.Е., Леле-вич В.В. // Вопросы наркологии. - 2011. - №5. -С.46-50.
2. Крупицкий Е.М., Илюк Р.Д., Ерышев О.Ф., Цой-Подосенин М.В. // Обозрение психиатрии и мед. психологии им. Бехтерева. - 2009. - №1. - С.12-27.
3. Baharom N, Hassan M.R., Ali N, Shah S.A. // Subst. Abuse Treat. Prev. Policy. - 2012. - N7. - P.32. doi:10.1186/1747-597X-7-32.
4. Connock M., Juarez-Garcia A., Jowett S. et al. // Health Technol. Assess. - 2007. - N11(9). - P.1-171, iii-iv.
5. Hamburg A., Kasdan A.,, Marotta P. et al. Beyond Methadone: Improving Health and Empowering Patients in Opioid Treatment Programs (OTPs) -Hepatitis C, Overdose Prevention, Syringe Exchange, Buprenorphine & Other Opportunities to Make Programs Work for Patients, 2011. Available at: http://cdp-ny.org
6. Hawks D, Scott K, McBride N, Jones P. Prevention of psychoactive substance use: A selected review of what works in the area of prevention. - 2002.
7. Farrell M, Ward J., Mattick R. et al. // BMJ. - 1994. -N309. - P.997-1001.
8. Marsch LA. // Addiction. - 1998. - N93 (4). - P.515-532.
9. Piralishvili G, Chavchanidze M, Gamkrelidze I, Nikolaishvili N. // Georgian Med. News. - 2014. -N(229). - P.62-66.
10. Toirens M, San L, Martinez A.. et al. // Addiction. -1997. - N92(6). - P.707-716.
11. Tschakovsky K. Methadone Maintenance Treatment: Best Practices in Case Management. Centre for Addiction and Mental Health. - 2009. - P.198.
12. United Nations Office on Drugs and Crime, World Drug Report. 2014. United Nations publication, Sales N E.14.XI.7.
13. United Nations Office on Drugs and Crime. World Drug Report. 2010. Joost. - 2010. - P.316. doi:10.1002/ yd.20002.
14. Wickizer T The economic costs of drug and alcohol abuse in Washington State. 2005. Olympia, WA Division of Alcohol and Substance Abuse, Department of Social and Health Services. - 2007, June.
15. World Drug Report, United Nations. May 2013. ISBN: 978-92-1-148273-7
16. Xiao L, Wu Z, Luo W, WeiX. // J. Acquir. Immun. Defic. Syndr. - 2010. - N53, suppl. 1. - P.116-120. doi:10.1097/QAI.0b013e3181c7dfb5.
Поступила 17.07.2014 г.
Детерминация качества исходов
при шизофрении тендерными различиями
Объедков В.Г.
Белорусский государственный медицинский университет, Минск
Obyedkov V.G.
Belarusian State Medical University, Minsk
Determination of quality of outcomes in schizophrenia by gender differences
Резюме. Рассматриваются гендерные различия в частоте госпитализаций при шизофрении. Небольшая группа пациентов с шизофренией образует группу со сверхчастыми госпитализациями. Это приводит к непропорциональным затратам, когда на малочисленную группу затрачиваются значительные денежные ресурсы, необходимые для содержания этих пациентов в больницах. Автор приходит к выводу о том, что группа пациентов со сверхчастыми госпитализациями состоит преимущественно из лиц мужского пола. Анализируется литература с целью лучшего понимания причинности полового диморфизма в исходах шизофрении.
Ключевые слова.: шизофрения, гендерные различия, функциональная асимметрия, сверхчастые госпитализации, исходы, результаты лечения.
Медицинские новости. — 2015. — №1. — С. 52—55. Summary. The article examines gender differences in the frequency of hospitalizations for schizophrenia. A small group of patients wtth schizophrenia forms a group with over-frequent hospitaiizations. This leads to disproportionate costs when a small group expended significant financial resources needed to maintain these patients in hospitals. It is important to find out exactly what is typical for this group of patients wtth over-frequent hospitalizations. As a result of research, the author concludes that this group consists mainly of males. Analyzes the literature to better understand the causality of sexual dimorphism in the outcome of schizophrenia.
Keywords: schizophrenia, gender differences, functional asymmetry, over-frequent hospitalizations, outcomes, results of treatment. Meditsinskie novosti. - 2015. - N1. - P. 52-55.
Очевидный прогресс в лекарственной терапии шизофрении не распространяется на группу пациентов, у которых исход заболевания остается неудовлетворительным. В связи с этим в зарубежной литературе применительно к неблагоприятным исходам шизофрении все чаще встречаются термины «плохой исход», «очень плохой исход», «экстремально плохой исход» (англ. poor outcome, very poor outcome), не идентичные дефиниции «фармакорезистентности». Дело в том, что «фармакорезистентность» предполагает отсутствие клинического
эффекта терапии. Но даже многократный положительный клинический результат применения лекарственных средств (ЛС) не отменяет для упомянутой части пациентов общего удручающе низкого итога, общего результата болезни. Направленное изучение группы пациентов с шизофренией с крайне неблагоприятным исходом болезни получило статус нового направления относительно недавно. Проблема причинности гетерогенности шизофрении в контексте результатов терапии и исходов болезни далека от разрешения. Именно в такой редакции
этот концепт прозвучал на II Европейском конгрессе по исследованиям шизофрении в Берлине в 2009 г. Наиболее остро и актуально он был озвучен в докладе «Новая концепция предикции исходов при терапии шизофрении нейролептиками» одного из организаторов конгресса профессора из Дюссельдорфа W. Gaebel [11]. Основной итог доклада: детерминация исходов шизофрении остается не вполне ясной, включая детерминацию неблагоприятных исходов (англ. poor outcome) и очень плохих исходов шизофрении (англ. very poor outcome schizophrenia, еxtremes of outcome
in schizophrenia). Интерес к данной проблематике в профессиональной среде объясняется тем, что шизофрения в целом более не рассматривается как фатальное заболевание с всегда разрушительным финалом. Почти половина впервые попавших в стационар лиц с симптомами шизофрении более никогда не проходят стационарного лечения, многие имеют семью и работу, так или иначе интегрируются в общество.
Обобщение результатов исследований исходов шизофрении затруднено из-за неопределенности самого термина. В литературе выделяют различные категории исходов: клинический исход, социальный исход, исход с позиций качества жизни, исход с позиций экономических критериев. Важно отметить, что применение разных категорий для систематики исходов приводит к абсолютно разным итоговым результатам исследований. «Побледнение» симптомов, то есть положительный клинический эффект, далеко не всегда соответствует улучшению качества жизни и снижению числа госпитализаций [6].
Мы изучали влияние фактора «пол» на исходы шизофрении, формализованные по признаку частоты госпитализаций. Данный признак (как и остальные) для выделения целевой группы имеет свои сильные и слабые стороны. «Частота госпитализаций» признается в качестве чувствительного инструмента для измерения результатов лечения [7, 10]. «Частота госпитализаций» имеет четкое цифровое выражение, что позволяет объективно формализовать исходы болезни и математически обработать эти данные; информация об истории госпитализаций может быть востребована без участия пациентов в архивах стационаров и без больших проблем собрана при условии компьютеризированной системы организации и хранения данных. «Частота госпитализаций» как признак может быть легко конвертирована в экономические показатели. К недостаткам «частоты госпитализаций» как критерия для систематики исходов болезни следует отнести чувствительность к законодательным требованиям к госпитализациям в разных странах [7, 10].
Цель исследования - выяснить, насколько значимы гендерные различия пациентов с шизофренией для исходов болезни, определяемых частотой госпитализаций.
Материалы и методы
Изучены литературные данные в базе
данных PabMed. Материалом собственных исследований явились пациенты с шизофренией, обследованные с 2003 по 2012 г. в рамках шести научно-исследовательских проектов. Методологически расчеты производились не только для вычисления статистических коэффициентов и их уровня значимости (р-уровень), но и с оценкой величины эффекта (англ. effect size). Критерии для квантификации частоты поступлении больных шизофренией в стационар были разработаны нами на собственных данных в результате НИР «Обоснование фармакоэкономических мероприятий при оказании медицинской помощи лицам с психическими расстройствами» (2013). Для формализации групп сравнения было подсчитано количество койко-дней для каждого пациента межу второй и третьей точками исходных состояний (по терминологии ВОЗ), то есть между пятью и десятью годами болезни. (Вторые пять лет болезни выбраны в качестве критического периода для формализации категорий исходов ввиду того, что в первые пять лет госпитализации обусловлены активностью болезненного процесса, а не консолидацией исходного состояния. После десяти лет болезни госпитализации в основном обусловлены неморбогенны-ми причинами.) Пациенты с «редкими госпитализациями» - не более 77,5 койко-дня за вторые пять лет болезни; с «частыми госпитализациями» - от 77,5 до 171,4 койко-дня; со «сверхчастыми госпитализациями» - 171,4 койко-дня и больше за вторую пятилетку болезни [1, 2]. Выборки формировались в соответствии с принципом случайности. Полная рандомизация ограничивалась согласием пациентов участвовать в исследованиях и возрастом пациентов (в исследование не включались дети и подростки, а также пациенты старше 50 лет).
Для итоговых результатов исследования использовали синтез данных шести собственных исследований с целью получения суммарных статистических показателей (метаанализ собственных данных) методом Ментела-Хензела. В этом методе результаты каждого исследования рассматриваются в качестве отдельного слоя (страта). Оценка суммарного отношения шансов по этому методу включает в себя следующие этапы: оценка вариации отношения шансов для каждого отдельного исследования; вычисление веса для каждого исследования; вычисление произведения веса на отношение шансов для каждого отдельного исследования; вычисление
суммы весов; вычисление суммы произведений весов на отношение шансов; оценку суммарного отношения шансов путем деления суммы произведений на сумму весов; оценка вариации суммарного отношения шансов и 95% доверительных интервалов. Для оценки гетерогенности выборок использовали Q-статистику (межвыбооочная варианса эффекта, или Cochrane С?-test) (выборки однородны при р>0,1) и I2 - доля изменчивости, обусловленная неоднородностью выборок (коэффициент Хаггинса-Томпсона, Higgins & Thompson's /-squared). При I2 больше 50% выборки считаются гетерогенными. Если /2 меньше 50%, то совокупность данных однородна, а наблюдаемые различия эффектов случайны.
где ES - величина эффекта (effect size), определяется шириной доверительных интервалов; w - коэффициент Коэна, вычисляется как отношение разности между сравниваемыми средними к стандартному отклонению.
О
где к- количество сравниваемых выборок.
Результаты исследования сведены с помощью графика (блобограмма), разделенного вертикальной линией, изображающей группирующую переменную «пол»: слева от линии женская часть исследованных пациентов, справа - мужская. Квадраты соответствуют средним значениям отношения шансов признака «пол» в логарифмической шкале, их размеры визуально соответствуют размерам выборки, а «усы» - доверительным интервалам. Ромб с проходящей через него пунктирной линией обозначает результат синтеза данных разных исследований. Пунктирная линия пересекает горизонтальную ось графика в точке, соответствующей усредненному среднеарифметическому значению ОШ. График представлен в табл. 1 в графе «Отношение шансов (ОШ) 95% ДИ».
Статистический анализ результатов проводился с помощью калькулятора для эпидемиологических исследований WinPepi (Windows Programs for EPIdemiologists) [3].
Результаты и обсуждение Влияние фактора «пол» при шизофрении изучалось в контексте течения, прогноза, ответа на антипсихотики. Муж-
№1 • 2015
МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ
П Результаты исследований гендерных различий пациентов с шизофренией с редкими госпитализациями
Юд исследования Доля мужчин Доля женщин Отношение шансов (ОШ) 95% ДИ Вес,%
2003 15/55 40/55 —■— 28,116%
2005 21/40 19/40 ■ 8,723%
2007 20/58 48/68 17,056%
2009 13/26 13/26 6,282%
2010 28/57 29/57 14,260%
2012 34/80 46/80 6 0,12 0,3 0,5/ 1,22 2,9/ Odds Ratio (log scale) 25,564%
Обобщенные данные ОШ 0,565; (ДИ 0,413- 0,774); p<0,001. Станд. ошибка 0,16. Q (df=5)16,4; p=0,06. /2=70%.
ВЯЯЯШЯЯ Результаты исследований гендерных различий пациентов с шизофренией с частыми госпитализациями
Гд исследования Доля мужчин Доля женщин Отношение шансов (ОШ) 95% ДИ Вес,%
2003 3/18 15/18 20,973%
2005 6/11 5/11 - 3,813%
2007 37/72 35/72 18,456%
2009 8/18 10/18 9,321%
2010 10/21 11/21 III 1 II 1 1 ч 0,03 0,07 0,14 0,35 0,69 1,39 3,46 6,93 Odds Ratio (log scale) 9,667%
2012 48/94 46/94 37,769%
Обобщенные данные ОШ 0,748; (ДИ 0,509-1,100); р=0,141. Станд. ошибка 0,197. Q (df=5) 13,044; p=0,023. /2=62%
^аблица^З Результаты исследований гендерных различий пациентов с шизофренией со сверхчастыми госпитализациями
Год исследования Доля мужчин Доля женщин Отношение шансов (ОШ) 95% ДИ Вес,%
2003 6/7 1/7 1,65%
2005 6/8 2/8 5,782%
2007 7/19 17/19 — 15,420%
2009 11/14 3/14 -в— _ 7,435%
2010 8/12 4/12 15,420%
2012 23/36 13/36 1,73 1,47 3,66 5,057,35 14,65 36,63 73,27 146,53 366,33 Odds Ratio (log scale) 54,291%
Обобщенные данные ОШ 5,048 (ДИ 2,6899,477); р<0,001. Станд. ошибка 0,321. Q (df=5) 4,129; p=0,531. /2=0%
ской пол является наиболее доказанным признаком неблагоприятного течения и прогноза шизофрении [15]. У мужчин хуже ответ на нейролептики, причем это справедливо и при первом психотическом
эпизоде и при лечении хронических пациентов. Данное обстоятельство справедливо как для типичных антипсихотиков [19], так и для атипичных [18]. Лучший ответ на терапию нейролептиками у женщин объясняют
дофаминергическим эффектом естественного эстрогена [5]. Крупным исследованием (N=1090) гендерных различий клинических симптомов финала шизофрении является статья Morgan A.V. и соавт. [17]. Результаты подтвердили итоги более ранних исследований о том, что гендерные различия клиники шизофрении касаются в основном эмоциональной и поведенческой сфер [8, 9]. У мужчин болезнь протекает с более выраженными негативными симптомами, для женщин более характерны симптомы депрессии. Психотические симптомы оказались более выражены у женщин. У мужчин обнаружены более выраженные симптомы дезорганизации и поведенческие нарушения. Влияние пола на исходы болезни изучались в проспективном 20-летнем исследовании [12]. Его авторы приходят к аналогичным выводам о том, что болезнь у мужчин «финиширует» с отчетливо более выраженными негативными симптомами и социальными последствиями. К более ранним исследованиям с аналогичными результатами относятся исследования Angermayer M.C. и соавт. [4].
В нашем исследовании в группе пациентов с редкими госпитализациями (см. табл. 1) достоверно преобладали женщины (ОШ 0,565; ДИ 0,413-0,774). Об этом говорит уровень значимости отношения шансов Ментела-Хензела (p<0,001) и в целом визуальное впечатление эффектов распределения по полу на графике (средние значения признака смещены в «женскую» (левую от разделительной линии) сторону. Однако значение ОШ 1 и пересечение доверительными интервалами в пяти из шести исследований разделительной линии говорит о том, что в целом преобладание в этой группе женщин не означает принципиально более низких шансов для попадания в нее мужчин. Преобладание здесь женщин не принципиально для характеристики целостной группы. В этом еще больше убеждают показатели гетерогенности: уровень значимости «межвыборочной» вариансы эффекта р>0,1 и коэффициент Хаггинса-Томпсона р >50%.
Обобщенная группа пациентов с шизофренией с частыми госпитализациями имеет отчетливо смешанный по полу характер (табл. 2). В этом убеждают показатели чувствительности теста Ментела-Хензела (уровень значимости р=0,141) и показатели гетерогенноси (статистическая значимость «межвыборочной» ва-риансы эффекта имеет значение р>0,1 (и это при том, что женщин в этой группе фактически также оказалось больше).
Совсем иная картина в обобщенной группе пациентов со сверхчастыми
госпитализациями (табл. 3). Будет справедливым утверждать, что это гомогенная группа по признаку «пол»: средние значения выборочных данных «переместились» в правую от разделительной линии «мужскую» часть графика, /2=0% (!), статистическая значимость «межвыборочной» вариансы эффекта имеет значение p=0,531, то есть р>0.1.
И только пересечение доверительными интервалами разделительной линии «заставляет», характеризуя по гендерному признаку группу пациентов с шизофренией со свехчастыми госпитализациями, осторожно оставить слово «преимуществено». И, тем не менее, следует в целом заключить: сверхчастые госпитализации являются проблемной областью мужской части пациентов с шизофренией.
Результаты настоящего исследования говорят о том, что пациенты с шизофренией и сверхчастыми госпитализациями образуют особую однородную (гомогенную) группу преимущественно мужчин. Полученные в результате статистической обработки данные о степени однородности по полу группы пациентов со сверхчастыми госпитализациями заставляют внимательно отнестись к мнению некоторых современных ученых о том, что это особая группа. Большинство коллег считают, что речь идет о злокачественно протекающей шизофрении. При этом не отказались от крепелиновской версии об особом виде деменции, являющемся закономерным исходом части хронических психозов, впервые возникающих у молодых мужчин. При этом упоминают старую концепцию везанического слабоумия как закономерного финала части хронических психозов (vesanic dementia Gombault, 1900). Harrison P. и Harvey P.D. считают, что речь идет о субпопуляции (эпифеномен), некой крайней форме в рамках шизофрении, где наряду с нарушениями развития мозга протекает нейродегенеративный атро-фический процесс, в итоге придающий
шизофрении качество деменции не в конце болезни, а по всему ее течению [13, 14]. В связи с этим некоторые ученые открыто вернулись к концепции прогрессирующей ранней деменции, называя пациентов с крайне неблагопрятными исходами в совокупности Крепелинов-ским вариантом болезни (Kraepelinian subtype). В отличие от шизофрении без признаков деменции, у таких пациентов обнаруживается множество аномалий в строении разных регионов головного мозга. Эта точка зрения отстаивается Mitelman S.A. с соавт. [16]. Любопытно мнение, исключающее термин не только «шизофрения», но и «ранняя деменция» в пользу «раннего лобно-височного слабоумия», особого заболевания, ошибочно «записанного в шизофрению». Предложено видение этих состояний в качестве мужского варианта болезни Пика с ранним началом [20].
Возможно, гомогенность выборки пациентов с шизофренией со сверхчастыми госпитализациями по фактору «пол» приблизит в перспективе к лучшему пониманию природы этого явления. Гипотетически можно предположить, что связанные с полом детерминанты неблагоприятных исходов в форме сверхчастых госпитализаций при шизо-френии прямо или опосредовано могут быть связаны с молекулярно-генетическими факторами, определяющими пол человека. Возможно, речь идет о гормональном управлении механизмами нейрометаболизма. Или, что нам представляется наиболее вероятным, решающими здесь могут быть половые различия в структурно-функциональной организации головного мозга. Как бы там ни было, решение проблемы сверхчастых госпитализаций при шизофрении должно включать вопросы полового диморфизма.
Таким образом, редкие госпитализации характерны в большей степени пациентам с шизофренией женского пола. Достоверное преобладание здесь
женщин, тем не менее, не носит радикального характера. Частые госпитализации встречаются в равной степени у страдающих от шизофрении мужчин и женщин. Сверхчастые госпитализации при шизофрении наблюдаются преимущественно у мужчин. Мужской пол является фактором, предопределяющим критическую тяжесть исходных состояний при шизофрении.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Объедков В.Г. // Психиатрия, психотерапия и клиническая психология. - 2012. - №1. - С.26-35.
2. Объедков В.Г. // Здравоохранение. - 2012. -№8. - С.26-29.
3. Abramson J.H. // Epidemiologic Perspectives & Innovations. - 2004. - N1. - P.6. - www.epi-perspectives.com/content/1/1/6
4. Angermayer M.C., Kuhl L, Goldstein J.M. // Schizophrenia Bull. - 1990. - N16. - P.293-307
5. Buckman MT, Peake GT // J. Clin. Endocrin. Metabol. - 1973. - N37(6). - P.977-980.
6. Burns T. // Brit. J. Psychiatr. - 2007. - N191. - P.1-6.
7. Burns T. // Brit. J. Psychiatr. -2007. - N191. - P.37-41.
8. Caste D.J, Abel K.M., Takei N., Murray R.M. // Schizophrenia Bul. - 1995. - N21. - P.1-12.
9. Castle D.J, Wessley S., Murray R.M. // Brit. J. Psychiatry. - 1993. - 162. - P.658-664.
10. Catty J., BurnsT., Knapp M. et al. Home treatment formental health problems: a systematic review. Psychological Medicine. - 2002. -N32. -P.383-401.
11. Gaebel W. New concepts for predicting the outcome in neuroleptic treatment // II European Conference on Schizophrenia Research: From Research to Practice. -Eur. Arch. Psychiatry, 2009. - P.42.
12. Grossman L.S., Harrow M, Rosen C. et al. // Comprehensive Psychiatry. - 2008. - N49. -P.523-529.
13. Harrison P. // Neurodegeneration. - 1995. - N4 (1). - P.1-12.
14. Harvey P.D., Bertisch H, Friedman J.I. // Am. J. Geriatr. Psychiatry. - 2003. -N11. -P. 610-619
15. Leung A., Chue P. // Acta Psychiatr Scand. -2000. - N101. - P.3-38.
16. Mitelman S.A., Torosjan Y, Newmark R.E. et al. // Schizophrenia Research. - 2007. - P.211-224.
17. Morgan V.A, Castle D.J, Jablensky, A.V. // Australian & New Zealand J. Psychiatry. - 2008. - 42. - P.74-82.
18. Rabinowitz J, Werbeloff N, Caers I. et al. // J. Clin. Psychiatry. - 2014. - N75(4). - P.308-16/
19. Szymanski S., Lieberman J.A. // Am. J. Psychiatry. -1995. - N152(5). - P.698-703.
20. Vanderzeypen F, Bier J.C., Genevrois C. et al. // Encephale. - 2003. - N29 (2). -P.180.
Поступила 29.07.2014 г.
Актовегин Энергия Жизни Наименование лекарственного средства: АКТОВЕГИН®. Активное вещество: депротеинизированный гемодериват крови телят. Лекарственные формы: раствор для инъекций 40 мг/мл; раствор для инфузий 4 мг/мл (в растворе декстрозы), 4 мг/мл, 8 мг/мл (в растворе натрия хлорида); таблетки, покрытые оболочкой, 200 мг; мазь, крем 5%, гель 20% для наружного применения. Показания: метаболические и сосудистые нарушения головного мозга (в том числе ишемический инсульт, черепно-мозговая травма); периферические (артериальные и венозные) сосудистые нарушения и их последствия (ангиопатия, трофические язвы); заживление ран (язвы, ожоги, трофические нарушения); профилактика и лечение лучевых поражений кожи и слизистых оболочек при лучевой терапии. Противопоказания: гиперчувствительность к препарату Актовегин или аналогичным препаратам; декомпенсированная сердечная недостаточность, отек легких, олигурия, анурия, задержка жидкости в организме (парентеральные формы). Способ применения и дозировка: внутриартериально, внутривенно (в том числе в виде инфузии), внутримышечно (от 5 до 50 мл/сут) или внутрь (по 1-2 таблетке 3 раза в день) - в зависимости от характера и тяжести клинической картины; местно (раны и поражения кожи). Побочное действие: Аллергические реакции (кожная сыпь, гиперемия кожи, гипертермия, анафилактический шок). Взаимодействие с другими лекарственными препаратами: не выявлено. Меры предосторожности: таблетки применять с осторожностью при сердечной недостаточности, отеке легких, олигурии, анурии, гипергидратации. Актовегин. Раствор для инъекций. Рег.уд. М? 1279/95/2000/05/08/10 от 27.04.2010 до 27.04.2015. Актовегин. Раствор для инфузий (в растворе декстрозы). Рег.уд. -- - - -№9249/95/2000/05/08/10 от 27.04.2010 до 27.04.2015. Актовегин. Раствор для инфузий (в растворе натрия хлорида 0,9%). Рег.уд. №9250/95/2000/05/08/10 от 27.04.2010 SL- г до 27.04.2015. Актовегин. Таблетки, покрытые оболочкой. Рег.уд. N° 9347/95/2000/05/08/10 от 28.06.2010до 28.06.2015. Информация для специалистов здравоохранения. ' i^rix .iltl J+
