CC BY
26
ДЕФИЦИТ ВИТАМИНА D КАК ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЙ ФАКТОР НАРУШЕНИЙ РЕПАРАТИВНОЙ РЕГЕНЕРАЦИИ ТКАНЕЙ ПРОТЕЗНОГО ЛОЖА
Жадько Сергей Игоревич, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой ортопедической стоматологии Крымской медицинской академии имени С.И. Георгиевского (структурное подразделение) Крымского федерального университета имени В.И. Вернадского, Симферополь Кушнир Кирилл Григорьевич, кандидат медицинских наук, доцент кафедры ортопедической стоматологии Крымской медицинской академии имени С.И. Георгиевского (структурное подразделение) Крымского федерального университета имени В.И. Вернадского, Симферополь Ирза Оксана Леонтьевна, кандидат медицинских наук, доцент кафедры ортопедической стоматологии Крымской медицинской академии имени С.И. Георгиевского (структурное подразделение) Крымского федерального университета имени В.И. Вернадского, Симферополь Непрелюк Ольга Анатольевна, кандидат медицинских наук, доцент кафедры ортопедической стоматологии Крымской медицинской академии имени С.И. Георгиевского (структурное подразделение) Крымского федерального университета имени В.И. Вернадского, Симферополь
Sergey Zhadko, MD, Professor, Head of the Department of Orthopedic Dentistry of the Crimean Medical Academy named after S.I. Georgievsky (structural division)
of the Crimean Federal University named after V.I. Vernadsky, Simferopol Kirill Kushnir, PhD, Associate Professor of the Department of Prosthetic Dentistry of the Crimean Medical Academy named after S.I. Georgievsky (structural division)
of the Crimean Federal University named after V.I. Vernadsky, Simferopol Oksana Irza, PhD, Associate Professor of the Department of Prosthetic Dentistry of the Crimean Medical Academy named after S.I. Georgievsky (structural division)
of the Crimean Federal University named after V.I. Vernadsky, Simferopol Olga Neprelyuk, PhD, Associate Professor of the Department of Prosthetic Dentistry of the Crimean Medical Academy named after S.I. Georgievsky (structural division)
of the Crimean Federal University named after V.I. Vernadsky, Simferopol Vitamin D deficiency as a pathogenetic factor of impaired reparative tissue regeneration of the prosthetic bed
Цель. Научный интерес к проблеме сочетанного течения заболеваний полости рта и дефицита витамина D базируется, прежде всего, на поиске влияния системных эффектов дефицита витамина D на возникновение, течение и исходы воспалительных процессов в полости рта, включая частоту развития воспалительной реакции после протезирования пластиночными съемными протезами. Материалы и методы. Данные научной литературы свидетельствуют о том, что нарушения иммунного и цитокинового гомеостаза, включая витамин D-ассоциированные дефициты, могут обусловливать нарушения репаративной регенерации тканей любой локализации, включая полость. Указанные факты могут рассматриваться в качестве базиса для разработки новых путей дифференцированной терапии заболеваний полости рта. Вопросы формирования лечебной тактики стоматологических заболеваний с учетом дефицита витамина D остаются предметом научной дискуссии и касаются, прежде всего, риска развития плоскоклеточного рака полости рта. Доказана важная роль витамина D в регуляции пролиферации и дифференциации клеток слизистой оболочки полости рта.
Заключение. Анализ научной литературы является убедительной аргументацией в пользу целесообразности продолжения научного поиска по расшифровке патогенетических особенностей воспалительных заболеваний протезного ложа у ортопедических больных с дефицитом витамина D, что может позволить разработать новые методы профилактики и лечения воспалительных заболеваний протезного ложа у подобных больных.
Ключевые слова: витамин D, дефицит, нарушения репаративной регенерации, ткани протезного ложа.
Современная стоматология. — 2019. — №1. — С. 10-16. Objective. Scientific interest in the problem of the combined course of oral diseases and vitamin D deficiency is based primarily on finding the effect of the systemic effects of vitamin D deficiency on the occurrence, course and outcome of inflammatory processes in the oral cavity, including the frequency of the inflammatory reaction after prosthetics wtth laminar dentures.
Materials and methods. The scientific literature suggests that impaired immune and cytokine homeostasis, including vitamin D-associated deficiencies, can lead to impaired reparative tissue regeneration of any localization, including the cavity. These facts can be considered as
a basis for the development of new ways of differentiated therapy of oral diseases. The issues of the formation of therapeutic tactics for dental diseases of a character with regard to vitamin D deficiency remain the subject of scientific discussion and relate primarily to the risk of developing oral squamous cell carcinoma. Proved the important role of vitamin D in the regulation of proliferation and differentiation of oral mucosa cells.
Conclusion. Analysis of the scientific literature is a convincing argument in favor of the feasbiltty of continuing scientific research on deciphering the pathogenetic features of inflammatory diseases of the prosthetic bed in vitamin D-deficient orthopedic patients, which may allow developing new methods of preventing and treating inflammatory diseases of the prosthetic bed in such patients. Keywords: vitamin D, deficiency, deficiency disorders of reparative regeneration, prosthetic bed tissues. Sovremennaya stomatologiya. — 2019. — N1. — P. 10-16.
Потребность населения в стоматологической ортопедической помощи как в России, так и в ряде стран Европы варьирует в пределах 60,0-93,8% от числа обследованных взрослых [4, 19]. В свою очередь, известно, что дефицит витамина D относят к важной медико-социальной проблеме, поскольку это патологическое состояние в той или иной степени отмечается у 50% населения планеты [9]. При этом в Европе и США дефицит витамина D у пожилых лиц может встречаться в 70% случаев [33]. Таким образом, актуальность проблемы сочетанного течения стоматологических заболеваний ортопедического профиля и дефицита витамина D обусловлена, прежде всего, очень широкой распространенностью этих патологических состояний.
Научный интерес к проблеме соче-танного течения заболеваний полости рта и дефицита витамина D базируется, прежде всего, на поиске влияния системных эффектов дефицита витамина D на возникновение, течение и исходы воспалительных процессов в полости рта, включая частоту развития воспалительной реакции после протезирования пластиночными съемными протезами. Дефицит витамина D ведет не только к формированию рахита и задержке роста у детей, развитию остеопении и остео-пороза у взрослых, но и к повышенному риску развития инфекционных, аутоиммунных заболеваний, сахарного диабета, бронхиальной астмы, онкологических заболеваний различной локализации и ишемической болезни сердца у мужчин [1, 48]. Основным патогенетическим механизмом реализации системных (не относящихся к костной системе) проявлений дефицита витамина D является низкоактивное генерализованное неспецифическое воспаление, которое может служить патогенетическим базисом хронизации и прогрессирования
широкого спектра заболеваний различной локализации [44]. Научным подтверждением субклинической системной воспалительной реакции при дефиците витамина D служит возрастание уровня лабораторных маркеров системного воспаления и формирование глубокого иммунного дисбаланса, а также антивоспалительное влияние заместительной терапии витамином D [25]. Логично полагать, что системные эффекты дефицита витамина D могут проявиться и в изменении кинетики воспалительного процесса в тканях протезного ложа у ортопедических больных, у которых развитие иммуно-воспалительных процессов в ротовой полости характерно даже на начальных этапах использования протеза [6]. Эти факты расцениваются нами в качестве главного научного аргумента актуальности исследования особенностей течения стоматологической ортопедической патологии и дефицита витамина D.
В последнее десятилетие появились научные публикации, документирующие важную роль витамина D в физиологии эпителиальных тканей полости рта. Так, в исследовании FN. Yuan и соавт. (2014) с использованием экспериментальной модели с витамин D-дефицитными животными установлено, что 1,25-dihydroxyvitamin D3 (1,25(OH)2D3) принимает активное участие в регуляции пролиферации и дифференцировки клеточных культур кератиноцитов и клеток эпителия полости рта [70]. Выявлена роль витамина D в развитии болезней периодонта, а также связь между низким уровнем 1,25(OH)2D3 и повышенным риском развития плоскоклеточного рака полости рта [52]. Установлено также, что 1,25(OH)2D3 и рецептор витамина D (VDR) являются важными регуляторами пролиферации и дифференциации клеток эпидермиса полости рта [70].
Известно, что концентрация неактивного предшественника витамина D - 25(OH)D3
в сыворотке крови отражает баланс между его поступлением с продуктами питания, синтезом из провитаминов под влиянием УФО (длина волны 290-315 нм) и его катаболизмом с 24-Ь^гоху^е. Фактически, низкие уровни витамина D в сыворотке крови связаны либо с увеличением деградации витамина в организме, либо с уменьшением его синтеза [69]. К важным причинам широкого распространения дефицита витамина D относят и нарушения на уровне гена связывания витамина D (VDВG) [47].
Активная форма витамина D - 1,25(ОН)Д является плюрипотентным плейотропным стероидным гормоном, биологические эффекты которого выходят далеко за рамки регуляции кальциевого гомеостаза и метаболизма кости, в механизмах биологического влияния которого участвуют около тысячи генов человека [68].
Схематично механизм образования витамина D, его метаболизм и основные биологические эффекты представлены на рисунке 1.
Термины «дефицит витамина D» или «дефицит D-гормона» часто используются и для обозначения D-гиповитаминоза, либо D-витаминной недостаточности - снижения уровня образования в организме 25(ОН^3 и 1,25(ОН)Д. В научной литературе также используется выделение двух типов «синдрома D-недостаточности» [46]. Первый из них обусловлен дефицитом витамина D3 - природной прогормо-нальной формы, из которой образуется активный(е) метаболит(ы) (1,25(ОН)Д). Этот тип дефицита витамина D связывают с недостаточным пребыванием на солнце, а также с недостаточным поступлением этого витамина с пищей, постоянным ношением закрывающей тело одежды, что снижает образование природного витамина в коже и ведет к снижению уровня 25(ОН) D3 в сыворотке крови.
Нужно подчеркнуть, что научная корректность изучения в Крымском регионе
ПРОВИТАМИН
ВИТАМИН
Кожа 7-дегидрохолестерин УФ-облучение —> |
Витамин
Пища, витаминные препараты
ПРОГОРМОН
ГОРМОН
25-гидролаза -
1а-гидроксилаза
Кальцимическое действие
I
| Абсорбция Са Т Реабсорбция Са | Секреция ПТГ
I
Печень 1
25(ОН)Ш
I
Почки 1,25(ОН)2Оз Активный метаболит витамина Эз О-гормон (кальцитриол)
1
Связывание с рецепторами (УЭЯ) Геномные и негеномные механизмы
Иммуномодулирующее действие
I
Клетки иммунной системы
Альфакальцидол 1а(ОН)Оз
Печень <— 25-гидроксилаза
Рост и дифференцировка клеток
I
Остеобласты (факторы роста
Промиелоциты, миобласты Торможение пролиферации клеток
Рис.1. Образование витамина D, его метаболизм и основные биологические эффекты (по Шварц Г.Я., 2005, [19]) ассоциированных с дефицитом витамина D патологических состояний полости
рта подтверждается результатами эпидемиологических исследований, документирующих тот факт, что при заболеваниях кожи указанный дефицит встречается в северных географических регионах (Торонто, Канада) у 56% пациентов зимой и у 59% летом, в южных (Хайфа, Израиль) -у 51% и 62% больных соответственно. Формирование связанного с недостатком УФО дефицита витамина D возможно и в городах с сильным загрязнением воздуха и даже в экваториальных широтах (в сезоны дождей) [58].
В связи с тем, что 25(ОН^3 является субстратом для фермента 1 а-гидроксилазы, а скорость его превращения в активный метаболит пропорциональна уровню субстрата в сыворотке крови, снижение этого показателя <30 нг/мл нарушает образование адекватных количеств 1,25(ОН)Д [53].
Существует две основных и не противоречащих друг другу точки зрения, касающиеся идентификации D-витаминной недостаточности. Хотя консенсус относительно оптимального уровня 25(ОН) D3, измеряемого в сыворотке крови, отсут-
ствует, дефицит витамина D, по мнению многих экспертов, имеет место, когда 25(ОН^3 ниже 20 нг/мл (<50 нмоль/л) [28]. В последние годы появились более четкие количественные критерии дефицита витамина D. Согласно мнению большинства научных школ, гиповитаминоз D определяется при уровне 25(ОН) D3 в сыворотке крови 100 нмоль/л (40 нг/мл), D-витаминная недостаточность - при 50 нмоль/л (20 нг/мл), а D-дефицит - при <25 нмоль/л (<10 нг/мл) [58]. Последствием этого типа дефицита витамина D являются снижение абсорбции и уровня Са2+, а также повышение уровня ПТГ в сыворотке крови (вторичный гиперпаратиреоидизм) с последующим нарушением процессов минерализации костной ткани. Дефицит 25(ОН^3 рассматривают также в связи с нарушениями функций почек и возрастом, в том числе с количеством лет, прожитых после наступления менопаузы [67]. При этом отмечены как географические и возрастные различия в уровне этого показателя, так и его зависимость от уровня солнечной инсоляции (количества солнечных дней в конкретном географическом регионе), что необходимо принимать во внимание при проведении
соответствующих исследований и анализе полученных данных [54].
Другой тип дефицита витамина D характеризуется снижением его рецепции в тканях (резистентность к гормону) при нормальном либо слегка повышенном уровне в сыворотке крови, что нередко рассматривается как функция возраста. Действительно, снижение уровня 1,25(ОН)Д в плазме крови при старении, особенно в возрастной группе старше 65 лет, отмечается многими авторами [33].
Снижение почечной продукции 1,25(ОН)Д может иметь место при хронических декомпенсированных заболеваниях почек, при дефиците половых гормонов, гипофосфатемической остеомаляции опухолевого генеза, при ПТГ-дефицитном и ПТГ-резистентном гипопаратиреозе, сахарном диабете, под влиянием длительного применения глюкокортикостероидов и др. [69]. Развитие резистентности к 1,25(ОН)Д может быть обусловлено снижением числа VDR в тканях-мишенях - в кишечнике, почках и скелетных мышцах [66].
Научная концепция, согласно которой кератиноциты кожи и кератиноциты полости рта - клетки одного гистотипа, позволяет считать перспективным использование интраоральных композитных трансплантатов, содержащих кератиноциты кожи для снижения контракции раны и последующего рубцевания в хирургии неба [41].
При анализе научной литературы нами также учитывалось, что эпителиальные ткани, включая эпителий десны, являются не только пассивным механическим барьером на пути инфекционных патогенов, но и принимают активное участие в реализации иммунного ответа и развитии локализованных воспалительных заболеваний [20]. Кератиноциты являются основным типом клеток в эпителиальных тканях десны и, по данным иммуногистохимического анализа, экспрессируют широкий спектр провоспа-лительных цитокинов и хемокинов, включая 11=1 а, 11=1 р, 11-6, 11-8 и TNF-а [2, 26].
Установлено, что в кератиноцитах эпидермиса возможно осуществление полного цикла биохимической трансформации первоначального предшественника 7-дегидрохолестерина (провитамин D3) в активный метаболит витамина D3 ^-гормон) - 1,25(ОН)Д (кальцитриол)
(рис. 2) [24]. С другой стороны, доказана возможность реализации биологических эффектов витамина D на уровне эпидермиса посредством ядерных рецепторов витамина D, экспрессируемых керати-ноцитами [19].
Доказано, что связь между витамином D и склонностью к развитию инфекционных процессов реализуется на уровне полиморфизма генов, ответственных за VDR-ассоциированную восприимчивость к инфекциям [49].
Учитывая важнейшую роль иммунной системы в инициации и хронизации воспалительных процессов, нужно упомянуть, что экспрессия VDR, а также рецепторов фермента - «активатора» витамина D -1 a-hydroxylase (25-hydroxy Vitamin D-1a hydroxylas) выявлена на активированных T-клетках [49], активированных макрофагах [65], моноцитах [39], а также B-лимфоцитах. Активация VDR витамином D тормозит пролиферацию В-клеток, потенцирует дифференциацию иммунных клеток, стимулирует синтез иммуноцита-ми антивоспалительного цитокина IL10, ингибирует синтез CD4+-лимфоцитами IL-6 и IL-17 [56]. Биологические эффекты витамина D реализуются не только через взаимодействие со специфическими внутриклеточными рецепторами, но и посредством негеномных эффектов [39].
Такие клетки кожи, как кератиноциты, эпителиальные клетки эпидермиса, ме-ланоциты, клетки Лангерганса, CD11b+ макрофаги, CD3+ Т-лимфоциты и фи-бробласты кожи также экспрессируют
VDR [57]. При этом гиперэкспрессия VDR в кератиноцитах, по данным N.P. Hawker и соавт. (2007), сопровождается резким увеличением количества маркеров дифференциации, а подавление экспрессии сопровождается снижением экспрессии этих маркеров при отсутствии 1,25(OH)2D3 [69]. Под влиянием УФО, которое необходимо для индукции механизмов синтеза витамина D3 в коже, экспрессия VDR в культуре кератиноцитов in vitro подавляется. Нарушениям на уровне VDR-системы отводят первостепенное значение в патогенезе гиперпролифе-ративных заболеваний кожи [61].
Низкие концентрации 1,25(OH)2D3 стимулируют рост кератиноцитов в пробирке, в то время высокие дозы (>10-8 M) оказывают на кератиноциты антипро-лиферативное влияние и способствуют дифференциации клеток. Как следствие, в клинической практике фармакологические дозы кальцитриола и аналогов витамина D являются эффективными в лечении гиперпролиферативных заболеваний [18], включая болезни полости рта (в эксперименте на животных) [70]. При этом установлено, что антипро-лиферативное действие витамина D (в культуре кератиноцитов) коррелирует с количеством гормонально активного кальцитриола внутриклеточно [45]. Выявлено также дозозависимое антипро-лиферативное действие витамина D [75].
1,25(OH)2D3 способен индуцировать синтез широкого спектра антимикробных пептидов (AMPs) - CAMP hCAP18,
LL37, DEFB4, p-defensin 2, участвующих в защите от бактериальных, вирусных и грибковых патогенов и способных выполнять функцию хемоаттрактантов для нейтрофилов, моноцитов и лимфоцитов [42]. Выявлено, что на уровне кожи человека 1,25(OH)2D3 способен регулировать экспрессию генов антимикробных пептидов, влияя на потенциал этих соединений в процессе лечения оппортунистических инфекций [74]. Ассоциированное с дефицитом витамина D нарушение AMPs-барьера приводит, в частности, к закреплению патогена к эпителию и быстрой его колонизации [39].
Существует научная концепция, согласно которой связанные со снижением УФО сезонные снижения уровня 25(OH)D3 в сыворотке крови приводят к уменьшению уровня AMPs и, как следствие, к развитию сезонных вспышек острых респираторных вирусных инфекций [17]. В развитии этой научной идеи было доказано, что использование витамина D в низкой дозе с целью профилактики гриппа в три раза снизило заболеваемость этой вирусной инфекцией, а использование высокой дозы позволило полностью избежать развития гриппа в соответствующей группе больных [75]. Доказанная противоин-фекционная активность витамина D нашла отражение в англоязычном научном термине - antibiotic vitamin [17]. Снижение противоинфекционной защиты может быть также ассоциировано с дефектом катаболизма 1,25(OH)2D3 в иммунных клетках, связанным с недостаточной каталитической активностью митохонд-риального фермента CYP24 [35].
Проводя научную аналогию, касающуюся общих закономерностей течения воспаления на уровне кожи и слизистой оболочки полости рта, нужно подчеркнуть, что ряд исследований (с использованием экспериментальных животных) свидетельствуют о возможности существования определенных различий цитокин-ассоци-ированных патогенетических механизмов воспалительных процессов различной локализации. Так, установлено, что IL-1 играет важную роль при заживлении ран в полости рта, и в меньшей - при заживлении ран кожи. При этом биологическая активность 11=1, возможно, изменяется при увеличении антибактериальной актив-
Й Поверхность
кожи
УФО 1 (290-315 rm)
i (&, 1) Эпидермис
7-DHC Vitamin Ы 25(OH)D; la,25(OH)3D, (кератиноциты)
[PrcLh] <-> D3
A7-R t l 1 I
CHOL l 24R,25(OH№ Iii,24R,25(OH);Dj i Calcitriol acid
Базальная
1 a,24R,25(OH }2-3-cpi-D3 мембрана
7-DHC [PreD;] Vitamin D; ~ 25(OH)D3 0 I 24R, 25(OH)jDj Дерма (фибробласты)
Примечание: 7-DHC - 7-дегидрохолестерин; CHOL - холестерол; preD3 - превитамин D3.
Рис. 2. Пути образования витамина D3 в эпидермальных кератиноцитах (по Lehmann В., 2009 [20])
ности полиморфноядерных лейкоцитов и моноцитов. Раны в полости рта содержат меньше IL6, чем кожные раны, в то время как экспрессия IL-1 в обоих типах ран одинакова [29].
В двухмерных монослойных культурах человеческие кератиноциты полости рта экспрессируют более высокие уровни фактора роста гепатоцитов и кератино-цитов, чем кожные кератиноциты [32]. Помимо этого, они экспрессируют более высокие уровни IL-6 после стимуляции другими цитокинами. Эти отличия могут иметь значение в реализации более эффективных механизмов репаративной регенерации слизистых ран по сравнению с кожными ранами. Фибробласты полости рта обладают меньшей способностью к миграции in vitro по сравнению с фибро-бластами кожи [20].
Необходимо подчеркнуть, что активная форма витамина - 1,25(OH)2D3 является мощным иммуномодулятором как врожденного, так и приобретенного иммунного ответа, включая супрессию активности NK-клеток [50], антибактериальную активность моноцитов/макрофагов [56], ингибицию пролиферации Т-клеток [12], модуляцию фенотипа T-клеток [40]. Доказано, что при ликвидации дефицита витамина D и нормализации функционирования системы рецепторов витамина D на иммуноцитах нормализуется соотношение иммунорегуляторных субпопуляций Т-лимфоцитов [10].
В присутствии физиологического и сниженного уровня витамина D синтезируемая активированными моноцитами 1 a-hydroxylase участвует в регуляции иммунного ответа, включая реализацию противоинфекционного иммунитета [38]. Даже однократное накожное применение физиологических количеств кальцитриола усиливает активность CD4+ CD25+ - регуляторных Т-клеток в ближайших лимфатических узлах [59]. Выявлена способность кальципотриола уменьшать содержание CD3+, CD4+, CD8+ и CD45RO+ T-клеток в коже [13].
Участие витамина D в процессах воспаления и репаративной регенерации тканей подтверждается и тем, что in vitro 1,25(OH)2D3 подавляет пролиферацию В-лимфоцитов, а также синтез иммуноглобулинов, включая класса Е, а снижение
уровня витамина D коррелирует с повышением уровня IgE [22]. При дефиците витамина D формируются условия для развития иммунопатологических заболеваний, а под влиянием введения 1,25(OH)2D3 на фоне супрессии активированных Thl-клеток исчезают клинические проявления аутоиммунных процессов [46]. Указанные научные факты позволили, в частности, обосновать целесообразность применения 1,25(OH)2D3 в лечении аутоиммунных заболеваний и реакции отторжения трансплантанта [28]. Помимо этого, витамин D усиливает процессы дифференцировки моноцитов и анти-генпрезентирующих клеток [53].
Одним из объяснений противовоспалительных биологических эффектов витамина D является обратная зависимость между сывороточными уровнями 25(OH)D3 и уровнем важнейшего про-воспалительного цитокина - TNF-a [61].
Выявлена связь между дефицитом витамина D и распространенностью инфекционных заболеваний ЛОР-органов и органов дыхания. В свою очередь, по данным J.K. Quint, J.A. Wedzicha (2010), медикаментозная коррекция дефицита витамина D при хронической бронхоле-гочной патологии способствует снижению восприимчивости к вирусным и бактериальным респираторным патогенам [54]. После ликвидации дефицита витамина D снижается частота острых бактериальных и вирусных инфекций за счет, в частности, подавления синтеза TNF-a in loko morbi [67].
В развитии научной концепции имму-номодулирующей активности витамина D получены научные факты, позволяющие характеризовать указанный витамин как иммунорегуляторную молекулу [62]. Установлено, что функциональная интеграция витамина D и иммунокомпетентных клеток реализуется посредством внутриядерного фактора транскрипции - VDR, позволяющего активной форме витамина D на уровне клеточного ядра запускать транскрипцию генов, приводящую к синтезу широкого спектра белков, ферментов и гормонов [30].
Иммуномодулирующая активность витамина D характеризуется также мощным супрессивным действием на Т-лимфоциты. Так, комплекс 1,25(OH)2D3 - VDR подавляет взаимодействие фактора транс-
крипции NFAT с геном 11-2 и способствует дифференциации Т1|2-хелперов. Под действием витамина D3 снижается экспрессия костимулирующих молекул №40, CD80, CD86), а также синтез 11.-12 [16]. Под влиянием 1,25(ОН)р3 Т-лимфоциты CD4+ изменяют свое влияние на антивоспалительный цитокиновый потенциал, включая повышенный синтез антивоспалительного цитокина 11-10 [8]. В свою очередь, в ряде исследований выявлено синергическое действие 1,25(ОН)Д и 11-10, что расценивается как важное объяснение антивоспалительного действия витамина Ц а также его ингибирующего влияния на аутоиммунные реакции [11].
К важным биологическим эффектам 1,25(ОН)Д относится индукция формирования Т-лимфоцитов определенного фенотипа, характеризующихся сниженным синтезом И-12, а также потенцированием дифференцирования Т-клеток в последовательности CD4+^CD25+^FoxP3+, что препятствует развитию аутоиммунных реакций [8]. Выявлена способность 1,25(ОН)Д оказывать иммуномодулиру-ющий эффект посредством модуляции апоптоза Т-лимфоцитов, а также потенцировать апоптоз раковых клеток [7].
Показано ингибирующее влияние витамина D на избыточный синтез IFN-y, 11-4 и 11-13, а также потенцирующее влияние на стимулированный Т1|2-иммунный ответ в экспериментальной модели культуры клеток лимфоцитов человека [43]. При этом высокие дозы витамина D оказывают выраженное иммунодепрессивное влияние за счет подавления как ТМ-, так и Т1 2-им-мунного ответа [55]. Потенцирование иммунодепрессивных свойств Т-клеток под влиянием 1,25(ОН)Д может осуществляться и за счет витамин D-зависимого снижения синтеза IFN-y [71].
ТМ-тип цитокинового дисбаланса может формироваться не только при дефиците витамина D, но и при снижении экспрессии VDR, что также формирует условия для развития аутоиммунных процессов (заболеваний) [23]. Под влиянием заместительной терапии 1,25(ОН)р3 выявлено возрастание Т-лимфоцитов с фенотипом Т1|2 и, как следствие, увеличение системного уровня цитокинов антивоспалительной направленности [21]. Витамин D также ингибирует синтез Т11-
клетками провоспалительного цитокина IL-2 [27]. Под влиянием витамина D также увеличивается синтез IL10, подавляющего активность Thl-клеток, и снижается уровень TNF-a и IFN-y [73].
Имеется опыт использования витаминов для снижения риска развития воспалительной реакции после протезирования пластиночными съемными протезами [3]. Выводы:
1. Данные научной литературы свидетельствуют о том, что нарушения иммунного и цитокинового гомеостаза, включая витамин D-ассоциированные дефициты, могут обусловливать нарушения репа-ративной регенерации тканей любой локализации, включая полость рта, и все основные типы иммунной патологии. Указанные факты могут рассматриваться в качестве базиса для разработки новых
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCE
1. Zaychenko O.V Vliyaniye biodestruktsii s»yemnykh plastinochnykh zubnykh protezovizrazlichnykh akrilovykhplastmassna tkanirotovoypolosti: Dis.... kand. med. nauk [The effect of biodegradation of removable laminar dentures of various acrylic plastics on oral tissue]. M., 2005, 126 p. (in Russian)
2. Pervov YuYu. Vliyaniye s»yemnykh akrilovykh zubnykh protezov na immunnyy gomeostaz slizistoy obolochki polosti rta v zavisimosti ot primenyayemykh materialov i konstruktsiy [The effect of removable acrylic dentures on the immune homeostasis of the oral mucosa, depending on the materials and structures used]. Kazanskiy medzhurnal, 2012, vol.93, no.2, pp.227-230. (in Russian)
3. Sysoyev N.P. Metody i sredstva profilaktikipatologicheskikh izmeneniy tkaney proteznogo lozha pripol'zovanii s»yemnymiprotezami: Avtoref. dis. ... d-ra med. nauk [Methods and means of prevention of pathological changes in the tissues of the prosthetic bed when using removable prostheses]. Kiyev, 1992, 46 p. (in Russian)
4. Khubutiya B.N. Upravleniye kachestvom ortopedicheskoy pomoshchi v sovremennykh usloviyakh: Avtoref. dis.... kand. med. nauk [Quality management of orthopedic care in modern conditions]. Federal'noye byuro mediko-sotsial'noy ekspertizy, 2005, 23 p. (in Russian)
5. Shvarts GYa. Vitamin D i D-gormon [Vitamin D and D-hormone]. M.: Anakharsis, 2005, 152 p. (in Russian)
6. Shevchenko O.V. Sostoyaniye slizistoy obolochki polosti rta pod vliyaniyem s»yemnykh plastinochnykh protezov: Dis. ... kand. med. nauk [The state of the oral mucosa under the influence of removable laminar dentures]. Tver', 2004, 118 p. (in Russian)
7. 1,25-dihidroxyvitamin D3 reverses experimental autoimmune encephalomyelitis by inhibiting chemokine synthesis and monocyte trafficking / L.B. Pedersen, FE. Nashold, K.M. Spach, C.E. Hayes. JNeurosciRes, 2007, vol.85, pp.2480-2490.
8. 1,25-dihydroxyvitamin D3 and dexamethasone increase interleukin-10 production in CD4+ T cells from patients with Crohn's disease / L.E. Bartels, S.P. Jürgensen, J. Agnholt [et al.]. Int Immunopharmacol, 2007, vol.7, pp.1755-1764.
9. 13th Workshop consensus for vitamin D nutritional guidelines / AW. Norman, R. Bouillon, S.J. Whiting [et al.]. J Steroid Biochem MolBiol, 2007, vol.103, pp.204-245.
10. 1-Alpha,25-dihydroxyvitamin D3 (1,25(OH)2D3) hampers the maturation of fully active immature dendritic cells from monocytes / M.O. Canning, K. Grotenhuis, H. de Wit [et al.]. Eur J Endocrinol, 2001, vol.145, pp.351-357.
11. 1a,25(oH)2D3 inhibits not only Th1 but also Th2 differentiation in human cord blood T cells / J. Pichler, M. Gerstmayr, Z. Sz'pfalusi [et al.]. PediatrRes, 2002, vol.52, pp.12-18.
12. 1a,25-Dihydroxyvitamin D3 has a direct effect on naive CD4(+) T cells to enhance the development of Th2 cells / A. Boonstra, FJ. Barrat, C. Crain [et al.]. J Immunol, 2001, vol.167, pp.4974-4980.
13. A double-blind, randomized quantitative comparison of calcitriol ointment and cal-cipotriol ointment on epidermal cell populations, proliferation and differentiation / J.E. Korver, W.H. Vissers, DW. van Rens [et al.]. Br J Deimatoi, 2007, vol.156, pp.130-137.
14. Adams, J.S. Update in vitamin D / J.S. Adams, M. Hewison. J Clin Endocrinol Metab, 2010, vol.95, pp.471-478.
характера с учетом дефицита витамина D остаются предметом научной дискуссии и касаются, прежде всего, риска развития плоскоклеточного рака полости рта. Доказана важная роль витамина D в регуляции пролиферации и дифференциации клеток слизистой оболочки полости рта.
4. Анализ научной литературы является убедительной аргументацией в пользу целесообразности продолжения научного поиска по расшифровке патогенетических особенностей воспалительных заболеваний протезного ложа у ортопедических больных с дефицитом витамина D. Последнее, по нашему мнению, может позволить разработать новые методы профилактики и лечения воспалительных заболеваний протезного ложа у подобных больных.
15. Adorini, L. Control of immune diseases by the Vitamin D endocrine system / L. Adorini, G. Penna. Nature Clin Pract Rheumat, 2008, vol.4, pp.404-412.
16. Adorini, L. Immunomodulatory effects of Vitamin D receptor ligands in autoimmune diseases. Int Immunopharmacol, 2002, vol.2, pp.1017-1028.
17. Aloia, J. Re: epidemic influenza and vitamin D / J. Aloia, M. Li-Ng. Epidemiol Infect, 2007, vol.135, no.7, pp.1095-1096.
18. Antiproliferative effect of vitamin A and D analogues on adult human keratino-cytes in vitro / S. Popadic, Z. Ramic, L. Medenica [et al.]. Skin Pharmacol Physiol, 2008, vol.21, pp.227-234.
19. Baran, I. Socio-Demographic and Economic Factors Affecting the Acceptance of Removable Dentures /1. Baran, G. Erg'n, M. Semiz. Eur J Dentistry, 2007, vol.1, no.2, p.104.
20. Bartold, P.M. Molecular and cell biology of the gingival / P.M. Bartold, L.J. Walsh, A.S. Narayanan. Periodontol, 2000, vol.24, pp.28-55.
21. Boonstra, A. 1 Alpha,25-dihydroxyvitamin D3 has a direct effect on naive CD4(+) T cells to enhance the development of Th2 cells / A. Boonstra. J Immunol,
2001, vol.167, pp.4974-4980.
22. Cantorna, Mt 1,25-Dihydroxyvitamin D3 reversibly blocks the progresi'n of relapsing encephalomyelitis, a model of multiple sclerosis / M.T. Cantorna, C.E. Hayes, H.F DeLuca. Proc Natl Acad SciUSA, 2004, vol.93, pp.7861-7864.
23. Cantorna, M.T. Mounting evidence for vitamin D as an environmental factor affecting autoimmune disease prevalence / MT Cantorna, B.D. Mahon. Exp Biol Med, 2004, Vol.229, pp.1136-1142.
24. Conversion of vitamin D3 to 1a,25-dihydroxyvitamin D3 in human skin equivalents / B. Lehmann, T Rudolph, J. Pietzsch, M. Meurer. Exp Dermatol, 2000, vol.9, pp.97-103.
25. Correale, J. Immunomodulatory effects of Vitamin D in multiple sclerosis / J. Correale, M.C. Ysrraelit, M.I. Gaitan. Brain, 2009, vol.132, no.5, pp.1146-1160.
26. Cytokine expression in rat molar gingival periodontal tissues after topical application of lipopolysaccharide / M. Miyauchi, S. Sato, S. Kitagawa [et al.]. Histochem Cell Biol, 2001, vol.116, pp.57-62.
27. D'Ambrosio, D. Inhibition of IL-12 production by 1,25-dihydroxyvitamin D3: involvement of NF-kappaB downregulation in transcriptional repression of the p40 gene / D. D'Ambrosio. J Clin Invest, 2003, vol.101, pp.252-262.
28. Deluca, H.F Vitamin D: its role and uses in immunology / H.F Deluca, MT Cantorna. Faseb J, 2001, vol.15, pp.2579-2585.
29. Differences in motility pattern between human buccal fibroblasts and periodontal and skin fibroblasts / E. Lepekhin, B. Gron, V Berezin [et al.]. Eur J Oral Sci,
2002, vol.110, no.1, pp.13-20.
30. Dusso, A.S. Vitamin D / A.S. Dusso, A.J. Brown, E. Slatopolsky. Am J Physiol Renal Physiol, 2005, vol.289, pp.8-28.
31. Effects of FK228, a novel histone deacetylase inhibitor, on human lymphoma U-937 cells in vitro and in vivo / Y Sasakawa, Y Naoe, T Inoue [et al.]. Biochem Pharmacol, 2002, vol.64, pp.1079-1090.
32. Elevated expression of hepatocyte and keratinocyte growth factor in cultured buccal-mucosa-derived fibroblasts compared with normal-skin-derived fibroblasts
путей дифференцированной терапии заболеваний полости рта.
2. Результаты научных изысканий последнего десятилетия позволяют констатировать наличие системных эффектов как при дефиците витамина D (выходящие за рамки регуляции кальциевого гомеостаза и метаболизма кости), так и при заболеваниях воспалительного характера стоматологического профиля (системные нарушения цитокинового гомеостаза и др.). К центральным механизмам, лежащим в основе системных проявлений как дефицита витамина D, так и стоматологических заболеваний воспалительного характера, относят низкоактивное генерализованное неспецифическое воспаление.
3. Вопросы формирования лечебной тактики стоматологических заболеваний
/ M. Okazaki, K. Yoshimura, G. Uchida [et al.]. J DermatolSci, 2002, vol.30, no.2, pp.108-115.
33. Estimates of optimal vitamin D status / B. Dawson-Hughes, R.P. Heaney, M.F Holick [et al.]. Osteoporos Int, 2005, vol.16, pp.713-716.
34. Holick, M. Vitamin D: photobiology, metabolism, mechansim of action, and clinical applications / M. Holick. Washington D.C.: Humana Press, 2003, 380 p.
35. Holik, M.F Vitamin D deficiency / M.F Holik. New Engl J Med, 2007, vol.357, pp.266-281.
36. Identification and immune regulation of 25-hydroxyvitamin D-1-alpha-hydrox-ylase in murine macrophages / L. Overbergh, B. Decallone, D. Valckx [et al.]. Ciin Exp Immunol, 2000, vol.120, pp.139-146.
37. IL1 alpha and IL-6 production by oral and skin keratinocytes: similarities and differences in response to cytokine treatment in vitro / J. Li, P.M. Farthing, G.W. Ireland [et al.]. J Oral Pathol Med, 1996, vol.25, no.4, pp.157-162.
38. Immune regulation of 25-hydroxyvitamin-D-3-1 alpha-hydroxylase in human monocytes / K. Stoffels, L. Overbergh, A. Giulietti. [et al.]. J Bone Miner Res, 2006, vol.21, pp.37-47.
39. Immunoreactivity of six monoclonal antibodies directed against 1,25-dihy-droxyvitamin-D3 receptors in human skin / J. Reichrath, U.G. Classen, V. Meineke [et al.]. Histochem J, 2000, vol.32, pp.625-629.
40. In vitro generation of interleukin 10-producing regulatory CD4(+) T cells is induced by immunosuppressive drugs and inhibited by T helper type 1 (Th1)- and Th2-inducing cytokines / FJ. Barrat, D.J. Cua, A. Boonstra [et al.]. J Exp Med, 2002, vol.195, pp.603-616.
41. Intraoral grafting of an ex vivo produced oral mucosa equivalent: a preliminary report / K. Izumi, S.E. Feinberg, A. Iida [et al.]. Int J Oral Maxillofac Surg, 2003, vol.32, no.2, pp.188-197.
42. Jenssen, H. Peptide antimicrobial agents / H. Jenssen, P. Hamill, R.E.W. Hancock. Clin Microbiol Rev, 2006, vol.19, pp.491-511.
43. Jirapongsananuruk, O. Additive immunosuppressive effects of 1,25-dihy-droxyvitamin D3 and corticosteroids on Th1, but not Th2, responses / O. Ji-rapongsananuruk, I. Melamed, DY Leung. J Allergy Clin Immunol, 2000, vol.106, pp.981-985.
44. Lamba, S. Combination therapy with vitamin D analogues / S. Lamba, M. Lebwohl. Br J Dermatol, 2001, vol.144, no.58, pp.27-32.
45. Lehmann, B. Role of the vitamin D3 pathway in healthy and diseased skin -facts, contradictions and hypotheses / B. Lehmann. Exper Dermatology, 2009, vol.18, Iss.2, pp.97-108.
46. Lemire, J.M. 1,25-dihydroxyvitamin D3 prevents the in vivo induction of murine experimental autoimmune encephalomyelitis / J.M. Lemire, D.C. Archer. J Clin Invest, 2001, vol.87, pp.1103-1107.
47. Lin, R. The pleiotropic actions of vitamin D / R. Lin, J.H. White. Bioassays, 2004, vol.26, pp.21-28.
48. Litonjua, A.A. Is vitamin D deficiency to blame for the asthma epidemic? / A.A. Litonjua, ST. Weiss. J Allergy Clin Immunol, 2007, vol.120, pp.1031-1035.
49. Norman, A.W. Minireview: vitamin D receptor: new assignments for an already busy receptor / A.W. Norman. Endocrinology, 2006, vol.147, pp.5542-5548.
50. Penna, G. 1a,25-Dihydroxyvitamin D3 inhibits differentiation, maturation, activation, and survival of dendritic cells leading to impaired alloreactive T cell activation / G. Penna, L. Adorini. J Immunol, 2000, vol.164, pp.2405-2411.
51. Potentiation of the antiproliferative effect in vitro of doxorubicin, cisplatin and genistein by new analogs of vitamin D / A. Siwinska, A. Opolski, A. Chrobak [et al.]. Anticancer Res, 2001, vol.21, pp.1925-1929.
52. Prospective study of predictors of vitamin D status and cancer incidence and mortality in men / E. Giovannucci, Y Liu, E.B. Rimm [et al.]. J Natl Cancer Inst, 2006, vol.98, pp.451-459.
53. Prospects for vitamin D receptor modulators as candidate drugs for cancer and (auto)immune diseases / R. Bouillon, A. Verstuyf, L. Verlinden [et al.]. Rec Res Cancer Res, 2003, vol.164, pp.353-356.
54. Quint, J.K. Is vitamin D deficiency important in the natural history of COPD? / J.K. Quint, J.A. Wedzicha. Thorax, 2010, vol.65, no.3, pp.192-194.
55. Rag-1-dependent cells are necessary for 1,25-dihydroxyvitamin D(3) prevention of experimental autoimmune encephalomyelitis / FE. Nashold, K.A. Hoag, J. Goverman, C.E. Hayes. JNeuroimmunol, 2001, vol.119, pp.16-29.
Адрес для корреспонденции
Кафедра ортопедической стоматологии
Крымская медицинская академия имени С.И. Георгиевского
Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского
г. Симферополь, бульвар Ленина, 5/7
295051, Республика Крым
тел.: +375 3652 554 859
Жадько Сергей Игоревич, e-mail: [email protected]
56. Regulation of natural killer cytotoxicity by 1,25-dihydroxyvitamin D3 / F Merino, M. Alvarez-Mon, A. de la Hera [et al.]. Cell Immunol, 2002, vol.118, pp.328-336.
57. Regulation of relB in dendritic cells by means of modulated association of Vitamin D receptor and histone deacetylase 3 with the promoter / X. Dong, W. Lutz, TM. Shroeder [et al.]. Proc Nat! Acad Sci USA, 2005, vol.102, pp.16007-16012.
58. Schwakenberg G. Not enough vitamin D for Canadians. Can Fam Physician, 2007, vol.53, pp.841-854.
59. Seasonal Variation in Vitamin D Levels in Psoriatic Arthritis Patients from Different Latitudes and its Association with Clinical Outcomes / Z. Touma, L. Eder, D. Zisman [et al.]. Arthrit Care Research, 2011, vol.34, pp.1212-1217.
60. Shek, L.P. Epidemiology and seasonality of respiratory tract virus infections in the tropics / L.P. Shek, B.W. Lee. Paediatr RespirRev, 2003, vol.4, pp.105—111.
61. Suppression of vitamin D receptor and induction of retinoid X receptor a expression during squamous differentiation of cultured keratinocytes / S. Segaert, M. Garmyn, H. Degreef, R. Bouillon. J Invest Dermatol, 2000, vol.114, pp.494-501.
62. Sutton, A. Vitamin D: more than a "bone-a-fide" hormone / A. Sutton, P. MacDonald. Mol Endocrino!, 2003, vol.17, no.5, pp.777-791.
63. The effect of the combination of calcipotriol and betamethasone dipropionate versus both monotherapies on epidermal proliferation, keratinization and T-cell subsets in chronic plaque psoriasis / W.H. Vissers, M. Berends, L. Muys [et al.]. Exp Dermatol, 2004, vol.13, no.2, pp.106-112.
64. Ultraviolet B suppresses vitamin D receptor gene expression in keratinocytes / S.J. Courtois, S. Segaert, H. Degreef [et al.]. Biochem Biophys Res Commun, 1998, vol.246, pp.64-69.
65. Veldman, C.M. Expresi' n of 1,25-dihydroxyvitamin D(3) receptor in the immune system / C.M. Veldman, MT. Cantorna, H.F DeLuca. Arch Biochem Biophys, 2000, vol.374, pp.334-338.
66. Vitamin D3 Distribution and Status in the Body / R.P. Heaney, R.L. Horst, D.M. Cullen, L.A.G. Armas. J Am Coll Nutr, 2009, vol.28, pp.252-256.
67. Vitamin D3 down-regulates monocyte TLR expression and triggers hypore-sponsiveness to pathogen associated molecular patterns / K. Sadeghi, B. Wess-ner, U. Laggner [et al.]. Eur J Immunol, 2006, vol.36, pp.361-70.
68. Vitamin D and 1,25-dihydroxyvitamin D3 as modulators in the immune system / C. Mathieu, E. van Etten, B. Decallonne [et al.]. J Steroid Biochem Mol Biol, 2004, vol.112, pp.449-452.
69. Vitamin D intake is inversely associated with rheumatoid arthritis: results from the Iowa Women's Health Study / L.A. Merino, J. Curtis, TR. Mikuls [et al.]. Arthritis Rheum, 2004, vol.50, pp.72-77.
70. Vitamin D signaling regulates oral keratinocyte proliferation in vitro and in vivo / (FN. Yuan, J. Valiyaparambil, M.C. Woods [et al.]. Int J Oncol, 2014, vol.44, no.5, pp.1625-1633.
71. Vitamin D status, 1,25-dihydroxyvitamin D3, and the immune system / MT Cantorna, Y Zhu, M. Froicu, A. Wittke. Am J Clin Nutr, 2004, vol.80, no.6, pp.17171720.
72. Waterhouse, J.C. Reversing bacteria-induced vitamin D receptor dysfunction is key to autoimmune disease / J.C. Waterhouse, TH. Perez, P.J. Albert. Ann NY Acad Sci, 2009, vol.1173, pp.757-765.
73. White, J.H. Vitamin D signaling, infectious diseases, and regulation of innate immunity / J.H. White. Infect Immun, 2008, vol.76, no.9, pp.3837-3843.
74. Zasloff, M. Fighting infections with vitamin D / M. Zasloff. Nat Med, 2006, vol.12, pp.388-390.
75. Zasloff, M. Inducing endogenous antimicrobial peptides to battle infections / M. Zasloff. Proc Nat! Acad Sci USA, 2006, vol.103, pp.8913-8914.
76. Zerwekh, J.E. Assessment of Vitamin D in Population-Based Studies Blood biomarkers of vitamin D status / J.E. Zerwekh. Amer J Clin Nutrition, 2008, vol.87, no.4, pp.1087-1091.
Конфликт интересов
Согласно заявлению авторов, конфликт интересов отсутствует. Этические аспекты
Документы рассмотрены и одобрены комитетом по этике.
Поступила 11.05.2018 Принята в печать 12.12.2018
Address for correspondence
Department of Orthopedic Dentistry
Crimean Medical Academy named after S.I. Georgievsky
Crimean Federal University named after VI. Vernadsky
5/7, Lenin Boulevard, Simferopol
295051, Republic of Crimea
phone: +375 3652 554 859
Sergey Zhadko, e-mail: [email protected]
