CC BY
54Токсикологический вестник »3 (114)
Дискуссия
Депримирующие агенты. Новые подходы к классификации
Бонитенко Е.Ю.,
Башарин В.А., [Бонитенко Ю.Ю
Головко А.И., Иванов М.Б.
ФГУН «Институт токсикологии» ФМБА России, Г. Санкт-Петербург
УДК 615.9
На основании анализа данных литературы и собственных результатов разработана классификация химических соединений, обладающих депримирующим действием. При систематизации депримирующих веществ, вызывающих острые отравления, можно говорить по крайне мере о двух вариантах депримации. К первично депримирующим агентам отнесены химические соединения, обладающие способностью угнетать функции ЦНС за счет влияния
на механизмы генерации, проведения и передачи нервного импульса. Соединения, депримиру-ющие эффекты которых связаны с развитием типовых патологических процессов (гипоксии, снижением энергообеспечения нейронов, нарушением электролитного баланса, микроциркуляции), являютс я вторично депримирующими.
Ключевые слова: депримирующий агент, депримирующее действие, классификация, токсическая кома
Острые отравления среди причин летальных исходов в России находятся на одном из первых мест. При этом основное число острых отравлений обусловлено преднамеренным или случайным употреблением нейротропных ядов: этанола и его суррогатов, наркотиков опийной группы, фармакологических средств с седативной активностью и др. [1,2,3,4 ]. В процентном отношении количество таких отравлений составляет до 70-75 %, причем более 32,5 % из них приходится на тяжелые и крайне тяжелые состояния [5]. Проблема осложняется тем, что на фоне отмечающегося роста отравлений постоянно расширяется спектр актуальных токсикантов, а также их комбинаций [6,7,8,9].
Нейротоксическое действие указанных соединений может проявляться угнетением сознания вплоть до состояния комы [10]. В клинической практике различают 7 градаций состояния сознания: 1) ясное, 2) оглушение умеренное, 3) оглушение глубокое, 4) сопор, 5) кома умеренная, 6) кома глубокая, 7) кома запредельная [11]. Фактически каждая из этих градаций соответствует критериям, характеризующим степень (глубину) депри-мации. Крайним проявлением депримирующего действия считается кома, являющаяся основной причиной летальных исходов при экзогенных интоксикациях [12,13,14].
Между тем до настоящего времени отсутствует единое понимание термина «депримирующее действие» и «депримирующий агент», не разработана классификация этих веществ.
Все сказанное предопределило актуальность рассматриваемого вопроса и позволило сформулировать цель настоящей работы: представить состояние проблемы систематизации депримиру-ющих агентов и предложить их классификацию.
При определении веществ, способных угнетать функции ЦНС, используются различные термины: вещества седативно-гипнотического или снотворно-седативного действия, психолептики (депримирующие агенты), депрессанты ЦНС и др. [15,16].
Термины «депримация», «депримирующее действие» происходят от латинского «deprimo» - подавлять, усмирять, придавливать. Исходя из смысла этого термина в биологии и медицине, он может быть использован для характеристики результата любого воздействия, оказывающего подавление (угнетение) деятельности любого органа и системы (ЦНС, сердечно-сосудистой, дыхательной, гепато-биллиарной, иммунной систем и т.д.), а также организма в целом. Однако исторически сложилось так, что указанный термин наиболее часто используется для характеристики угнетения функций ЦНС, прежде всего сознания, под влиянием химических агентов [17]. Именно в этом смысле этот термин используется в настоящей работе.
В основе развития центральных эффектов при отравлениях химическими веществами могут задействоваться разные механизмы как специфического, так и неспецифического характера (типичные патологические процессы), носящие вторичный характер и способствующие возникновению, поддержанию и даже углублению де-примации. Можно с высокой степенью вероятности утверждать, что тяжелые (крайне тяжелые) отравления практически любым ядом на тех или иных стадиях развития интоксикации сопровождаются выраженным угнетением деятельности ЦНС, подавлением ее интегративных и регулирующих функций. Следовательно, необходимо четкое разграничение веществ, угнетающих ЦНС в
зависимости от характера вызываемых ими первичных или вторичных нарушений, а также стадии интоксикации и ее тяжести.
Исходя из изложенного, в нашем исследовании термином «депримирующие агенты» обозначаются химические соединения, обладающие способностью первично угнетать функции ЦНС за счет непосредственного влияния на механизмы генерации, проведения и передачи нервного импульса.
Депримирующие эффекты соединений, связанные с развитием гипоксии, снижением энергообеспечения нейронов, нарушающих электролитный баланс, микроциркуляцию, опосредованно приводящих к дисбалансу в нейромедиаторных системах ЦНС, являются вторичными.
Таким образом, при систематизации деприми-рующих веществ представлялось оправданным, в первую очередь, подразделение соединений, вызывающих депримирующие эффекты в токсико-генной стадии острого отравления, то есть тогда, когда проявления интоксикации определяются наличием токсиканта (в эффективных концентрациях) в организме. Депримирующие эффекты в соматогенной фазе отравления также возможны, однако они формируются на фоне морфологических и функциональных изменений, возникших, прежде всего, в токсикогенной стадии (постинтоксикационная энцефалопатия, печеночная, почечная недостаточность и т.д.) и манифестируют как вторичные синдромы. Это соответствует концепции С.Н.Голикова, И.В.Саноцкого и Л.А.Тиунова (1986) о механизмах токсического действия. Патологические процессы, вызываемые химическими агентами, относятся к типовыми и являются общими не только для интоксикаций, но и для других нозологических форм [18,19, 20, 21].
Таким образом, можно говорить по крайне мере о двух вариантах вторичной депримации при острых отравлениях - раннем, непосредственно ассоциированном с механизмами токсического действия ядов и позднем, основы которого также закладываются в токсикогенной стадии отравлений, однако клинически манифестируют в отдаленные сроки, в том числе и после выведения токсиканта из организма.
Обращаясь к механизмам развития первичных токсических нарушений сознания, необходимо отметить, что к подобным формам относят два основных варианта вызванных [22]:
- химическими агентами с неспецифическим, так называемым «неэлектролитным» действием;
- воздействием агонистов тормозных нейро-медиаторных систем (преимущественно ГАМК-ергических).
В настоящее время внутренние механизмы наркотического действия до конца не выяснены. Нет единой общепринятой теории действия анестетиков, которая должна объяснять, каким образом такие разнообразные по химической структуре
соединения вызывают достаточно стереотипное состояние угнетения функций нервной системы. По современным представлениям, механизмы неэлектролитного действия связаны с преимущественным воздействием молекулы ксенобиотика на нейрональные мембраны. Благодаря высокой липофильности токсикант взаимодействует с ли-пидами, вследствие чего нарушаются структура и функции мембран. Изменяется работа ионных каналов, проведение нервных импульсов и т.д.
Угнетение возбудимости нейронов и торможения синаптической передачи возбуждения под влиянием веществ также полностью не раскрыто. Различные вещества по-разному влияют на основные функциональные звенья синаптической передачи. Это связано как с неоднородностью последних, так и с особенностями свойств отдельных токсикантов. Многие вещества усиливают опосредованную гамма-аминомасляной кислотой депримацию ЦНС. Влияние на функцию ГАМК может быть главным механизмом действия многих токсикантов [23, 24, 25].
Соглашаясь в принципе с подобным делением, нельзя, однако, не отметить, что не только аго-нисты ГАМК-рецепторов способны вызывать расстройства сознания. Подобным действием обладают, например, агонисты опиоидных рецепторов.
В отличие от первичных депримирующих агентов, депримирующие эффекты при интоксикациях другими химическими соединениями чаще всего возникают вследствие гипоксии, сдвигов электролитного баланса, расстройств микроциркуляции и других видов нарушения гомеостаза.
Подобный каскад реакций в нейронах связан во многом с развитием «энергетического кризиса». Результатом дефицита энергии является угнетение активности №+,К+-АТФазы, приводящий к деполяризации мембран нейронов.
Энергетический дефицит может быть первичным, например, при действии ингибиторов цепи дыхательных ферментов (цианиды), ингибиторов цикла трикарбоновых кислот (фторацетата), разобщителей окисления и фосфорилирования (динитрофенол), либо вторичным, представляя собой типовой патологический процесс [26].
В настоящее время наметилась тенденция к более углубленному изучению патобиохимиче-ских механизмов расстройств сознания [27] с выделением комплекса метаболических нарушений, включающего:
- накопление в нейронах возбуждающих аминокислот (глутамата и аспартата);
- истощение запасов АТФ вследствие перевозбуждения нейронов, инактивация ионного насоса и деполяризация клеточных мембран;
- нарушение работы ионных каналов с поступлением в клетку Са2+, №+, С1-, высвобождением из клетки ионов К+ и проникновением в цитозоль воды и формированием внутриклеточного отека;
Токсикологический вестник №з (114)
- дезорганизация кальциевого гомеостаза, приводящая к активации фосфолипазы и протеазы, повреждению клеточных мембран, «кальциевой» гибели клетки.
В генезе повреждения нейронов при критических состояниях описаны механизмы участия оксида азота [28,29 ]. Не менее важная роль в нейро-токсических эффектах принадлежит активации процессов образования свободных радикалов, активных форм кислорода и перекисного окисления липидов [30,31 ].
Каждый из перечисленных патогенетических факторов при развитии комы может иметь ведущее значение, но, как правило, факторы действуют совместно и взаимообусловлены. Таким образом, непосредственной причиной ком являются связанные с действием токсиканта расстройства гомеостаза (биохимические сдвиги, нарушения гемодинамики, в особенности регионарного кровообращения, и другие патологические процессы, приводящие к значительным расстройствам функции головного мозга).
Депримирующие эффекты могут быть также связаны с системными нарушениями, вызванными поражением печени и почек в соматогенную стадию интоксикации [32,33,34].
Таким образом, анализ данных литературы свидетельствует о том, что общепринятой классификации химических соединений, обладающих депримирующим действием, в настоящее время не существует. Имеющиеся материалы в основном посвящены химическим агентам, отравления которыми сопровождаются развитием коматозных состояний [22,35,36,37]. Это послужило основанием для разработки предлагаемой классификации веществ депримирующего действия.
А. Вещества с первичным депримирующим действием (нарушающие генерацию, проведение и передачу нервного импульса в ЦНС)
1. Вещества с неспецифическим мембрано-тропным действием:
1.1. Галогенизированные углеводороды.
1.2. Эфиры.
1.3. Алифатические углеводороды: насыщенные и ненасыщенные.
1.4. Спирты и их эфиры.
1.5. Кетоны.
1.6. Ароматические соединения.
2. Вещества, нарушающие передачу нервного импульса путем влияния на нейромедиаторные системы головного мозга (агонисты тормозных и антагонисты возбуждающих нейромедиаторов):
2.1 Агонисты ГАМК-ергических систем:
2.1.1 Барбитураты.
2.1.2 Бензодиазепины.
2.1.3 ГОМК, её предшественники и производные.
2.2 Агонисты опиоидной системы:
2.2.1 Опиаты.
2.2.2 Опиоиды.
2.3 Антагонисты глутаматергической системы (канальные блокаторы КМБЛ-рецепторов).
2.4 Антагонисты холинергической системы (центральные холинолитики):
2.4.1 М-холинолитики.
2.4.2 Н-холинолитики.
2.5 Антагонисты Н1-гистаминовых рецепторов (антигистаминные препараты).
2.6 Смешанные агонисты-антагонисты, влияющие на одну или несколько медиаторных систем:
2.6.1 Нейролептики фенотиазинового ряда.
2.6.2 Нейролептики разного химического строения.
2.6.3 Атипичные нейролептики.
2.6.4 Антидепрессанты.
2.6.5 Альфа-2-агонисты адренорецепторов.
Б. Вещества с вторичным депримирующим действием
1 Вещества, вызывающие гипоксию головного мозга:
1.1 Вещества вызывающие гипоксическую гипоксию.
1.2 Агенты, вызывающие гемическую гипоксию:
Образование карбоксигемоглобина.
Образование метгемоглобина.
1.3 Вещества, вызывающие обструктивную и паренхиматозную (поражение легких) гипоксию (удушающие и др. агенты).
1.4 Вещества, вызывающие циркуляторную гипоксию (яды, вызывающие экзотоксический и кардиогенный шок, резкие нарушения церебральной гемодинамики):
Бета-адреноблокаторы.
Блокаторы кальциевых каналов.
Противоаритмические средства 1А- и 1С-подклассов.
Пресинаптические симпатолитики.
Альфа-адренолитики.
Нитраты.
Производные изохинолина: дротаверин и др.
1.5 Вещества, вызывающие гипоксическую гипоксию посредством центральных и периферических механизмов (токсиканты, угнетающие дыхательный центр, вызывающие периферический паралич дыхания и пр.).
2 Вещества, нарушающие энергетический баланс и метаболические процессы в ЦНС:
2.1 Агенты, вызывающие гипогликемию (пе-роральные антидиабетические средства, инсули-ны).
2.2 Вещества, подавляющие активность ферментов, метаболические циклы - гликолиз, цикл Кребса.
2.3 Вещества, нарушающие транспортные функции цепи переноса электронов в митохондриях и синтез АТФ.
3 Агонисты возбуждающих и антагонисты тормозных нейромедиаторных систем головного
мозга (ингибиторы АХЭ, ГАМК-литики и другие конвульсанты): Ингибиторы АХЭ. Обратимые ГАМК-литики. Блокаторы глутаматдекарбоксилазы. 4 Вещества, вызывающие резкие сдвиги КОС крови:
Салицилаты. Ряд спиртов и их эфиры. Данная классификация не претендует на исчерпывающую характеристику подобных веществ и включает не весь перечень химических соединений, способных вызвать депримирую-
щие эффекты. Это, в том числе, обусловлено постоянным расширением спектра подобных химических соединений. Однако она может стать полезной клиническим токсикологам, реаниматологам, неврологам, нейрохирургам и другим специалистам практической и экспериментальной медицины для дальнейшей систематизации знаний о механизмах формирования терминальных патологических состояний, стадиях развития патологического процесса и разработки соответствующей фармакотерапии отравлений, сопровождающихся глубоким угнетением сознания.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Шилов В.В., Саноцкий В.И., Лукин В.А., Пивоварова Л.П. Активация коагуляции и фибринолиза у больных с острыми отравлениями нейротропными ядами // Вестник Российской военно-медицинской академии. - 2008. - № 1. - С. 188-190.
2. Заиграев ГГ Проблемы алкоголизации населения России // Наркология. - 2002, № 7. - С. 2-7.
3. Смертность по основным классам причин смерти [Электронный ресурс] / Федеральная служба государственной статистики. 2010. Режим доступа: http://www.gks.ru/wps/portal/, свободный.
4. Иванец Н.Н., Кошкина Е.А., Киржанова В.В. и др. Смертность больных наркоманией в российской Федерации. анализ данных федерального статистического наблюдения // Вопросы наркологии. - 2008, № 3. - С.105-118.
5. Ливанов ГА., Батоцыренов Б.В., Лодягин А.Н. Коррекция транспорта кислорода и метаболических нарушений при острых отравлениях веществами нейротропного действия // Общая реаниматология. -2007. - № 5-6. - С. 55-60.
6. Ильяшенко К.К., Лужников Е.А., Ермохина ТВ. Белова М.В. и др. Нарушения лабораторных показателей при отравлениях азалептином и смесью психотропных препаратов // Токсикологический вестник.
2007. № 6. С. 29-32.
7. De Decker K et al. Fatal intoxication due to tramadol alone: case report and review of the literature // Forensic Sci Int. 2008. Vol. 175. № 1. P. 79-82.
8. Deborah L. Z. et al. Adverse events, including death, associated with use of 1,4-butanediol // N Engl J Med. Vol. 344, № 2. P. 87-94
9. Остапенко Ю.Н. и др.. Больничная летальность при острых отравлениях химической этиологии в 20052006 гг. // Проблемы стандартизации и внедрения современных диагностических и лечебных технологий в практической токсикологической помощи пострадавшим от острых химических воздействий: Тезисы Российской научной конференции 25-26 сентября 2008 г., г. Екатеринбург / научный редактор Сенцов В.Г. - Екатеринбург: Изд. ГОУ ВПО УГМА Росздрава, 2008. - С. 32-34.
10. Лужников Е.А., Суходолова ГН. Клиническая токсикология. - М.: Мед. агенство, 2008. - 567 с.
11. Старченко А.А. Справочное руководство по клинической нейрореаниматологии / Под. ред. академика РАМН В.А. Хилько. - Санкт-Петерб. мед. изд-во, 2002. - 672 с.
12. Лужников Е.А., Остапенко Ю.Н., Суходолова Г.Н. Неотложные состояния при острых отравлениях (диагностика, клиника, лечение). - М.: Медпрактика. 2001. 220 с.
13. Stevens R.D., Bhardwaj A. Approach to the comatose patient // Crit Care Med. 2006. Vol. 34, № 1. P. 31-41.
14. Stevens R.D., Nyquist P.A. Coma, delirium, and cognitive dysfunction in critical illness //. Crit Care Clin. 2006. Vol. 22, № 4. P. 787-804/
15. Мак-Ильвейн Г. Биохимия и центральная нервная система. - Пер. с англ. - М.: Изд-во иностранной литературы, 1962. - 420 с.
16. Клиническая фармакология / Под ред. В.В. Закусова. М., Медицина, 1978. С.
17. Александров М.В. Состояние биоэлектрической активности головного мозга и психические расстройства при тяжелых отравлениях веществами депримирующего действия: автор. дис. ... докт. мед. наук. СПб, 2002. 40 с.
18. Голиков С.Н., Саноцкий И.В., Тиунов Л.А. Общие механизмы токсического действия. - М.: «Медицина», 1986. - 278 с.
19. Дизрегуляционная патология нервной системы / Под ред. Е.И. Гусева, ГН. Крыжановского. М.: ООО «Медицинское информационное агенство», 2009. 512 с.
20. Young GB. Coma // Ann N Y Acad Sci. 2009. № 1157. P. 32-47
21. Старченко А.А. Справочное руководство по клинической нейрореаниматологии / Под. ред. академика РАМН В.А. Хилько. - Санкт-Петерб. мед. изд-во, 2002. - 672 с.
22. Куценко С.А. Основы токсикологии. - СПб.: «Фолиант», 2004. - 720 с.
23. Ngo A.S. et al. Should a benzodiazepine antagonist be used in unconscious patients presenting to the emergency department? // Resuscitation. 2007. Vol.74, № 1. P. 27-37.
24. Головко А.И., Головко С.И., Зефиров С.Ю., Софронов ГА. Токсикология ГАМК-литиков. СПб.: "Нива", 1996. - 144 с.
25. Гладких В.Д., Елькин А.И., Иванов В.Б., Назаров В.Б. Токсикология блокаторов ГАМК-зависимых хлор-ионных каналов нейрональных мембран. Экспериментально-теоретические аспекты. М.: ООО Фирма «Полекс»., 2007 . 248 с.
26. Лукьянова Л.Д. Митохондриальная дисфункция типовой патологический процесс, молекулярные механизмы гипоксии // Проблемы гипоксии / Под ред. Л.Д Лукьяновой и И.Б. Ушакова. М., 2004 . 584 с.
27. Карлов В.А. Неврология. Руководство для врачей. - Мед. информ. агенство, 2001. 638 c
28. Киселева А.В., Чурляев Ю.А., Григорьев Е.В. Роль оксида азота в повреждении нейронов при критических состояниях// Общая реаниматологияю 2009. Т 5, № 5. С.80- 84.
29. Guix F.G., Uribesalgo I., Coma M., Munoz F.J. The physiology and pathophysiology of nitric oxide in the brain // Prog. Neurobiol. 2005. Vol 76, № 2. P. 126-152.
30. Белова М.В. Ильяшенко К.К., Лужников Е.А. Окислительный стресс в неотложной токсикологии // Общая реаниматология. 2009. Т 5, № 6. С. 40-44.
31. Дубинина Е.Е., Пустыгина А.В. Свобонорадикальные процессы при старении, нейродегенеративных заболеваниях и других патологических состояниях // Биомедицинская химия, 2007. Т53, вып. 4. С. 351372.
32. Rodrigo R., Felipo V Brain regional alterations in the modulation of the glutamate-nitric oxide-cGMP pathway in liver cirrhosis. Role of hyperammonemia and cell types involved // Neurochemistry International. 2006. Vol. 48, № 6-7. P. 472477.
33. van Leeuwen Р.А., Hong R.A., Rounds J.D. et al. Hepatic failure and coma after liver resection is reversed by manipulation of gut contents: the role of endotoxin // Surgery. - 1991. - Vol. 110, № 2. - p. 174-175.
34. Шиманко И.И., Мусселиус С.Г Острая почечно-печеночная недостаточность. - М.: «Медицина», 1993. - 288 с.
35. Могош Г. Острые отравления. Диагноз и лечение / Г. Могош. - Бухарест: Мед. изд-во, 1984. - 578 с.
36. Бонитенко Ю.Ю., Никифоров А.М. Чрезвычайные ситуации химической природы. - СПб.: Гиппократ; 2004. - С. 55.
37. Элленхорн М.Дж. Медицинская токсикология: Диагностика и лечение отравлений у человека. - М.: Медицина, 2003. - Т. 1. - 1044 с.
Bonitenko Ye.Yu., Basharin V.A., Bonitenko Yu.Yu.|, Golovko A.I., Ivanov M.B.
Depriming agents: new approaches to their classification
Federal State Scientific Establishment «Institute of Toxicology», St. Petersburg
A references-based analysis and own authors' studies outcome allowed to develop a classification of chemical compounds producing a depriming effect. The systemization of depriming substances shows at least two deprimaton variants worth of speaking. Chemical compounds able to deprime the CNS functions for account of their effect on mechanisms of generating, conducting and transferring nerve impulses are allocated to primarily depriming agents. Compounds which depriming effects are bound to the development of typical pathologic processes (hypoxia, decrease in neurons power supply, disturbance in the electrolytic balance, micro circulation) are secondly depriming agents
Материал поступил в редакцию 02.04.2010 г.
