CC BY
1
Клинический опыт DOI: 10.24412/2226-0757-2024-13156
Дентаторубропаллидольюисова атрофия: редкая форма аутосомно-доминантной атаксии у пациента славянского этнического происхождения
Г.А. Коцоев, Е.П. Нужный, Л.Р. Зарипова, Г.Р. Уразгильдеева, Л.А. Брсикян, С.А. Клюшников, Е.Ю. Федотова, А.Р. Проценко, Н.Ю. Абрамычева, М.Д. Матсон, С.Н. Иллариошкин
Дентаторубропаллидольюисова атрофия (ДРПЛА) - редкое заболевание из группы наследственных аутосомно-до-минантных спиноцеребеллярных атаксий (АДСЦА). Спектр проявлений ДРПЛА обширен - от мозжечковой атаксии в сочетании с когнитивными нарушениями и гиперкинезами до фенотипа миоклонус-эпилепсии, в связи с чем клиническая картина может в значительной степени варьировать даже среди членов одной семьи. Распространенность ДРПЛА тесно зависит от этнического фактора; наиболее часто это заболевание встречается в японской популяции, тогда как в большинстве других стран описаны единичные клинические случаи. В России до настоящего времени была описана одна семья якутской этнической принадлежности с генетически верифицированной ДРПЛА. В данной статье представлено клиническое наблюдение ДРПЛА у пациента славянского происхождения; обсуждаются особенности клинической картины, дифференциальной диагностики и патогенеза заболевания. В силу низкой осведомленности об этом заболевании и широкого спектра клинических проявлений его реальная распространенность может быть выше ожидаемой. Поэтому необходимо учитывать возможность ДРПЛА при проведении дифференциальной диагностики заболеваний из группы АДСЦА, особенно если атактический синдром сочетается с когнитивными нарушениями и гиперкинетическим синдромом.
Ключевые слова: дентаторубропаллидольюисова атрофия, ген АТЫ1, спиноцеребеллярная атаксия, миоклонус-эпи-лепсия.
Введение
Дентаторубропаллидольюисова атрофия (ДРПЛА) - наследственное нейродегенеративное заболевание из группы аутосомно-доминантных спиноцеребеллярных атаксий (АДСЦА), обусловленное экспансией тринуклеотидных повторов в гене АТЫ1. Основными клиническими проявле-
ниями этого заболевания служат прогрессирующая атаксия, хорея и другие экстрапирамидные симптомы, миокло-нус-эпилепсия, когнитивные и психиатрические расстройства [1, 2].
Наибольшую распространенность ДРПЛА имеет в японской популяции, где она является одной из наиболее часто встречающихся аутосомно-доминантных атаксий
Георгий Александрович Коцоев - врач-невролог 5-го неврологического отделения с молекулярно-генетической лабораторией ФГБНУ "Научный центр неврологии", Москва.
Евгений Петрович Нужный - канд. мед. наук, ст. науч. сотр. 5-го неврологического отделения с молекулярно-генетиче-ской лабораторией ФГБНУ "Научный центр неврологии", Москва.
Лилия Равилевна Зарипова - врач-невролог 5-го неврологического отделения с молекулярно-генетической лабораторией ФГБНУ "Научный центр неврологии", Москва.
Гузель Рашидовна Уразгильдеева - врач-невролог консультативно-диагностического отделения ФГБНУ "Научный центр неврологии", Москва.
Лусине Арамайисовна Брсикян - врач-невролог 5-го неврологического отделения с молекулярно-генетической лабораторией ФГБНУ "Научный центр неврологии", Москва.
Сергей Анатольевич Клюшников - канд. мед. наук, вед. науч. сотр. 5-го неврологического отделения с молекулярно-генетической лабораторией ФГБНУ "Научный центр неврологии", Москва.
Екатерина Юрьевна Федотова - докт. мед. наук, вед. науч. сотр., рук. 5-го неврологического отделения с молекулярно-генетической лабораторией ФГБНУ "Научный центр неврологии", Москва.
Арина Романовна Проценко - мл. науч. сотр. молекулярно-генетической лаборатории ФГБНУ "Научный центр неврологии", Москва.
Наталья Юрьевна Абрамычева - канд. биол. наук, вед. науч. сотр., рук. молекулярно-генетической лаборатории ФГБНУ "Научный центр неврологии", Москва.
Мария Дмитриевна Матсон - врач-невролог, рук. регионального центра рассеянного склероза ГУЗ ТО "Тульская областная клиническая больница".
Сергей Николаевич Иллариошкин - докт. мед. наук, профессор, акад. РАН, зам. директора по научной работе ФГБНУ "Научный центр неврологии", директор Института мозга ФгБнУ "Научный центр неврологии", Москва. Контактная информация: Коцоев Георгий Александрович, [email protected]
(0,2-0,7 случая на 100 000 населения, что составляет 9,7% среди всех АДСЦА) [3, 4]. В других странах Азии ДРПЛА имеет значительно более низкую частоту (1,0-3,4%). Среди стран Европы высокая распространенность ДРПЛА наблюдается в Португалии (2,0-11,2% от всех форм АДСЦА), а также в западной Сицилии и в Южном Уэльсе (11,4%) [5-8]. Единичные семейные случаи ДРПЛА описаны в нескольких других странах Европы, США, Канаде, Бразилии, Венесуэле, Новой Зеландии [9]. В России до настоящего времени была описана только одна семья с генетически верифицированным диагнозом ДРПЛА: М.А. Варламова и соавт. в 2018 г. в Республике Саха (Якутия) выявили 4 больных в 2 поколениях [10].
Дентаторубропаллидольюисова атрофия обусловлена патологической экспансией CAG-повторов в 5-м экзоне гена ATN1, расположенного на коротком плече 12-й хромосомы (12p13.31). В результате этой мутации нарушается синтез белка атрофина-1 с формированием патологических интрануклеарных включений, что приводит к гибели нейронов с компенсаторным астроглиозом [4, 11]. В основном патологические изменения выявляются во внутренних сегментах бледного шара, зубчатых ядрах, субтала-мическом ядре (ядре Льюиса); в красном ядре нередко обнаруживается глиоз при незначительной гибели нейронов. При раннем начале заболевания характерным является преобладание изменений в паллидольюисовой системе с диффузной атрофией вещества головного мозга, в то время как при позднем дебюте - преобладание изменений в дентаторубральной системе и значительная демиелиниза-ция белого вещества полушарий головного мозга и структур ствола [1].
Нормальные аллели ATN1 имеют не более 35 повторов, патологические аллели насчитывают от 40 до 93 повторов и являются нестабильными, со склонностью к увеличению экспансии в последующих поколениях [6]. Пенетрантность также может варьировать, но при наличии >48 CAG-повто-ров является полной [2]. Как и для прочих полиглутами-новых болезней, для ДРПЛА типичен феномен антиципации. Выраженность антиципации выше при наследовании мутации по отцовской линии (дебют заболевания при наследовании от отца - на 26-29 лет раньше родителя, при наследовании от матери - на 14-15 лет раньше) [12, 13]. Описаны случаи возникновения патологической экспансии de novo [2].
Возраст манифестации симптомов и клинические проявления ДРПЛА вариабельны и в значительной степени зависят от числа тринуклеотидных повторов. Дебют варьирует от раннего младенчества до пожилого возраста (0-72 года, в среднем 31,5 года), заболеваемость среди мужчин и женщин одинаковая [2]. Универсальными признаками ДРПЛА вне зависимости от возраста возникновения симптоматики являются мозжечковые и когнитивные нарушения. Мозжечковые симптомы, как правило, включают статолокомоторную атаксию, характерную дизартрию и
глазодвигательные нарушения (нистагм, дисметрия сак-кад, нарушение плавного слежения глаз) [4]. Фенотип заболевания в значительной степени зависит от величины CAG-экспансии, являя собой скорее определенный достаточно широкий спектр симптомов, нежели дискретные клинические формы [14]. Тем не менее в литературе принято условное деление ДРПЛА по возрасту дебюта заболевания на нижеследующие подтипы.
• Ювенильный подтип (дебют до 20 лет; >65 CAG-повто-ров):
- в клинической картине, как правило, на первый план выходят эпилепсия (чаще всего миоклонус-эпилепсия), миоклонические гиперкинезы, выраженные когнитивные нарушения;
- приступы зачастую являются фармакорезистентны-ми, могут иметь вариабельную семиологию и эволюционировать со временем;
- мозжечковые нарушения могут как наблюдаться с дебюта заболевания, так и присоединяться позднее, по мере течения заболевания также могут присоединяться хорея и психиатрические расстройства [4].
• Взрослый подтип (дебют после 20 лет; <65 CAG-повто-ров):
- ведущей является мозжечковая и экстрапирамидная (чаще всего хореоатетоз) симптоматика в сочетании с постепенным снижением когнитивных функций, развитием психиатрических и поведенческих расстройств (нарушение импульсного контроля, апатия) [15];
- сочетание атаксии, когнитивных нарушений и гипер-кинезов характерно при дебюте заболевания в возрасте 20-40 лет, у лиц старше 40 лет наблюдается в основном сочетание атаксии и деменции, а при позднем (>60 лет) дебюте может иметь место изолированная атаксия [16];
- крайне редко наблюдаются эпилептические приступы - они встречались при дебюте болезни в возрасте 20-40 лет.
Кроме уже упомянутых проявлений в отдельных случаях ДРПЛА описаны дистонические гиперкинезы (цервикаль-ная дистония и дистония в конечностях) [17, 18]. Также в литературе упоминаются единичные случаи атрофии зрительного нерва и атрофии эндотелиального слоя сетчатки, паркинсонизм, тремор, гиперрефлексия, снижение глубокой чувствительности, задержка мочи [4, 19-21].
Диагностика ДРПЛА основана в первую очередь на подробном клиническом обследовании пациента и тщательном сборе семейного анамнеза. "Золотым стандартом" для постановки диагноза является проведение молекуляр-но-генетической диагностики - поиск микросателлитной экспансии в гене ATN1 [2].
При магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга чаще всего выявляется атрофия мозжечка и ствола мозга (преимущественно покрышки моста) [11]. Нередко, в основном в случаях с поздним дебютом, могут также присутствовать гиперинтенсивные в режимах Т2
и T2-FLAIR очаги в паравермиальной области мозжечка, диффузные зоны гиперинтенсивности белого вещества полушарий и ствола головного мозга, а также очаги в тала-мусе и базальных ядрах; несмотря на внешнее сходство с изменениями сосудистого генеза, предполагается нейро-дегенеративный характер вышеуказанных очаговых изменений интенсивности МРТ-сигнала [1, 11, 12, 22]. В случаях с ранним началом может отмечаться значительная атрофия вещества головного мозга [11].
При электроэнцефалографии (ЭЭГ) патологические паттерны могут выявляться как в иктальном, так и в интерик-тальном периоде - чаще всего это комплексы спайк-мед-ленная волна, острая волна-медленная волна, диффузное замедление, феномен FIRDA (frontal intermittent rhythmic delta activity - лобная перемежающаяся ритмическая дельта-активность). Во многих случаях ДРПЛА с ранним началом обнаруживается феномен фотопароксизмального ответа при проведении провоцирующих проб [2, 23, 24].
Дифференциально-диагностический ряд при обследовании пациентов с ДРПЛА зависит от преобладания того или иного клинического фенотипа. В случае миокло-нус-эпилепсии при ранней манифестации болезни часто требуется исключение ряда наследственных заболеваний (митохондриальных энцефаломиопатий, спектра болезней накопления, иных наследственных форм эпилепсии). При поздних вариантах ДРПЛА поиск направлен на заболевания из обширной группы АДСЦА, а также, с учетом частого развития хореических гиперкинезов, на болезнь Гентинг-тона и так называемые гентингтоноподобные (Huntington's disease-like) заболевания [4, 23, 25].
Клиническое наблюдение
Пациент А., 40 лет, русский, проживает в Тульской области. Предъявляет жалобы на шаткость при ходьбе, нечеткость речи, непроизвольные движения в мышцах рук, ног и лица.
Из анамнеза известно, что с 30 лет родственники стали отмечать у пациента изменение походки ("стал шире расставлять ноги"), сам пациент до 32 лет существенных изменений со стороны моторики не отмечал. С 35 лет заметил появление непроизвольных движений в мышцах лица ("гримасы"). Со временем выраженность двигательной симптоматики постепенно нарастала, усиливалась шат-
кость, возникла неусидчивость, необходимость постоянно двигаться, непроизвольные движения распространились и на конечности, также появилась нечеткость, отрывистость речи. Периодически стали беспокоить пароксизмы головокружения с последующим ощущением онемения и слабости в конечностях; данные приступы протекают без потери сознания, длительность приступа около 1 мин, после приступа отмечаются общая слабость, гипергидроз ладоней, повышение артериального давления до 140-150/90 мм рт. ст. Частота приступов 2-4 раза в неделю (чаще в утренние и вечерние часы).
Семейный анамнез: схожие клинические случаи зарегистрированы в 4 поколениях семьи пациента с наличием признаков антиципации (рис. 1). У бабки по отцовской линии в 60 лет возникла шаткость походки (умерла в 91 год), у отца в 50 лет - шаткость походки и непроизвольные движения (умер в 70 лет). У пациента есть 3 ребенка. У дочери -прогрессирующая миоклонус-эпилепсия (с 9 лет - эпилеп-тиформная активность на ЭЭГ, с 11 лет - миоклонии, приступы с билатеральными тонико-клоническими судорогами), выраженные когнитивные и двигательные нарушения, дистония в стопах; при проведении ДНК-диагностики выявлена патологическая CAG-экспансия (71 повтор) в гене ATN1. У среднего сына - когнитивные нарушения, гиперки-незы, нарушение походки, точный возраст дебюта заболевания неизвестен; при проведении ДНК-диагностики выявлено 73 CAG-повтора в гене ATN1. Младший сын, со слов, клинически здоров, при проведении ДНК-диагностики -патологической экспансии в гене ATN1 не выявлено.
Неврологический статус. Обнаруженные при осмотре полиморфные неврологические проявления можно сгруппировать в несколько синдромов.
1. Мозжечковые нарушения: выраженная статолоко-моторная атаксия (атактическая походка, нарушение тан-демной ходьбы, титубация туловища, дисметрия при коор-динаторных пробах, феномен "отдачи", шаткость в пробе Ромберга), диффузная мышечная гипотония, глазодвигательные нарушения (незатухающий нистагм, сонаправ-ленный движениям глаз, частичное замещение плавного слежения саккадическим, гиперметрия саккад), дизартрия (скандированная, смазанная речь), дисфония, назолалия. Оценка по SARA (Scale for the Assessment and Rating of Ataxia - шкала оценки и определения степени атаксии) -16/40 баллов, по ICARS (International Cooperative Ataxia Rating Scale - международная объединенная шкала оценки атаксии) - 41/100 баллов.
2. Сложный по структуре гиперкинетический синдром, отчетливо усиливающийся при движениях и когнитивной нагрузке: легкая акатизия, непостоянные оромандибуляр-ные дискинезии; в покое - непостоянный левосторонний латерокапут и тортиколлис, непостоянный хореоатето-идный гиперкинез в пальцах рук, при нагрузке - усиление выраженности данных гиперкинезов, появление хорео-дистонических гиперкинезов в дистальных отделах рук и
(а)
(б)
, F7-F9 iV-/^ ■ F9-T9 -*v J9.H .Ч/Д/
/T3-TS гун/. ■ Т5-01
F3.C3 — C3J>i
Ci-Pi^'wW'i
027:21 К722) 0:27:2:
70tiwcm 10»с LFF: 1 нг Hff:70H= Natch
«Ч/j
v'
■ « ^ •V-, ^------- "-v-^,---
Am*. J»J|«|V 4,
AW -vvt
'Ллл^ ■
¡^«-Ж-уч1
iMMylWVA
//■wyAyw,
. ..
/ЧгЛАЛЛ
'' Cl-Pi-.-'-^V"1
' pi-ог И
Fpi-FB V*"'"^
^ V L J ,
i fs.TI -.-iAV^ T4-T6 Av-wx-VV^
FS-F10 -"AvV
V
FiO T10 i Wio-Ptovj-.
1 H^l/Uw,iw
IV/VAJVV
чАЛ/Vw
'WV.
vA'V^-
VwVU
iV^ yV ч> W^VAWV 4/
19 4S ^ 1Э:43:13| 1&4ОД
lOssc .-F IV: HFF: 70 Hz Notcn
' -.У1^' Wv
A
Рис. 2. ЭЭГ того же пациента: выявлена генерализованная эпилептиформная активность (выделено прямоугольниками): а ■ фрагмент записи в период сна; б - фрагмент записи в период бодрствования. Здесь и на рис. 3, 4: пояснения в тексте.
ног, туловище. Оценка по моторной части UHDRS (Unified Huntington's Disease Rating Scale - унифицированная шкала оценки болезни Гентингтона) - 50/136 баллов.
3. Когнитивные нарушения: при осмотре нейропсихоло-гом выявлены умеренное снижение памяти по модально-неспецифическому типу, умеренная оптико-пространственная агнозия, легкая динамическая апраксия. Оценка по шкале MoCA (Montreal Cognitive Assessment - Монреальская шкала оценки когнитивных функций) - 21/30 баллов (зрительно-конструктивные навыки - 3/5 баллов, внимание - 5/6 баллов, речь - 0/3 баллов, абстракция - 1/2 баллов, при отсроченном воспроизведении называет 3/5 слов, ориентация -5/6 баллов, учтен фактор образования); по шкале ACE-R (Addenbrooke's Cognitive Examination-Revised - пересмотренная шкала исследования когнитивной функции Адден-брука) - 63/100 баллов (внимание и ориентация - 18/18 баллов, память - 12/26 баллов, речевая активность - 9/14 баллов, речь - 22/26 баллов, зрительно-пространственные функции - 12/16 баллов); по шкале FAB (Frontal Assessment Battery - батарея тестов для оценки лобной дисфункции) -15/18 баллов (умеренная лобная дисфункция).
4. Пирамидный синдром: оживление глубоких рефлексов (более выраженное в ногах) с расширением рефлексогенных зон в ногах, клонус стоп (S>D), клонус коленной чашечки слева.
5. Признаки надъядерного офтальмопареза: легкое ограничение вертикального взора, преимущественно вверх; при взгляде вверх - вспомогательные движения мышц лба, двухфазные движения глазных яблок (вверх и кнаружи, затем вверх и внутрь).
6. Нарушение глубокой чувствительности: снижение вибрационной чувствительности в ногах до уровня коленных суставов, сенситивный компонент атаксии.
Лабораторно-инструментальное обследование. В общем и биохимическом анализах крови клинически значимых отклонений от нормы не выявлено. Проводилось исключение кардиологических причин вышеописанных пароксизмальных состояний: выявлены редкие эпизоды повышения артериального давления до 140/90 мм рт. ст., брадикардия до 55 уд/мин; электрокардиография, эхокар-диография, дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий - без значимых отклонений. Проведен ночной ви-део-ЭЭГ-мониторинг: в период бодрствования регистрировалось преходящее диффузное дельта-замедление, представленное одиночными или неритмично сгруппированными волнами. В периоды бодрствования и сна регистрировалась субклиническая генерализованная эпилепти-формная активность, представленная одиночными или недостаточно ритмичными сгруппированными комплексами спайк-медленная волна длительностью до 2,5 с (рис. 2).
Рис. 3. МРТ головного мозга того же пациента: атрофические изменения: а, б - уровень среднего мозга; в-е - уровень варо-лиева моста; ж, з - уровень продолговатого мозга.
За время проведения мониторинга приступов и паттернов приступов не зарегистрировано. Пациент консультирован эпилептологом: в настоящее время убедительных данных в пользу эпилепсии и показаний к назначению противоэпи-лептической терапии нет.
При исследовании акустических стволовых вызванных потенциалов отмечено выраженное двустороннее нарушение проведения на медуллопонтомезэнцефальном уровне;
Рис. 4. МРТ головного мозга того же пациента в режиме Т2-Р1_Д!Я: участки гиперинтенсивности: а, б - семиоваль-ные центры и базальные ядра; в, г - мозжечок.
при исследовании когнитивных вызванных потенциалов (P300) - признаки легкого нарушения когнитивных функций.
На МРТ головного мозга (3,0 Тл) выявлены:
• атрофические изменения (рис. 3) - уменьшение объема червя и полушарий мозжечка, моста мозга, среднего мозга, верхних, средних и нижних мозжечковых ножек, сопровождающееся умеренным расширением IV желудочка, а также прилежащих отделов субарахноидального пространства, умеренное расширение боковых желудочков и III желудочка мозга, базально-цистернального пространства и большой цистерны мозга;
• участки гиперинтенсивности в режимах T2 и T2-FLAIR (рис. 4) - в семиовальных центрах, вблизи тел боковых желудочков, в варолиевом мосту, перивентрикулярно, вблизи IV желудочка, а также в заднемедиальных отделах обеих гемисфер мозжечка; минимальная гиперинтенсивность в режиме Т2 от латеральных отделов скорлупы и вещества мозга в области ограды.
Проведена консультация офтальмолога: по данным оптической когерентной томографии патологических изменений в структуре сетчатки, диске зрительного нерва с обеих сторон не выявлено. Гиперметропия слабой степени, начальные помутнения хрусталика в кортикальных слоях с обеих сторон.
Пробанду была проведена ДНК-диагностика с целью определения количества CAG-повторов в гене ATN1: выявлена патологическая экспансия (66 повторов) в одном из аллелей гена ATN1.
С целью коррекции гиперкинезов был назначен оланза-пин (2,5 мг/сут), на фоне приема которого развилась вы-
раженная дневная сонливость без значимого эффекта в отношении гиперкинеза, в связи с чем препарат отменен. Для коррекции нарушений мочеиспускания назначен там-сулозин 0,4 мг/сут.
Обсуждение
В работе представлено второе клиническое описание ДРПЛА в России и первое описание этой редкой формы атаксии у пациента славянской этнической принадлежности. При дебюте заболевания во взрослом возрасте (30 лет) и клинической картине, представленной мозжечковой атаксией, генерализованным (преимущественно хореическим) гиперкинезом и когнитивными нарушениями, по результатам молекулярно-генетической диагностики выявлено 66 ОДО-повторов в одном из аллелей гена ATN1, что соответствует описанным в литературе случаям ДРПЛА с поздним началом [4]. Семейный анамнез пробанда указывает на аутосомно-доминантный тип наследования заболевания с его манифестацией на протяжении 4 поколений. Прослеживается феномен антиципации с уменьшением возраста дебюта и нарастанием тяжести проявлений в каждом последующем поколении.
В работе М.А. Варламовой и соавт. у описанных членов якутской семьи с ДРПЛА была выявлена экспансия ОДО-повторов в гене ATN1 до 62-63. Как и у представленного нами пациента, ключевым проявлением служила мозжечковая атаксия в сочетании с экстрапирамидными, когнитивными и нейропсихиатрическими нарушениями [10]. Примечательно, что даже такое небольшое различие в величине ОДО-экспансии меняет сочетание проявлений "второго плана" - от превалирования когнитивных/нейро-психиатрических нарушений у пациентов в статье М.А. Варламовой и соавт. до преимущественно гиперкинетического синдрома у представленного в настоящей статье пациента. Отмеченное различие согласуется с данными литературы: при более высоком числе повторов характерна большая выраженность гиперкинезов, при более низком - преобладают нарушения когнитивных функций [16].
Из клинических особенностей описанного нами случая следует выделить симптоматику, редко встречающуюся по данным зарубежных источников. В литературе имеется лишь несколько описаний дистонического гиперкинеза при ДРПЛА, в частности дистонии в конечностях и спастической кривошеи [17, 18]. В клинической картине у представленного нами пациента выявлена цервикальная дистония и дистонические элементы в составе общего генерализованного гиперкинеза, а у его дочери с более тяжелым течением заболевания наблюдается дистония стоп. Кроме того, при неврологическом осмотре были выявлены снижение глубокой чувствительности и гиперрефлексия, которые упоминаются в литературе, однако не описаны в полной мере [4].
Полученные нами данные МРТ головного мозга соотносятся с типичными описанными в литературе нейрови-
зуализационными изменениями при ДРПЛА: выявляется нейродегенеративный процесс с преимущественным вовлечением мозжечка, среднего мозга и варолиева моста, без значимых атрофических изменений в полушариях большого мозга, обнаруживаются также симметричные диффузные гиперинтенсивные (в режимах Т2 и T2-FLAIR) зоны в варолиевом мосту, заднемедиальных отделах полушарий мозжечка, семиовальных центрах и вблизи тел боковых желудочков. По данным литературы, схожие гиперинтенсивные зоны, как правило, наблюдаются у пациентов с поздним дебютом ДРПЛА и патоморфологически представляют собой участки демиелинизации белого вещества [1, 11, 12, 22].
Точный генез имеющихся у пациента пароксизмальных состояний остается неясным. У пациента не отмечалось типичных эпилептических приступов в анамнезе, не было клинических событий и на протяжении 10-часового видео-ЭЭГ-мониторинга. Тем не менее в периоды бодрствования и сна выявлялась генерализованная эпилептиформная активность, представленная комплексами спайк-медленная волна. Как уже отмечалось, эпилепсия гораздо более характерна для раннего дебюта заболевания; тем не менее ранее в литературе среди пациентов с поздним (>30 лет) его дебютом описывались как случаи эпилепсии, так и случаи изолированной эпиактивности без подтвержденных приступов [26, 27]. С учетом прогрессирования заболевания, нельзя исключить, что выявленная эпиактивность может быть предвестником возникновения эпиприступов по мере течения заболевания.
Заключение
С развитием и повышением доступности молекулярно-генетической диагностики пациенты, страдающие ДРПЛА, постепенно выявляются во всем мире. Несмотря на то что основная доля случаев описана в японской популяции, ежегодно появляется всё больше публикаций из других стран. Истинная распространенность ДРПЛА может быть недооценена в силу низкой осведомленности врачей о данной патологии, а также широкого спектра клинических проявлений, маскирующих ее под другие, более распространенные формы неврологической патологии. Возможность ДРПЛА необходимо учитывать при проведении дифференциальной диагностики заболеваний, проявляющихся комплексными фенотипами мозжечковой атаксии в сочетании с гиперки-незами и когнитивными нарушениями, у пациентов среднего возраста, особенно при наличии семейного анамнеза.
Источники финансирования: работа поддержана грантом РНФ № 24-15-00209.
Список литературы
1. Yamada M. Dentatorubral-pallidoluysian atrophy (DRPLA): the 50th Anniversary of Japanese Society of Neuropathology. Neuropathology 2010 0ct;30(5):453-7.
2. Carroll LS, Massey TH, Wardle M, Peall KJ. Dentatorubral-pal-lidoluysian atrophy: an update. Tremor and Other Hyperkinetic Movement (New York, N.Y) 2018 0ct;8:577.
3. Tsuji S, Onodera 0, Goto J, Nishizawa M; Study Group on Ataxic Diseases. Sporadic ataxias in Japan - a population-based epidemiological study. Cerebellum (London, England) 2008;7(2):189-97.
4. Prades S, Melo de Gusmao C, Grimaldi S, Shiloh-Malawsky X Felton T, Houlden H. DRPLA. Synonym: dentatorubral-pallidoluy-sian atrophy. Posted 1999 Aug 6. Last updated 2023 Sep 21. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Ame-miya A, editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2024. Available from: https://www. ncbi.nlm.nih.gov/sites/books/NBK1491/ Accessed 2024 Nov 15.
5. Vale J, Bugalho P, Silveira I, Sequeiros J, Guimaraes J, Coutinho P. Autosomal dominant cerebellar ataxia: frequency analysis and clinical characterization of 45 families from Portugal. European Journal of Neurology 2010 Jan;17(1):124-8.
6. Martins S, Matama T, Guimaraes L, Vale J, Guimaraes J, Ramos L, Coutinho P, Sequeiros J, Silveira I. Portuguese families with den-tatorubropallidoluysian atrophy (DRPLA) share a common haplo-type of Asian origin. European Journal of Human Genetics 2003 0ct;11(10):808-11.
7. Grimaldi S, Cupidi C, Smirne N, Bernardi L, Giacalone F, Piccione G, Basiricö S, Mangano GD, Nardello R, Orsi L, Grosso E, Lagana V, Mitolo M, Maletta RG, Bruni AC. The largest Caucasian kindred with dentatorubral-pallidoluysian atrophy: a founder mutation in Italy. Movement Disorders 2019 Dec;34(12):1919-24.
8. Wardle M, Majounie E, Williams NM, Rosser AE, Morris HR, Robertson NP. Dentatorubral pallidoluysian atrophy in South Wales. Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry 2008 Jul;79(7):804-7.
9. Chaudhry A, Anthanasiou-Fragkouli A, Houlden H. DRPLA: understanding the natural history and developing biomarkers to accelerate therapeutic trials in a globally rare repeat expansion disorder. Journal of Neurology 2021 Aug;268(8):3031-41.
10. Варламова М.А., Николаева И.А., Гуринова Е.Е., Сухомясо-ва А.Л., Ноговицына А.Н., Максимова Н.Р. Дентаторубропал-лидолюисовая атрофия в выборке неидентифицированных спиноцеребеллярных атаксий в Якутии. Якутский медицинский журнал 2018;1(61):17-20.
11. Sunami X Koide R, Arai N, Yamada M, Mizutani T, Oyanagi K. Radiologic and neuropathologic findings in patients in a family with dentatorubral-pallidoluysian atrophy. AJNR. American Journal of Neuroradiology 2011 Jan;32(1):109-14.
12. Koide R, Ikeuchi T, Onodera O, Tanaka H, Igarashi S, Endo K, Takahashi H, Kondo R, Ishikawa A, Hayashi T, Saito M, Tomoda A, Miike T, Naito H, Ikuta F, Tsuji S. Unstable expansion of CAG repeat in hereditary dentatorubral-pallidoluysian atrophy (DRPLA). Nature Genetics 1994 Jan;6(1):9-13.
13. Vinton A, Fahey MC, O'Brien TJ, Shaw J, Storey E, Gardner RJ, Mitchell PJ, Du Sart D, King JO. Dentatorubral-pallidoluysian atrophy in three generations, with clinical courses from nearly asymptomatic elderly to severe juvenile, in an Australian family of Macedonian descent. American Journal of Medical Genetics. Part A 2005 Jul;136(2):201-4.
14. Pinto WBVR, Salomao RPA, Bergamasco NC, da Cunha Ribas G, da Graca FF, Lopes-Cendes I, Bonadia L, de Souza PVS, Bulle Oliveira AS, Saraiva-Pereira ML, Jardim LB, Tumas V, Junior WM, Franca MC Jr, Pedroso JL, Barsottini OGP, Teive HAG. DRPLA: an unusual disease or an underestimated cause of ataxia in Brazil? Parkinsonism & Related Disorders 2021 Nov;92:67-71.
15. Amprosi M, Zech M, Lichtner P, Eckstein G, Unterberger I, Eigen-tler A, Indelicato E, Puttinger G, Nachbauer W, Boesch S. The rare and the common: an Austrian DRPLA family harboring the European haplotype. Parkinsonism & Related Disorders 2021 Jun;87:119-21.
16. Sugiyama A, Sato N, Nakata X Kimura X Enokizono M, Maeka-wa T, Kondo M, Takahashi X Kuwabara S, Matsuda H. Clinical and magnetic resonance imaging features of elderly onset den-tatorubral-pallidoluysian atrophy. Journal of Neurology 2018 Feb;265(2):322-9.
17. Hatano T, Okuma X lijima M, Fujishima K, Goto K, Mizuno Y Cervical dystonia in dentatorubral-pallidoluysian atrophy. Acta Neurologica Scandinavica 2003 Oct;108(4):287-9.
18. Casseron W, Azulay JP, Broglin D, Kaphan E, Genton P, Le Ber I, Gastaut JL. Phenotype variability in a Caucasian family with dentatorub-ral-pallidoluysian atrophy. European Neurology 2004;52(3):175-6.
19. Soong BW, Morrison PJ. Spinocerebellar ataxias. Handbook of Clinical Neurology 2018;155:143-74.
20. Silver MR, Sethi KD, Mehta SH, Nichols FT, Morgan JC. Case report of optic atrophy in Dentatorubropallidoluysian Atrophy (DRPLA). BMC Neurology 2015 Dec;15:260.
21. Sakakibara R, Kishi M, Ogawa E, Yuasa J, Isaka S, Uchiyama T, Yamanishi T. Dentatorubral pallidoluysian atrophy presenting with urinary retention. Movement Disorders 2010 Sep;25(12):1996-7.
22. Sugiyama A, Sato N, KimuraX Fujii H, Shigemoto X Suzuki F, Tanei ZI, Saito X Sasaki M, Takahashi X Matsuda H, Kuwabara S. The cerebellar white matter lesions in dentatorubral-pallidoluysian atrophy. Journal of the Neurological Sciences 2020 Sep;416:117040.
23. Tunc S, Tadic V, Zühlke C, Hellenbroich X Brüggemann N. Pearls & Oy-sters: Family history of Huntington disease disguised a case of dentatorubral-pallidoluysian atrophy. Neurology 2018 Jan; 90(3):142-3.
24. Kanazawa I. Dentatorubral-pallidoluysian atrophy or Naito-Oyana-gi disease. Neurogenetics 1998 Dec;2(1):1-17.
25. Malek N, Stewart W, Greene J. The progressive myoclonic epilepsies. Practical Neurology 2015 Jun;15(3):164-71.
26. Becher MW, Rubinsztein DC, Leggo J, Wagster MV, Stine OC, Ra-nen NG, Franz ML, Abbott MH, Sherr M, MacMillan JC, Barron L, Porteous M, Harper PS, Ross CA. Dentatorubral and pallidoluysian atrophy (DRPLA). Clinical and neuropathological findings in genetically confirmed North American and European pedigrees. Movement Disorders 1997 Jul;12(4):519-30.
27. Inazuki G, Baba K, Naito H. Electroencephalographic findings of hereditary dentatorubral-pallidoluysian atrophy (DRPLA). The Japanese Journal of Psychiatry and Neurology 1989 Jun;43(2):213-20.
Dentatorubral-pallidoluysian Atrophy: a Rare Type of Autosomal Dominant Spinocerebellar Ataxia in a Slavic Patient
G.A. Kotsoev, E.P. Nuzhnyi, L.RR. Zaripova, G.RR. Urazgildeeva, L.A. Brsikyan, S.A. Klyushnikov, E.Yu. Fedotova, A.R. Protsenko, N.Yu. Abramycheva, M.D. Matson, and S.N. Ularioshkin
Dentatorubral-pallidoluysian atrophy (DRPLA) is a rare type of hereditary autosomal dominant spinocerebellar ataxia (ADSCA). The spectrum of DRPLA manifestations ranges widely, from cerebellar ataxia in combination with cognitive impairment and hyperkinesis to the myoclonus epilepsy phenotype, and therefore the clinical presentation can vary greatly even among members of the same family. The prevalence of DRPLA is highly dependent on ethnicity; the disease is most frequently encountered in the Japanese population, while isolated clinical cases have been described in most other countries. One family of Yakut ethnicity with genetically verified DRPLA has been described in Russia so far. This article presents a clinical case of DRPLA in a patient of Slavic origin; the clinical presentation, differential diagnosis, and pathogenesis of the disease are discussed. Due to the low awareness of this disease and the wide range of clinical manifestations, its actual prevalence may be higher than expected. Therefore, it is necessary to consider DRPLA when conducting differential diagnostics of diseases from the ADSCA group, especially if the ataxic syndrome is combined with cognitive impairment and hyperkinetic syndrome. Key words: dentatorubral-pallidoluysian atrophy, ATN1 gene, spinocerebellar ataxia, myoclonus epilepsy.
