CC BY
380
я
ДЕФИЦИТ ВИТАМИНА D КАК ФАКТОР ПОЛИМОРБИДНОСТИ
Дроздов В. Н. ООО «Клиника ЛМС»
VITAMIN D DEFICIENCY AS A FACTOR POLYMORBIDITY
Drozdov V. N. Ltd. «The clinic LMS»
Дроздов Дроздов Владимир Николаевич, доктор мед. наук, профессор, ООО «Клиника ЛМС» главный специалист по терапии
Владимир Николаевич Drozdov Vladimir N. E-mail:
vdrozdov50@icloud.com
Резюме
Одним из факторов развития полиморбидости являются системные метаболические изменения, такие как нарушения липидного, минерального обмена, обмена глюкозы, гормонального статуса. В статье освещены современные знания о метаболической роли витамина D, сделан вывод, что его дефицит является одним из факторов полиморбидности.
Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2015; 118 (6): 82-88
Summary
One of the factors in the polymorbidity development are systemic metabolic changes such as lipid disorders, mineral metabolism, glucose metabolism, hormonal status. The article highlights the current knowledge about the metabolic role of vitamin D, it is concluded that the vitamin D deficiency is a factor of polymorbidity.
Eksperimental'naya i Klinicheskaya Gastroenterologiya 2015; 116 (4): 82-88
Полиморбидность (коморбидность, мультимор-бидность) — наличие нескольких заболеваний у одного больного. К факторам развития полиморбидости относятся и системные метаболические изменения, такие как нарушения липидного, минерального обмена, обмена глюкозы, гормонального статуса. Суммируя современные знания о метаболической роли витамина Э, можно предположить, что его дефицит является одним из факторов по-лиморбидности.
Вековая история изучения витамина Д началась в 1913 г., когда Е.МасСо11ит открыл в жире из печени трески «жирорастворимый фактор роста».
В 1919-1922 гг. K. Huldshinsky и H. Chick установили антирахитическое действие солнечного света и УФ-облучения, а в 1922 г. E.MacCollum выделил из жирорастворимых веществ печени трески витамин Д, и в 1928 г. A. Windaus был удостоен Нобелевской премии за цикл работ по выделению витамина Д3 и изучение его метаболизма. Интерес к роли витамина Д не угасает на протяжении всех этих ста лет. Современные возможности в проведении исследований значительно расширили наши представления о роли витамина Д в негормональных, интракринных и паракринных механизмах его влияния на гомеостаз [1]. Рецепторы к метаболитам
витамина Д обнаружены практически во всех органах и системах организма (таблица 1). Несмотря на все наши знания о его роли в большинстве физиологических и патологических процессах в организме, существует парадокс увеличения частоты его дефицита, как и обусловленному этим, дефицит кальция среди населения многих стран, независимо от социально-экономического благополучия [2,3].
Увеличение частоты дефицита витамина Д и кальция чаще всего связывают не с солнечной активностью в том или ином регионе, а изменившимися особенностями питания и образа жизни человека. В частности среди основных причин выделяют: снижение потребления молока и молочных продуктов, активную защиту от солнечных лучей, повышение индекса массы тела (ИМТ) и ожирение [4].
Желудочно-кишечный тракт Пищевод, желудок тонкий и толстый кишечник
Гепатобилиарная система Клетки паренхимы печени
Мочевыделительная система Почки, мочеточники, предстательная железа
Сердечно-сосудистая система Сердечная мышца, ренин-ангиотензиновая ситема
Эндокриная система Гипофиз, щитовидная, паращитовидная железы, надпочечники
Экзокринные железы Околоушные, сальные
Репродуктивная система Яички, яичники, плацента, матка, эндометрий
Иммунная система Тимус, костный мозг, В и Т-лимфоциты
Дыхательная система Альвеолярные клетки
Мышечно-скелетная система Остеобласты, остеоциты, хондроциты, поперечно-полосатая
мускулатура
Эпидермис и его производные Кожа, молочные железы, волосяные фоликуоы
ЦНС Мозговые нейроны
Соединительная ткань Фибробласты, клетки стромы
Таблица 1
Тканевая и клеточная локализация рецепторов к кальцитриолу
Особенности метаболизма витамина Д и кальция
Основным источником витамина Э3 является его синтез в эпидермисе, он составляет до 80 % от поступления витамина в организм человека, остальные 20 % поступают с пищевыми продуктами. Синтез витамина Э3 происходит в коже под воздействием солнечного ультрафиолетового В излучения (длина волны от 290 до 315 нм). Из кожи витамин Э3 поступает в кровь, где соединяется с витамин Э-связывающим белком (ЭВР), который переносит его в печень. В печеночной паренхиме витамин Э3, метаболизируется ферментом из группы цитохро-мов Р450 (витамин Э-25-гидроксилаза) в 25-ги-дроксивитамин Э3, который и является основным циркулирующим метаболитом, и снижение уровня которого является показателем гиповитаминоза. Сезонный пик повышения уровня витамина Э3 в крови обычно сохраняется 30-60 дня после пика воздействия солнечного излучения летом.
Практически весь 25ОН-Э3 связывается с ЭВР, фильтруется почками. В проксимальных почечных канальцах 25ОН-Э3 под действием фермента 1а-ги-дроксилазы (CYP27B1) преобразуется в активную форму, 1,25-гидроксивитамин Э -кальцитриол, который и является активным метаболитом. Основное место синтеза кальцитриола — проксимальные канальцы в почках. Активация синтеза кальцитриола происходит в ответ на снижение эффективной абсорбции кальция и снижение уровня кальция в крови. В основном это происходит через активацию кальций чувствительных рецепторов клеток паращитовидной железы и увеличение синтеза паротиреоидного гормона. ПТГ, взаимодействуя с своими рецепторами на плазматической мембране проксимальных канальцев, активирует экспрессию CYP27B1 и увеличение синтеза 1,25ОН-Э3.
Кальцитриол, взаимодействия с VDR-регулируе-мыми генами в кишечнике и кости, увеличивает всасывание кальция и фосфора в кишечнике и/или высвобождение их из костной ткани. В качестве эктраренальных источников его синтеза могут выступать плацента, молочная железа, толстая кишка, простата, моноциты, макрофаги, клетки опухоли. При недостаточности 25ОН-Э3, синтез кальцитриола в экстраренальных источниках усиливает его дефицит, так как не происходит активации почечных гидроксилаз паратиреоидным гормоном. В крови 1,25 (ОН) 2Э3 обычно циркулирует в концентрациях, которые составляют около 0,1 % от уровня 25ОН-Э3. В тканях мишенях кальцитриол связывается со специфическим рецептором витамина Э (VDR) и, проникая в клетку, модулирует экспрессию витамин Э зависимых генов. В настоящее время описано более 200 генов, которые контролируются 1,25 (ОН) 2Э3, и прямо или косвенно регулируют клеточную пролиферацию, дифференцировку, апоптоз и ангиогенез [5]. Синтез 1,25ОН2-Э3 регулируется уровнем кальция и фосфора, паратиреоидным гормоном (ПТГ) и фактором роста фибробластов 23 (FGF-23). Снижение кальция и фосфатов в крови повышают активность 1а-гидроксилазы. ПТГ стимулирует транскрипцию 1а-гидроксилазы. В свою очередь 1,25ОН2-Э3 подавляет выработку ПТГ на уровне транскрипции. FGF-23 -фосфатурический фактор повышает почечную экскрецию фосфата, 1,25ОН2-Э3 стимулирует производство FGF-23 в костной ткани, а повышенный уровень FGF-23 подавляет экспрессию 1а-гидроксилазы в почках. На обмен витамина Э3 и его метаболические эффекты оказывает влияние так же полиморфизм генов, кодирующих синтез белка, связывающего
витамин Э (ЭВР), рецептора витамина (VDR), или 1 альфа-гидроксилазы (CYP1a).
Витамин Д является одним из ключевых регуляторов обмена кальция. В организме человека содержится около 1,0-1,5 кг кальция, 99 % его находятся в костях и зубах, но оставшийся 1 % играет огромную биологическую роль, так как обеспечивает мышечные сокращения, сосудистый тонус, передачу нервных импульсов, функцию большинства ферментов. В крови больного кальций циркулирует в виде кальция, связанного с белками, и в ионизированной форме. Общее содержание кальция в крови составляет от 2,2 до 2,7 ммоль/л, уровень ионизированного кальция составляет 1,0-1,2 ммоль/л, уровень ионизированного кальция определяется не только его общим содержанием, но и рН крови. Внутриклеточное содержание Са2 +, как правило, в 103-104 раз ниже, чем во внеклеточном пространстве. Когда клетка стимулируется, кальций входит в клетку из внеклеточного пространства для активации белков,
которые выполняют соответствующие функции. После завершения реакции кальций переходит во внеклеточное пространство. Учитывая важное для осуществления жизнедеятельности значение кальция, его уровень жестко контролируется витамином Э, паратгормоном и кальцитонином. Эти гормоны регулируют всасывание кальция из кишечника, экскрецию или реабсорбцию кальция почками почек, и отложение или освобождение из кости, поступление кальция в клетку. Поскольку кальций не синтезируется в организме человека и свободно экскретируется почками, его потребление с пищей направлено на создание его запаса в костной ткани. Дефицит кальция редко приводит к гипокальцемии, так как при недостатке его поступления он будет извлечен из костной ткани, даже с ущербом для ее качества и функции. Гиперкаль-цемия, практически невозможна из-за чрезмерного потребления кальция, и обычно развивается как следствие гиперпаротиреоза, в основном первичного, или при злокачественных новообразованиях.
Витамин Д и иммунная защита организма
Филогенетически витамин D является первым цито-кином, защищающим внутреннюю среду хозяина от микробного вторжения. Синтез кальцитриола происходит и в одноклеточных организмах и организме человека, его примитивная функция опосредована за счет инкреции макрофагами и моноцитами, и через взаимодействие с VDR рецепторами происходит модуляция врожденной иммунной реакции на микробы [6]. При достаточном уровне кальцитриола в крови, этот механизм не активируется, потому что происходит усиление синтеза цитокинов Т и В лимфоцитами через экспрессию VDR зависимых генов в лимфоцитах. Механизм антимикробного действия реализуется через Toll рецепторы. При взаимодействии микробной клетки с этими рецепторами происходит активация CYP27B1-гидроксилазы и VDR генов, при снижении уровня витамина D в крови,
Витамин Д и остеопороз
Безусловное влияние витамина Д и кальция на формирование, развитие и функциональное состояние костной ткани известно давно. Симптомы рахита описаны еще в трудах Сорана Эфесского (98-138 гг. н.э.) и Галена (131-211 гг. н. э), но его распространенность остается достаточно высокой и колеблется от 20 до 60 % по данным различных эпидемиологических исследований. Рахит у детей развивается как вследствие дефицита витамина D (кальцийпени-ческий и фосфоропенические варианты), так и при отсутствии нарушения синтеза кальцитриола, или с генетическим дефектом рецеторов к кальцтриолу.
Но и во взрослом и пожилом возрасте дефицит витамина Д является абсолютным фактором риска развития остеопении. Уровень 25OHD3 связан как со снижением минеральной плотности кости (МПК), так и повышенным риском неверте-бральных переломов и переломов шейки бедра, как у мужчин, так и у женщин [5,16]. Риск переломов возрастает в 2 раза при дефиците витамина D [16]. Снижение 25OHD, и/или кальцитриола,
уменьшается синтез кальцитрирола и антимикробный ответ [7,8]. Снижение витамина Э отмечается у больных с активным туберкулезом, инфекцией верхних дыхательных путей [9,10]. Дефицит витамина Э снижает антимикробный барьер кишечника, легких, кожи, плаценты [11,12]. Наличие VDR рецепторов в антиген-представляющих клетках и в активированных Т-лимфоцитах доказывает значение витамина Э как иммуномодулятора [13,14]. Таким образом, витамин Э, регулируя как врожденный, так и адаптивный иммунитет, поддерживает воспалительную реакцию в физиологических границах. В целом, 1,25ОНЭ3 непосредственно модулирует пролиферацию Т-клеток и продукцию цитокинов, снижает развитие Т-хелперов 1типа и ТН17, инги-бирует и увеличивает количество Т-хелперов 2 типа и Т-регуляторных клеток [15].
недостаток поступления кальция приводит к развитию вторичного гиперпаратиреоза с повышенными остеокластогенезом и, как следствие повышенной костной резорбции, опережающей формирование кости остеобластами. Но и при первичном остеопорозе уровень 250НЭ3 снижен у 60 % больных [17].
Прием препаратов кальция и витамина Э показал свой положительный клинический эффект на МПКТ и риск переломов, и стал обязательным в любой схеме антирезобтивной терапии. Кальций снижает частоту переломов, предотвращает потерю костной ткани в позвоночнике и проксимальной части бедра [18,19]. Наиболее целесообразным является назначение препаратов кальция с витамином Э, такая комбинированная терапия приводит к снижению частоты переломов, достоверно увеличивает МПК [20]. Прием препаратов кальция и витамина Э3 с целью профилактики остеопороза и переломов является наименее затратными по критерию цена/эффективность [21].
Метаболический синдром и обмен витамина Д
Последние эпидемиологические исследования дефицита витамина Э выявили наличие взаимосвязи между снижением 25ОНЭ3 и увеличением распространенности таких проявлений метаболического синдрома, как ожирение, резистентность к инсулину и нарушение толерантности к глюкозе, артериальной гипертензии [22]. Одним из факторов риска дефицита витамина Э является ожирение. Экспериментальные исследования на
Витамин Д и сахарный диабет
Большое количество исследований показывает наличие взаимосвязи между уровнем витамина Э и инулинорезистентностью и сахарным диабетом. При нормальных показателях метаболизма витамина Э риск развития сахарного диабета был на 55 % ниже, так же на 51 % уменьшался риск развития метаболического синдрома [24]. Дефицит витамина Э отмечался у 24 % больных сахарным диабетом 2 типа (СД 2) против 16 % в контрольной группе (р<0,001) [25]. Конечный продукт метаболизма витамина Э-кальцитриол активно участвует в гомеостазе глюкозы, повышает чувствительность к инсулину клеток-мишеней (печень, скелетная мускулатура, жировая ткань), увеличивает количество и функции р-клеток поджелудочной железы, снижает отрицательное воздействие иммунной системы за счет воздействия на воспалительные макрофаги, дендритные клетки, Т и В лимфоциты [26].
С риском развития СД 1 типа были выявлены ассоциации некоторых вариантов полиморфизма
Последние эпидемиологические исследования показывают, что низкий уровень витамина Э сопряжен с ростом сердечно-сосудистых заболеваний, терминальной стадией почечной недостаточности и риском смерти [30-32]. В перспективном исследовании среди 18. 225 мужчин, сгруппированных по методу случай-контроль, было установлено повышение в 2,4 раза риск инфаркта миокарда с уровнем 25ОНЭ3 менее 15 пд^ [33].
Механизмы влияния гиповитаминоза Э на развитие сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) можно разделить на четыре группы: 1) непосредственные метаболические эффекты витамина Э, обусловленные VDR зависимыми генами; 2) влияние на иммунную и противоспалительную защиту эндотелия; 3) увеличение частоты метаболических факторов риска ССЗ и 4) нарушение гомеостаза кальция ассоциированного с дефицитом витамина Э.
Взаимодействие 1а, 25 (ОН) 2Э3 с внутриклеточным VDR через экспрессию зависимых генов регулирует такие процессы, как агрегация тром-боцитов/тромбообразование, пролиферация гладкомышечных клеток, ренин-ангиотензиновая система, пролиферация кардиоцитов, кальцифи-кация сосудов, пролиферация и фиброз миокарда, апоптоз миокарда, окислительный стресс [34-36].
Кальцитриол уменьшает агрегацию тромбоцитов и тромбообразование, реализуя свои эффекты
мышах показали, что дефицит витамина Э сам по себе увеличивает массу тела. Увеличение жировой ткани приводит к повышению уровня лептина, который способен ингибировать экспрессию генов и активность СУР27В1 в почках. Косвенно наличие такой взаимосвязи подтверждается и значительным возрастанием уровня 25ОНЭ3 у больных после операций кишечного шунтирования на фоне снижения массы тела [23].
гена VDR (Fokl, Apal, Bsml и Taql). Для полиморфизма гена CYPlalpha и риска развития сахарного диабета в настоящее время не обнаружено стойкой ассоциации, за исключением исследования, показавшего повышение частоты галлотипа ТС/ТТ у больных с СД 2 типа и ожирением (41,5 % против 28,6 %, р=0,01) [27].
Взаимосвязь между нарушением толерантности к глюкозе и уровнем втамина D обусловлена и влиянием кальция на секрецию инсулина. Стимулирующее влияние витамина D, как и глюкозы на секрецию инсулина является кальций зависимым, и при гипокальцемии стимулирующего эффекта на клетки поджелудочной железы не отмечается [27]. Кроме того увеличенный уровень ПТГ вследствие вторичного гиперпаратиреоза снижает уровень глюкозы в печени, мышцах, жировой ткани [28], подавляет секрецию инсулина [29], способствует повышению резинстентности к инсулину адипо-цитах [28].
дефицит витамина Д и кальция
через активацию VDR [34]. Это влияние реализуется за счет снижения ингибитора активации плаз-миногена в эндотелиальных клетках и снижение внутреннего фактора свертывания.
В экспериментальных работах на культурах мультипотентных мезенхимальных клеток было показано, что присутствие кальцитриола приводило к уменьшению клеточной пролиферации, ин-гибиции деления клетки, что доказывает его роль как модулятора пролиферации гладкомышечных клеток [35]. Так же инкубация мезенхимальных стволовых клеток в присутствии кальцитриола приводила к снижению экспрессии различных форм коллагена, также кальцитриол увеличивал уровень BMP7 (антагониста TGF), что указывает на его антифибротический эффект [37].
Кальцитриол влияет и на уровень синтеза ренина в почках. Результаты экспериментальных и клинических исследований показывают, что кальцитриол через рецепторы VDR подавляет экспрессию генов ренина, и снижает его уровень в крови [38].
Кальций участвует в регуляции активности системы ренин-ангиотензин, улучшает натрий-калиевый баланс, уменьшает сосудистую тонус. В адипоцитах снижение внутриклеточного кальция ингибируют синтазы жирных кислот и активируют липолиз, что препятствует ожирению [39]. Оптимальный уровень внутриклеточного кальция регулирует ответ
Сердечно-сосудистые заболевания и
на инсулин в клетках печени, скелетных мышцах и жировой ткани. Кроме того, снижение внутриклеточного кальция тормозит агрегацию тромбоцитов, уменьшает индуцированное цитокинами воспаление [40]. Однако чрезмерно высокое потребление кальция может привести к гиперкальциемии и кальцификации сосудов, тем самым повышая риск сердечно-сосудистых заболеваний.
Эпидемиологические исследования показали, что существует взаимосвязь сердечно-сосудистых заболеваний и потребления кальция. Так, было установлено снижение относительного риска (ОР) смертности от ИБС среди женщин в постменопаузе до 0,63 (0,4-0,98;95 %ДИ) в зависимости от потребления кальция [41].
Сниженное потребление кальция было ассоциировано с повышение риска тромбоэмболических инсультов ОР=1,8 (1,1-2,9;95 %ДИ), в то время как высокое потребление кальция уменьшала риск ишемического инсульта ОР= 0,73 (0,51-1,01;95 %ДИ). Мета-анализ таких исследований показал, что относительный риск в группе больных с самым высоким потреблением кальция по сравнению с наиболее низким потреблением для любого осложнения
ИБС составлял 0,92 (0,8-1,07;95 %ДИ), а для любого инсульта 0,86 (0,69-1,06;95 %ДИ) [42].
Несмотря на убедительные данные о роли витамина Д и кальция в регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы, применение препаратов кальция и комбинированных препаратов кальция и витамина Д для первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний не дает значительных клинических результатов.
Мета анализ серии исследований по уменьшению риска развития ССЗ при приеме препаратов кальция не установил уменьшения риска развития ИБС ОР= 1,01 (95 % ДИ: 0.78-1.30), но отмечалось снижение риска развития инсульта ОР=0,80 (95 % ДИ: 0.63-1.01) [42].
Более обнадеживающие результаты демонстрирует одновременный прием препаратов кальция и витамина Э. Результаты объеденных данных рандомизированных исследований показали, что если при применении препаратов кальция ОР развития ССЗ составлял 1,14 [95 % ДИ: 0.92-1.41], то при комбинированном применении кальция и витамина Э относительный риск развития ССЗ снижался до 0,99 [95 % ДИ: 0.79-1.22] [42].
Злокачественные новообразования и витамин Д
Взаимосвязь солнечного излучения и частоты рака была описана более 70 лет назад [43]. Garland C, Garland F. были первым, кто предположил взаимосвязь между раком толстой кишки и витамином D [44]. Увеличение частоты рака при снижении солнечного излучения были в последующем описаны и для других локализаций рака (молочной железы, прямой кишки, яичников, предстательной железы, желудка, мочевого пузыря, пищевода, почек, легких, поджелудочной железы и матки, неходжкинской лимфомы, и множественной миеломы) [45]. В дальнейшем была доказана взаимосвязь рака и уровня витамина D в крови. В рандомизированном двойном слепом, плацебо контролируемом исследовании среди женщин старше 55 лет был оценен риск развития рака в группах больных, получавших карбонат кальций (1,5г в сутки), комбинированную терапию (1,5г карбоната кальция+1100МЕ витамина D3 в сутки) и плацебо [46]. Из 1179 женщин, включенных в исследование, новообразования развились у 55 женщин. По сравнению с группой плацебо, относительный риск (ОР) развития рака 0,402 (0,20-0,82;95 %ДИ) для группы получавших кальций и витамин D и 0,532 (0,27-1,03;95 %ДИ).
По данным крупного исследования, проведенного в Германии среди почти 10 тысяч мужчин
и женщин в возрасте от 50 до 70 лет, в течение 8 лет наблюдения, новообразования были обнаружены у 873 человек. При анализе частоты новообразований, в зависимости от уровня витамина Э был отмечен ОР развития новообразований во всей группе больных с низким уровнем витамина Э ОР 1,10 (0.93-1,30;95 % ДИ), и установлена обратная корреляционная зависимость между уровнем 25 (ОН) Э3 и относительным риском новообразования у мужчин [47]. В Европейском проспективном исследовании по изучению частоты рака молочной железы и низкого уровня витамина Э относительный риск составил 1,07 (0,87-1,32;95 %ДИ) для женщин с сохраненной менструальной функцией и 1,02 (0,90-1,16;95 %ДИ) для женщин в менопаузе [48].
Основным фактором патогенеза, связывающего витамин Э с развитием злокачественных новообразований, является контроль за пролиферацией клетки, через VDR ассоциированные гены. Также снижение 25 (ОН) Э3 в крови может быть обусловлено повышенным его потреблением для синтеза кальцитриола непосредственно в клетках новообразований. Роль дефицита витамина Э в возникновении новообразований и возможность профилактики рака препаратами витамина нуждается в дальнейшем изучении.
Основные принципы лечения и профилактики дефицита витамина Д и кальция
Нормальные значения 25ОНЭ3 в крови, и его уровень, свидетельствующий о дефиците витамина Э3 были определены на основании реакции ПТГ на его снижение, и клинически связаны с изменением структуры костной ткани. Основываясь на том, что при снижении 25ОНЭ3 менее 30 нг/мл начинается рост иммунореактивного ПТГ в крови, именно данный уровень принято считать недостаточностью
витамина Э, а при снижении 25ОНЭ3 менее 20нг/ мл — дефицит витамина Э. Для начала терапии препаратами витамина Э при установленном его снижении или дефиците необходимо так же определять уровень ПТГ, кальция крови и мочи. Проведение этих исследований необходимо для исключения, прежде всего, первичного гиперпаротиреоза, и для контроля за проводимой терапией. Также
при пероральном приеме необходимо учитывать возможность нарушения всасывания препаратов при заболеваниях тонкой кишки, экзокринной недостаточности поджелудочной железы.
Лечение препаратами витамина D его недостаточности или дефицита имеет две стадии: 1) восстановление 25OHD3 уровня до нормы (более чем 30 нг / мл) и 2) поддержание нормального уровня 25OHD3 в сыворотке.
Для нормализации уровня 25OHD3 больному в течение 4-5 недель дают курсовую дозу витамина D 500000 МЕ, в равных долях ежедневно (примерно 1660 МЕ/сутки), через 4-5 недель проводят повторное исследование уровня 25OHD3 если целевой уровень (более 30нг/мл) не достигнут — проводят повторный курс и измерение уровня 25OHD3, ПТГ, кальция в крови и моче. Как правило, при отсутствии нарушения всасывания у больных
Литература
1. Hewison M 2008 Vitamin D and innate immunity. Curr Opin Investig Drugs 9:485-490.
2. Eisman JA, El-Hajj Fuleihan G, Josse RG, Lips P, Morales-Torres J 2009 Global vitamin D status and determinants ofhypovitaminosis D. Osteoporos Int 20:1807-1820.
3. Kuchuk NO, van Schoor NM, Pluijm SM, Chines A, Lips P 2009 Vitamin D status, parathyroid function, bone turnover, and BMD in postmenopausal women with osteoporosis: global perspective. J Bone Miner Res 24:693-701.
4. Looker AC, Pfeiffer CM, Lacher DA, Schleicher RL, Pic-ciano MF, Yetley EA 2008 Serum 25-hydroxyvitamin D status of the US population: 1988-1994 compared with 2000-2004. Am J Clin Nutr 88:1519-1527.
5. Bischoff-Ferrari HA, Kiel DP, Dawson-Hughes B, Orav JE, Li R, Spiegelman D, Dietrich T, Willett WC 2009 Dietary calcium and serum 25-hydroxyvitamin D status in relation to BMD among U.S. adults. J Bone Miner Res 24:935-942.
6. Liu PT, Stenger S, Li H, Wenzel L, Tan BH, Krutzik SR, Ochoa MT, Schauber J, Wu K, Meinken C, Kamen DL, Wagner M, Bals R, Steinmeyer A, Zügel U, Gallo RL, Eisenberg D, Hewison M, Hollis BW, Adams JS, Bloom BR, Modlin RL 2006 Activation of human TLR2/1 triggers a vitamin D receptor-dependent antimicrobial response. Science 311:1770-1773.
7. Adams JS, Hewison M 2008 Unexpected actions of vitamin D: new perspectives on the regulation of innate and adaptive immunity. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 4:80-90.
8. Liu PT, Stenger S, Tang DH, Modlin RL 2007 Cutting edge: vitamin D-mediated human antimicrobial activity against Mycobacterium tuberculosisis dependent on the induction of cathelicidin. J Immunol 179:2060-2063.
9. Nnoaham KE, Clarke A 2008 Low serum vitamin D levels and tuberculosis: a systematic review and meta-analysis. Int J Epidemiol 37:113-119.
10. Ginde AA, Mansbach JM, Camargo Jr CA 2009 Association between serum 25-hydroxyvitamin D level and upper respiratory tract infection in the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Arch Intern Med 169:384-390.
11. Liu N, Nguyen L, Chun RF, Lagishetty V, Ren S, Wu S, Hollis B, DeLuca HF, Adams JS, Hewison M 2008 Altered endocrine and autocrine metabolism of vitamin D in a mouse model of gastrointestinal inflammation. Endocrinology 149:4799-4808.
удается добиться восстановления уровня витамина Э в крови. Поддерживающие дозы для перорально-го витамина Э составляют 600-800 МЕ. В качестве профилактики дефицита витамина Э остаются также актуальными и нелекарственные методы профилактики: солнечные инсоляции, продукты питания богатые витамином Э.
Рекомендуемое суточное потребление кальция составляет 1000мг, но для кормящих женщин, женщин в менопаузе доза кальция увеличивается до 1500 мг. При невозможности диетической коррекции недостаток кальция может быть замещен лекарственными препаратами. Неблагоприятные явления при применении препаратов кальция развиваются при превышении суточной дозы кальция более 4 грамм, и применение препаратов кальция в данных дозировках даже с учетом кальция в продуктах питания не приводит к побочным реакциям [49].
12. Peric M, Koglin S, Kim SM, Morizane S, Besch R, Prinz JC, Ruzicka T, Gallo RL, Schauber J 2008 IL-17A enhances vitamin D3-induced expression of cathelicidin antimicrobial peptide in human keratinocytes. J Immunol 181:8504-8512.
13. Mathieu C, Adorini L. The coming of age of 1,25-dihy-droxyvitamin D3 analogs as immunomodulatory agents. Trends in Molecular Medicine. 2002;8 (4):174-179.
14. Veldman CM, Cantorna MT, DeLuca HF. Expression of 1,25-dihydroxyvitamin D3 receptor in the immune system. Archives of Biochemistry and Biophysics. 2000; 374 (2):334-338.
15. Sterling KA, Eftekhari P, Girndt M, Kimmel PL, Raj DS. The immunoregulatory function of vitamin D: Implications in chronic kidney disease. Nature Reviews Nephrology. 2012;8 (7):403-412.
16. Cauley JA, Lacroix AZ, Wu L, Horwitz M, Danielson ME, Bauer DC, Lee JS, Jackson RD, Robbins JA, Wu C, Stanczyk FZ, LeBoff MS, Wactawski-Wende J, Sarto G, Ockene J, Cummings SR 2008 Serum 25-hydroxyvitamin D concentrations and risk for hip fractures. Ann Intern Med 149:242-250.
17. Blau EM, Brenneman SK, Bruning AL, Chen Y. Prev-elence of Vitamin D Insufficiency in an Osteoporosis Population in Southern California. J Bone Miner Res 2004; SU582.
18. Shea B, Wells G, Cranney A et al. Osteoporosis Methodology Group; Osteoporosis Research Advisory Group. Calcium supplementation on bone loss in postmenopausal women. Cochrane Database Syst Rev 2004; (1): CD004526.
19. Bendich A, Leader S, Muhuri P. Supplementation calcium for the prevention of hip fracture: potential health-economic benefits. Clin Ther 1999; 21 (6): 1058-72
20. Grados F, Brazier M, Kamel S, Duver S et al. Effects on bone mineral density of calcium and vitamin D supplementation in elderly women with vitamin D deficiency. Joint Bone Spine 2003; 70 (3): 157-60.
21. Лесняк Ю. Ф., Лесняк О. М. Анализ минимизации и эффективности затрат на профилактику остео-пороза препаратами кальция и витамина D. Рос. семинар врачей. 2004; 1: 22-7.
22. Kremer R, Campbell PP, Reinhardt T, Gilsanz V 2009 Vitamin D status and its relationship to body fat, final height, and peak bone mass in young women. J Clin Endocrinol Metab 94:67-73
23. de Luis DA, Pacheco D, Izaola O, Terroba MC, Cuellar L, Martin T 2008 Clinical results and nutritional consequences of biliopancreatic diversion: three years of follow-up. Ann Nutr Metab 53:234-239.
24. Parker J, Hashmi O, Dutton D, et al. Levels of vitamin D and cardiometabolic disorders: systematic review and meta-analysis. Maturitas. 2010;65 (3):225-236.
25. Targher G, Bertolini L, Padovani R, et al. Serum 25-hy-droxyvitamin D3 concentrations and carotid artery intima-media thickness among type 2 diabetic patients. Clinical Endocrinology. 2006;65 (5):593-597.
26. Takiishi T, Gysemans C, Bouillon R, Mathieu C. Vitamin D and diabetes. Endocrinology and Metabolism Clinics of North America. 2010;39 (2):419-446.
27. Tai K, Need AG, Horowitz M, Chapman IM. Vitamin D, glucose, insulin, and insulin sensitivity.Nutrition. 2008;24 (3):279-285.
28. Teegarden D, Donkin SS. Vitamin D: emerging new roles in insulin sensitivity. Nutrition Research Reviews. 2009;22 (1):82-92.
29. Perna AF, Fadda GZ, Zhou XJ, Massry SG. Mechanisms of impaired insulin secretion after chronic excess of parathyroid hormone. American Journal of Physiology. 1990;259 (2): F210-F216.
30. Holick MF. Vitamin D deficiency. N Engl J Med. 2007;357:266-81
31. Wang TJ, Pencina MJ, Booth SL, et al. Vitamin D deficiency and risk of cardiovascular disease.Circulation. 2008 Jan 29;117 (4):503-11. Epub 2008 Jan 7
32. Ginde AA, Liu MC, Camargo CA., Jr Demographic differences and trends ofvitamin D insufficiency in the U.S population, 1988-2004. Arch Intern Med. 2009;169 (6):626-32.
33. Giovannucci E, Liu Y, Hollis BW, et al. 25-hydroxyvita-min D and risk of myocardial infarction in men. Arch Intern Med. 2008 Jun;168 (11):1174-80.
34. Aihara K, Azuma H, Akaike M, et al. Disruption of nuclear vitamin D receptor gene causes enhanced throm-bogenicity in mice. J Biol Chem. 2004;279:35798-802.
35. Artaza JN, SiradF, Ferrini MG, et al. 1,25- (OH) 2Vitamin D3 inhibits cell proliferation by promoting cell cycle arrest without inducing apoptosis and modifies cell morphology of mesenchymal multipotent cells. J Steroid Biochem Mol Biol. 2010;119 (1-2):73-83.
36. Verstuyf A, Carmeliet G, Bouillon R, et al. Vitamin D: a pleiotropic hormone. Kidney Int.2010;78 (2):140-5.
37. Artaza JN, Norris KC. Vitamin D reduces the expression of collagen and key pro-fibrotic factors by inducing an
antifibrotic phenotype in mesenchymal multipotent cells. J Endocrinol. 2009;200 (2):207-21.
38. Levin A, Li YC. Vitamin D and its analogues: do they protect against cardiovascular disease in patients with chronic kidney disease? Kidney Int. 2005;68 (5):1973-81.
39. Zemel MB. Calcium modulation of hypertension and obesity: mechanisms and implications. J Am Coll Nutr. 2001 0ct;20 (5 Suppl):428S-435S. discussion 40S-42S.
40. Pittas AG, Lau J, Hu FB, Dawson-Hughes B. The role of vitamin D and calcium in type 2 diabetes. A systematic review and meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab. 2007 Jun;92 (6):2017-2029.
41. Holick MF. High prevalence of vitamin D inadequacy and implication for health. Mayo Clin Proc.2006 Mar;81 (3):353-73.
42. Lu Wang, JoAnn E. Manson, and Howard D. Sesso Calcium Intake and Risk of Cardiovascular Disease: A Review of Prospective Studies and Randomized Clinical TrialsJ Health Care Poor Underserved. 2011; 22 (4 Suppl): 23-38.
43. Apperly F. The relation of solar irradiation to cancer mortality in North America. Cancer Res 1941;1:191-5.
44. Garland C, Garland F. Do sunlight and vitamin D reduce the likelihood of colon cancer? Int J Epidemiol 1980;9:227-31.
45. Grant W. A multicounty ecologic study of risk and risk reduction factors for prostate cancer mortality. Eur Urology 2004;45:271-9.
46. Joan M Lappe, Dianne Travers-Gustafson, K Michael Davies, Robert R Recker, and Robert P Heaney Vitamin D and calcium supplementation reduces cancer risk: results of a randomized trial Am J Clin Nutr June 2007vol. 85 no. 6 1586-1591
47. Ordonez-Mena JM, Schöttker B, Haug U, Müller H, Köhrle J, Schomburg L, Holleczek B, Brenner H Serum 25-Hy-droxyvitamin D and Cancer Risk in Older Adults: Results from a Large German Prospective Cohort Study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2013 May;22 (5):905-16. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-12-1332.
48. Abbas S, Linseisen J, Rohrmann S, Chang-Claude J, et all Dietary intake of vitamin d and calcium and breast cancer risk in the European prospective investigation intocancer and nutrition. Nutr Cancer. 2013 Feb;65 (2):178-87
49. Dietary Reference Intakes for Calcium and Vitamin D. Washington, DC: National Academy Press; 2010. Committee to Review Dietary Reference Intakes for Vitamin D and Calcium, Institute of Medicine.
