CC BY
648
фагоцитарная теория должна найти ответ, являются вопросы иммунодефицита, лечение онкологических заболеваний, разработка новых вакцин и антиаллергенов. Перспективным направлением является изучение механизмов ответной реакции инфекционных микроорганизмов на средства борьбы с ними. Что запускает их модификации, как происходит этот процесс на биохимическом уровне, каким образом на механизмы иммунитета влияют психическое и эмоциональное состояние и другие дополнительные факторы - эти и другие вопросы остаются пока малоизученными и ждут своих исследователей.
ЛИТЕРАТУРА
1. Самин Д.К. 100 великих ученых. - М.: Вече, 2000
2. Зверев В. Вакцины: от Дженнера и Пастера до наших дней // Наука и жизнь. - 2006. № 3.
3. Тимирязев К. Луи Пастер. - M., 1896.
4. Биографии великих химиков. Пер. с нем. под ред. Г.В. Быкова - М.: Мир, 1981. - 320 с.
5. Волков В.А., Вонский Е.В., Кузнецова Г.И. Выдающиеся химики мира. - М.: Высшая школа, 1991. - 656 с.
6. Шлегель Г.Г. История микробиологии. - М.: изд-во УРСС, 2002.
Информация подготовлена заместителем главного редактора, канд. мед. наук Н.А. Лян ■
Дендритные клетки: основные представления
Е.А. Грищенко
Научно-клинический консультативный центр аллергологии и иммунологии, г. Москва
Dendritic cells: basic concepts
E.A. Grishchenko
Dendritic cells are widely represented in organs and tissues, but their quantity is small (less than 1-2%). Despite the small numbers, the dendritic cells are extraordinarily high-efficiency. They play a central role in the initiation of the innate and adaptive immune response, as well as in the differentiation of regulatory T-cells required for tolerance to its own cells. Dendritic cells are the main "professional" antigen-presenting cells.
ИСТОРИЯ ОТКРЫТИЯ ДЕНДРИТНЫХ КЛЕТОК (ДК)
Клетки Лангерганса в виде отростчатых клеток эпидермиса были описаны в 1868 году в Германии студентом-медиком Паулем Лангергансом как часть нервной системы, но их природа и связь с иммунными процессами были установлены только в результате их изучения как ДК [1- 3].
Уже в начале 60-х годов XX века стало понятным, что макрофаги не являются
единственным типом антигенпрезентирую-щих клеток (АПК). Было сформулировано представление об А-клетках - малочисленных адгезивных клетках, обладающих высокой способностью обрабатывать антиген, делая его пригодным для стимуляции Т-лимфоцитов [2].
ДК были обнаружены Р. Стейнманом и З. Коном в 1973 году в Рокфеллеровском университете (США). В то время эти исследователи изучали клетки селезенки для понимания индукции иммунного ответа в данном органе у мыши. Из исследований в других лабораториях им было известно, что для развития иммунного ответа в селезенке мыши, помимо лимфоцитов, необходимы «вспомогательные» клетки, имеющие не установленные к тому моменту морфологию и функции. Считали, что типичными «вспомогательными» клетками являются макрофаги. Но при проведении тщательных лабораторных исследований с макрофагами Р. Стейнман и З. Кон обнаруживают новую популяцию клеток, имеющих особые свойства и функции, отличные от макрофагов.
Р. Стейнман назвал эти клетки «дендритными», поскольку они имели древовидную форму [2, 3].
В 2011 году Р. Стейнману (посмертно) совместно с Ж. Хоффманом и Б. Бетлером была присуждена нобелевская премия «за открытие ДК и их роли в адаптивном иммунитете».
ДК - «ПРОФЕССИОНАЛЬНЫЕ» АПК
ДК представляют собой крупные подвижные клетки с длинными цитоплазматиче-скими выростами (некоторые из которых превышают 10 мкм) и достаточно большим количеством митохондрий [4].
ДК широко представлены в различных органах и тканях, однако их количество мало (не превышает 1-2%), что и послужило причиной их позднего открытия [1, 2, 5]. Но, несмотря на малочисленность, ДК являются чрезвычайно высокоэффективными [5].
ДК играют центральную роль в инициации врожденного и адаптивного иммунного ответа, а также в дифференцировке регуля-торных Т-клеток, необходимых для обеспечения толерантности к собственным клеткам [5].
АПК - морфологически и функционально гетерогенная популяция клеток, способ-
ных захватывать антигены, перерабатывать их до антигенных фрагментов (пептидов) и в ассоциации с молекулами главного комплекса гистосовместимости (МНС) представлять Т-лимфоцитам для запуска адаптивного иммунного ответа [1].
Несмотря на то, что макрофаги и В-лимфоциты также относятся к «профессиональным» АПК, при первичном иммунном ответе, требующем вовлечения наивных Т-лимфоцитов, роль АПК могут эффективно выполнять только ДК [2, 4]. И к концу 80-х годов XX века были накоплены данные, позволяющие рассматривать ДК как главные «профессиональные» АПК [2]. Это обусловлено тем, что ДК экспрессируют высокий уровень молекул МНС, особенно класса II, и обладают значительной стимулирующей активностью в отношении Т-хелперов, экспрессируя высокий уровень костимулирующих молекул (CD80, CD86, CD40), хемокиновых рецепторов, цитокинов и других факторов [1]. Также ДК обладают мощной способностью активировать не только Т-хелперы, но и цитотоксические Т-лимфоциты [5]. В качестве АПК ДК активнее макрофагов в 100 раз, В-лимфоцитов - в 1000 раз. Поэтому ДК называют «часовыми» иммунной системы [1].
РАЗВИТИЕ ДК
Большинство ДК происходит из кроветворных стволовых клеток, т.е. имеет костномозговое происхождение [2]. Через 100 суток после трансплантации костного мозга все ДК в коже реципиента имеют донорское происхождение [6].
В процессе дифференцировки ДК претерпевают существенные структурные и функциональные изменения, которые общепринято описывать как «стадии развития». Выделяют три основные стадии развития ДК: клетки-предшественники ДК, незрелая и зрелая ДК [5].
10
Рисунок 1. Линии развития ДК из гемопоэтических стволовых клеток - миелоидная и плазмоцитоидная [1]
В зависимости от происхождения выделяют миелоидные и плазмоцитоидные (лим-фоидные) ДК, имеющие общих предшественников с макрофагами и лимфоцитами, соответственно, и обладающие различными функциональными свойствами. Хотя популяции и различаются по экспрессии Toll-like рецепторов (TLR), но способны стимулировать наивные Т-лимфоциты [1]. Так, плазмоцитоидные (лимфоидные) ДК экс-прессируют в основном TLR7 и TLR9, в то
время как миелоидные ДК - преимущественно TLR1, TLR2, TLR3, TLR4 и TLR8 [5].
Миелоидные и лимфоидные предшественники ДК экспрессируют цитокиновый рецептор FLT-3 (Fms-like tyrosine kinase 3), что отличает их от предшественников других клеток (в частности моноцитов и лимфоцитов) [2].
В кровотоке присутствуют предшественники как миелоидных, так и лимфоидных ДК, а также клеток Лангерганса [2].
НЕЗРЕЛЫЕ И ЗРЕЛЫЕ ДК
Функции ДК определяются степенью их зрелости. Созревание ДК оценивают по экспрессии на их поверхности маркера CD83 [1].
Незрелые ДК широко распространены в организме. В основном они концентрируются в местах, наиболее подверженных возможному проникновению чужеродных антигенов, таких как эпителий кожи и слизистые оболочки дыхательной и пищеварительной систем [5]. Незрелые ДК, циркулирующие в крови, составляют в сумме менее 0,5% от общего числа лейкоцитов крови [2].
С гистологической точки зрения незрелые ДК высоко дифференцированы [5].
Незрелые ДК предназначены для того, чтобы постоянно «тестировать» тканевое микроокружение на присутствие патогена [5]. Поэтому основная их функция - фагоцитоз антигенов [1].
Таблица 1. Характеристика незрелых и зрелых ДК [1]
Параметр
Функция
Незрелые ДК
Захват (фагоцитоз и пиноцитоз) антигенов
Зрелые ДК
Презентация антигенов Т-клеткам
Костимулирующие молекулы CD80, CD86, CD40
Отсутствуют
Экспрессируются в большом количестве
Адгезивные молекулы
Отсутствуют
Экспрессируются в большом количестве
Молекула CD83
Отсутствует
Экспрессируется
Паттернраспознающие рецепторы
Экспрессируются
Отсутствуют
Оборот МНС класса II
Очень быстро
Сохраняются дольше 100 ч
Плотность МНС класса II
Низкая (около 10 млн)
Возрастает в 10 раз
11
Незрелые ДК экспрессируют на своей поверхности полный набор компонентов МНС, но не имеют костимулирующих молекул (CD80, CD86 или CD40) [7].
После захвата и переработки антигена ДК созревают, утрачивают способность к эндо-цитозу и приобретают способность презен-тировать антиген Т-хелперам, которая успешно реализуется в микроокружении лимфатических узлов [1].
Взаимодействие незрелых ДК с лимфоцитами также может сопровождаться функциональным ответом последних [5].
Незрелые ДК могут вызывать состояние неотвечаемости («иммунологического молчания») Т-лимфоцитов, индуцируя их анергию, апоптоз или активируя регуляторные Т-лимфоциты. Зрелые ДК, наоборот, активируют Т-клетки и способствуют их выживанию [1]. Сравнительная характеристика незрелых и зрелых ДК представлена в таблице 1.
МИЕЛОИДНЫЕ ДК
Большинство ДК принадлежит миелоид-ному ряду [2]. Миелоидные ДК находятся в эпидермисе, дерме, дыхательных путях, кишечнике, тимусе, селезенке, печени, лим-фоидной ткани [1].
В условиях культуры удается получить миелоидные ДК двумя способами: путем культивирования клеток костного мозга, обогащенных CD34 стволовыми элементами, в присутствии гранулоцитарно-макро-фагального колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ) и других цитокинов (чаще всего - TNFa, иногда - ИЛ-3, SCF, FLT3L или TGFP) или при культивировании выделенных из крови моноцитов в присутствии ГМ-КСФ и ИЛ-4. Считают, что и in vivo миелоидные ДК могут развиваться как из гранулоцитарно-моноцитарных предшественников, так и из моноцитов [2].
В своем развитии миелоидные ДК разделяются по крайней мере на 3 клеточные линии: клетки Лангерганса, интерстициаль-ные ДК, находящиеся преимущественно в различных тканях, и ДК, происходящие из моноцитов [1].
КЛЕТКИ ЛАНГЕРГАНСА
Долгое время функция клеток Лангер-ганса была неясна, и лишь после открытия специализированных АПК выяснилось, что клетки Лангерганса имеют костномозговое происхождение и представляют собой незрелые ДК [5].
Исходно клетки Лангерганса локализуются выше базального слоя эпидермиса, во всех вариантах многослойного эпителия полости рта, носа, пищевода, легких, влагалища и толстой кишки, т.е. в покровных тканях [1].
Клетки Лангерганса имеют некоторые особенности строения. В дополнение к обычным и хорошо развитым органеллам, цитоплазма клеток Лангерганса содержит специфические структуры, включая атипичные гранулы и гранулы Бирбека, а также уникальную трубчато-везикулярную систему. Гранулы Бирбека представляют собой овально вытянутые структуры с центрально расположенным фрагментированным стержнем, происходящие из атипичных гранул, и напоминают по форме теннисные ракетки. Атипичные гранулы клеток Лангерганса морфологически отличаются от лизосом наличием прозрачного ореола, разделяющего наружную мембрану гранулы и ее центральную зону. Трубчато-везикулярная система представляет собой модифицированный и гипертрофированный конгломерат комплекса Гольджи и негранулярного эндоплаз-матического ретикулума. Установлено, что гранулы Бирбека и трубчато-везикулярная система важны для распознавания и обработки антигенного материала [5].
Итак, клетки Лангерганса специфически экспрессируют ряд молекул (белок адгезии Е-кадгедрин, CD1а, интегрин CD11c, CD13, CD14, CD33, лектиновый лангерин CD207 и эндоцитарный рецептор, индуцирующий образование гранул Бирбека) [1]. Антиген CD1а представляет собой молекулу, напоминающую молекулы МНС класса I, и используется для презентации липидных антигенов [2, 4].
После захвата и переработки антигена клетки Лангерганса транспортируют анти-
генные пептиды в региональные лимфатические узлы через афферентные лимфатические сосуды и участвуют в дифференциров-ке Т-хелперов из наивных ThO-предше-ственников [1].
ДК в виде клеток Лангерганса участвуют в мощных иммунных реакциях организма: в реакциях трансплантации и развитии контактной аллергии [3].
Незрелые ДК, которые не содержат гранул Бирбека и располагаются во внутренних органах или в соединительной ткани, называются интерстициальными ДК [5].
ПЛАЗМОЦИТОИДНЫЕ (ЛИМФОИДНЫЕ) ДК
Преобладающая разновидность циркулирующих в крови незрелых ДК - плазмоци-тоидные (лимфоидные) ДК, относящиеся к лимфоидному ряду. Их название обусловлено внешним сходством с плазматическими клетками - потомками В-лимфоцитов, сек-ретирующими антитела. Развитие плазмо-цитоидных (лимфоидных) ДК происходит сходным образом с миелоидными - они дифференцируются из общего лимфоидного предшественника, а также из предшественников В- и Т-лимфоцитов. В присутствии ИЛ-3 и вирусных продуктов они дифференцируются в зрелые плазмоцитоидные (лим-фоидные) ДК [2].
Предшественники плазмоцитоидных (лимфоидных) ДК составляют около 0,5% мононуклеарных клеток периферической крови [1]. Плазмоцитоидные (лимфоидные) ДК меньше моноцитов (8-10 мкм), а их ядро имеет менее выраженную выемку [2].
Плазмоцитоидные (лимфоидные) ДК локализуются в Т-клеточных зонах лимфо-идной ткани, миндалинах, тимусе, печени, легких, коже [1].
На плазмоцитоидных (лимфоидных) ДК человека отсутствуют молекулы, характерные для миелоидных ДК (CD83, CD 11b, CD11c), а также свойственные большинству миелоидных клеток (CD13, CD14). Однако на них экспрессирован ген RAG, ответственный за запуск перестройки генов антиге-нраспознающих рецепторов. Если для моно-
цитов характерна экспрессия CD45RA и рецептора для ГМ-КСФ, то для плазмоци-тоидных (лимфоидных) ДК - CD45R0 и рецептора для ИЛ-3 (CD 123). Молекулы МНС класса II на плазмоцитоидных (лим-фоидных) ДК экспрессированы слабее, чем на миелоидных, и локализуются не только на поверхности, но и в цитоплазме. В спектре TLR, экспрессируемых плазмоцитоид-ными (лимфоидными) ДК, преобладают рецепторы, локализующиеся в цитоплазма-тических гранулах и распознающие нуклеиновые кислоты (TLR7 и TLR9, о чем говорилось ранее) [2].
Плазмоцитоидные (лимфоидные) ДК -главные источники интерферонов (ИФН) I типа, синтез которых запускается в ответ на стимуляцию (распознавание TLR патогенас-социированного молекулярного паттерна -PAMP) [2]. Считают, что циркулирующий в крови ИФН-а - продукт плазмоцитоидных (лимфоидных) ДК [1]. Это определило их альтернативное название - клетки-продуценты ИФН (IPC - Interferone-producing cells). Они секретируют большие количества ИФН преимущественно в первые сутки после стимуляции вирусными нуклеиновыми кислотами [2].
Таким образом, плазмоцитоидные (лим-фоидные) ДК играют существенную роль во врожденном противовирусном иммунитете [1].
ФОЛЛИКУЛЯРНЫЕ ДК
Особую роль в иммунной системе занимают фолликулярные ДК мезенхимального происхождения, презентирующие антиген В-лимфоцитам в лимфоидных фолликулах вторичных лимфоидных органов без участия молекул МНС класса II [1]. Прочно соединяясь десмосомами отростков и образуя стабильную сеть, они не мигрируют из мест своего расположения [6]. Фолликулярные ДК являются тем особым микроокружением, на котором происходит уникальный для В-лимфоцитов процесс соматического гипермутагенеза вариабельных сегментов генов иммуноглобулинов и отбор наиболее аффинных вариантов антител [8]. Антиген
на поверхности фолликулярных ДК обычно интактен, сохраняет исходную конформа-цию (не расщеплен на пептиды) и часто представляет собой комплекс собственно антигена с антителом, который перед этим мог циркулировать в крови недели или даже месяцы [7]. Хотя фолликулярные ДК и не экспрессируют белки МНС класса II, но богаты FcY-рецепторами, СИ1 и СИ2, что и позволяет им связывать иммунные комплексы и представлять содержащийся в комплексах антиген В-лимфоцитам [6]. При повторном поступлении антигена в организм, когда он связывается с ранее наработанными антителами, фолликулярные ДК стимулируют клетки памяти [1].
ДК 1 И 2 ТИПА
В настоящее время в качестве конечных продуктов дифференцировки миелоидных и плазмоцитоидных (лимфоидных) ДК рассматривают соответственно субпопуляции ДК 1 и 2 типа. В периферической крови содержится по 0,2% этих клеток. Диффе-ренцировка ДК 1 и 2 типа может регулироваться действием на клетки-предшественники различных комбинаций провоспалитель-ных и противовоспалительных факторов. ДК 1 типа обладают мощной способностью активировать Т-лимфоциты при презентации антигена, а также индуцируют диффе-ренцировку ТЬ1-клеток. В то же время ДК 2 типа при презентации антигена направляют дифференцировку Т-клеток по ТЬ2-пути. И, наконец, можно получить ДК, избирательно
Таблица 2. Сравнительные свойства ДК 1 и 2 типа [2]
Характеристика ДК 1 типа ДК 2 типа
Гистогенез Миелоидные Лимфоидные
Индуцирующие цитокины ИЛ-12, ИФН-Y ИЛ-10
Фенотип CDllchi CD123lo CDllc- CD123hi
Продуцируемые цитокины ИЛ-12 ИФН-а
Влияние на Т-клетки Активация Индукция анергии
индуцирующие регуляторные Т-клетки, т.е. являющиеся толерогенными [2]. Сравнительные свойства ДК 1 и 2 типов представлены в таблице 2.
МИГРАЦИЯ И СОЗРЕВАНИЕ ДК
ДК по своей природе «странники», поскольку в течение дифференцировки и созревания они мигрируют с одной анатомической области на другую. На разных стадиях развития и, соответственно, в разных местоположениях ДК выполняют различные функции, позволяющие активировать лимфоциты и регулировать иммунные реакции, происходящие в организме [5].
В условиях воспаления ДК барьерных тканей интенсивно поглощают (путем пино-или фагоцитоза) окружающий материал, в том числе чужеродные продукты; активируются РАМР и подвергаются действию провоспалительных цитокинов. Под влиянием этих стимулов незрелые ДК покидают ткани и с тканевой жидкостью через лимфатические сосуды поступают в региональные лимфатические узлы [2].
Покидая периферические ткани, незрелые ДК претерпевают значительные изменения, теряя ряд структур, например, гранулы Бир-бека и трубчато-везикулярную систему. При этом их мембрана также изменяется: в частности, длинные и тонкие отростки трансформируются в «ластообразные» выросты, а сами клетки обозначаются как вуалевидные [5].
В процессе миграции происходит созревание ДК (о чем говорилось ранее): их способность к эндоцитозу значительно ослабевает; они осуществляют переработку поглощенного материала и встраивают пептидные фрагменты белков в молекулы МНС (процессинг антигена); на поверхности клеток усиливается экспрессия молекул МНС класса II и костимулирующих молекул (CD80, CD86, CD40). Усиленная экспрессия МНС класса II, CD80, CD86 и CD40 способствует выполнению ДК их основного назначения - презентации антигенных пептидов Т-лимфоци-там [2].
Установлено, что при отсутствии достаточной костимуляции Т-лимфоциты, кон-
Рисунок 2. Ультраструктура интердигитальной ДК в Т-зоне лимфатического узла крысы (х2000). Т - ядро Т лимфоцита, И - ядро интердигитальной ДК, М - мембрана интердигитальной ДК [6]
тактирующие с ДК, часто подвергаются апоптозу [5].
Созревание ДК сопровождается формированием длинных дендритов, которые заменяют поверхностные выросты, свойственные вуалевидным ДК. Формирование много-отростчатости происходит одновременно с повышением экспрессии молекул клеточной адгезии, таких как CD11a, CD50, CD54 и CD58, что обеспечивает образование контакта между отростками ДК и Т-клетками [5].
В ходе миграции изменяется набор экспрессируемых ДК мембранных рецепторов для хемокинов, что способствует попаданию их в зоны лимфатических узлов, занимаемые Т-лимфоци-тами (Т-зоны). Вместо рецепторов для хемокинов, экспрессируемых клетками барьерных тканей, на созревающих ДК появляются рецепторы ССИ7 и СХСИ4. Именно эти рецепторы распознают хемокины, выделяемые стро-мальными клетками Т-зон лимфатических узлов. Рецепторы ССИ7 и СХСИ4
экспрессируют также наивные Т-лимфоциты, в результате чего они тоже мигрируют в Т-зоны лимфатических узлов. В Т-зонах происходит презентация антигена [2].
Зрелые ДК, доставившие антиген в лимфатический узел, становятся частью стромы Т-зон и обозначаются как интердигитальные ДК, поскольку между их отростка-ми-«пальцами» располагаются Т-лимфоциты [2].
Таким образом, интердигиталь-ные ДК — это клетки костномозгового происхождения, мигрировавшие в лимфатический узел с тканевой жидкостью по афферентным лимфатическим сосудам из покровных тканей [8].
Сходное происхождение имеют интердигитальные клетки Т-зон пейеровых бляшек и селезенки, хотя пути миграции клеток в эти структуры иные (не лимфогенные) [2].
Считают, что после миграции в лимфоид-ную ткань одна зрелая ДК, нагруженная антигеном, в течение 1 часа может вступать в контакт с 5000 Т-лимфоцитов, что позволяет Т-лимфоцитам найти ДК, презенти-рующую специфический антиген [1].
Особенно велико содержание интердиги-тальных ДК в мозговой зоне тимуса [6]. В этом органе, которому принадлежит основная роль в созревании Т-лимфоцитов, интердигитальные ДК (наряду с макрофага-
Рисунок 3. ДК (А) и ее взаимодействие с лимфоцитом (Б) (сканирующая микроскопия). ДК - дендритная клетка, Лф - лимфоцит [1]
15
-$--
ми и медуллярными эпителиальными клетками), экспрессируя МНС со встроенным аутологичным антигеном, ответственны за устранение аутоагрессивных Т-клеток, реагирующих на собственные антигены организма. Данный процесс назван отрицательной селекцией [1, 6].
Судьба плазмоцитоидных (лимфоидных) ДК в процессе и после их миграции в лим-фоидные органы также изучена достаточно подробно. В отличие от предшественников миелоидных ДК, попадающих в лимфатические узлы с афферентной лимфой, плазмо-цитоидные (лимфоидные) ДК проникают в лимфатические узлы тем же путем, что и Т-лимфоциты - через высокий эндотелий посткапиллярных венул. При стимуляции плазмоцитоидные (лимфоидные) ДК в течение первых суток интенсивно секретируют ИФН I типа, а затем в течение вторых суток дифференцируются в зрелые плазмоцито-идные (лимфоидные) ДК. При этом на них значительно возрастает экспрессия молекул МНС класса II и появляются костимули-рующие молекулы. Зрелая плазмоцитоид-ная (лимфоидная) ДК продолжает секрети-ровать ИФН, но в меньшем количестве [2].
В лимфоидных органах зрелые ДК вовлечены не только в активацию Т-лимфо-цитов, но также и в инициацию и регуляцию созревания В-лимфоцитов и формирование плазматических клеток, продуцирующих антитела [5].
ДК - РЕГУЛЯТОРЫ ИММУННОГО ОТВЕТА
ДК являются важными регуляторами иммунного ответа [4]. В зависимости от типа антигена (патогена) и вырабатываемых цитокинов, ДК способны направлять диф-ференцировку наивных ТЬ0-лимфоцитов в сторону ТЫ, ТЬ2 или же регуляторных Т-клеток [4, 5]. При стимуляции вирусами созревающая ДК способствует дифферен-цировке Т-клеток-продуцентов ИФН^ (ТЫ-клеток), а при стимуляции ИЛ-3 - Т-клеток-продуцентов ИЛ-4 (ТЬ2-клеток) [2]. В присутствии большого количества ИЛ-12 Т-клетки превращаются в клетки типа ТЫ,
секретирующие ИФН-Y и ИЛ-2. Напротив, низкое содержание ИЛ-12 приводит к образованию клеток типа Th2, секретирующих ИЛ-4 и ИЛ-10 и способствующих диффе-ренцировке В-клеток в плазматические клетки, секретирующие иммуноглобулины. ИЛ-4 важен для образования ДК 1 типа, но ингибирует образование ДК 2 типа из клеток-предшественников. Таким образом, вне зависимости от исходного стимула в организме поддерживается определенный баланс между Th1- и Th2-иммунным ответом [4].
Захват антигена незрелыми ДК может приводить к развитию толерантности, а не к активации Т-клеток, если отсутствуют вещества, необходимые для их дальнейшего созревания. В подобных условиях не происходит повышения уровня экспрессии костимулирующих молекул, а вместо ИЛ-12 образуется ИЛ-10. Этот механизм важен для предотвращения аутоиммунного процесса, но он также помогает раковым антигенам избежать защитного действия иммунной системы [4].
ПРИКЛАДНОЕ ЗНАЧЕНИЕ ДК
На сегодняшний день активно ведутся многочисленные работы по изучению ДК, их роли в различных физиологических и патологических процессах и применению для лечения различных заболеваний.
ДК И ВАКЦИНАЦИЯ
Индуцированные in vitro ДК находят всё большее распространение в качестве вакцин при многих заболеваниях, в первую очередь при раке. Приготовление такой вакцины состоит из нескольких этапов: выделение моноцитов из крови конкретного больного, стимуляция их цитокинами in vitro для диф-ференцировки в ДК, добавление в культуру иммуногенного пептида, происходящего из опухоли больного (клеточный лизат или стандартный антиген), продолжение культивирования до созревания ДК и, наконец, возвращение зрелых ДК в организм больного. Лечебный эффект такой вакцины связывают с активацией клонов цитотоксических
лимфоцитов, активность которых обычно снижена у больных раком. Возможно, это происходит за счет подавления регулятор-ных Т-лимфоцитов. Обнадеживающий лечебный эффект получен при раке предстательной железы, некоторых формах рака почки и в некоторых других случаях [1].
Однако применение такого рода вакцин осложняется некоторыми обстоятельствами. Во-первых, вакцина может по ошибке побудить иммунную систему атаковать здоровые ткани. Например, у больных мелано-мой, получивших первую противораковую вакцину, наблюдалось витилиго. Во-вторых, опухолевые клетки могут видоизмениться и в результате избежать воздействия иммунной системы, инициированного вакциной. А если в опухоли перестанет образовываться антиген, взятый за основу для создания вакцины, то и сама вакцина окажется бесполезной [9].
ДК И ВИЧ-ИНФЕКЦИЯ
Клетки Лангерганса участвуют в одном из путей быстрого ВИЧ-инфицирования. Эти клетки экспрессируют рецепторные структуры для вируса иммунодефицита человека (ВИЧ): CD4, рецепторы хемокинов (СХС4, ССИ5). Локализуясь в слизистой оболочке женского репродуктивного тракта, клетки Лангерганса способны проникать в просвет влагалища, захватывать антигенный материал и быстро доставлять его в близлежащие лимфатические узлы. После захвата антигена или инфицирования ВИЧ уже через 30 минут клетки Лангерганса мигрируют в дренирующие лимфатические узлы. Максимальную миграцию наблюдают через 24 часа. Таким образом, клетки Лангерганса выполняют функцию «троянского коня», способствуя диссеминации ВИЧ по организму. Подобными свойствами в отношении ВИЧ, а также других внутриклеточных патогенов, например микобактерий, обладают макрофаги [1].
Возбудители других инфекционных заболеваний, в том числе цитомегаловирус, малярийный плазмодий и вирус кори, тоже используют ДК в своих целях. Так, напри-
мер, при малярии эритроциты, содержащие паразитов, связываются с ДК, не давая им достичь зрелости и сигнализировать иммунной системе о наличии антигенов [9].
ДК И СИСТЕМНАЯ КРАСНАЯ ВОЛЧАНКА (СКВ)
В 2001 году были опубликованы данные, что у больных СКВ активность ДК в крови патологически повышена. ДК в больших количествах выделяют ИФН, стимулирующий дифференцировку клеток-предшественников, и в результате созревание ДК завершается прямо в кровотоке. Зрелые ДК поглощают дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК), содержание которой при СКВ необычайно велико, и инициируют иммунный ответ: в организме образуются антитела против его собственной ДНК. Эти антитела и обусловливают проявления заболевания [9].
ЛИТЕРАТУРА
1. Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Мешкова Р.Я. Клиническая иммунология и аллергология с основами общей иммунологии - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. - С. 43-47.
2. Ярилин А.А. Иммунология - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - С. 71-78 с.
3. Сайт Рокфеллеровского университета (lab.roc-kefeller.edu/steinman/dendritic_intro/) Ральф Стейнман: введение в дендритные клетки.
4. Бурместер Г.-Р., Пецутто А. Наглядная иммунология: пер. с англ. - М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2007. - С. 50-57.
5. Бобрышев Ю.В., Орехов А.Н. Дендритные клетки и их потенциальная значимость для иммунотерапии атеросклероза // Атеросклероз и дислипидемия. - 2013. - №°4. -С. 4-15.
6. Ройт А., Бростофф Дж, Мейл Д. Иммунология - М.: Мир, 2000. - С. 35-38.
7. Плейфейер Дж. Х.Л., Чейн Б.М. Наглядная иммунология - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - С. 21, 27, 51, 57.
8. Хаитов Р.М., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология - М.: Медицина, 2000. - С. 37-46.
9. Баншеро Ж. Длинные руки иммунной системы //В мире науки. - 2003. - №3. - С. 34-41. ■
