CC BY
35
tensin-converting enzyme insertion/deletion polymorphism on blood pressure and cardiovascular risk in relation to antihypertensive treatment: the Genetics of Hypertension-Associated Treatment (GenHAT) study. Circulation. 2005 Jun 28;111(25):3374-83.
45. Latini R, Maggioni AP, Zuanetti G. Myocardial infarction: when and how should we initiate treatment with ACE inhibitors? GISSI-3 Investigators. Cardiology. 1996;87 Suppl 1:16-22.
46. Borghi C, Ambrosioni E Double-blind comparison between zofenopril and lisino-pril in patients with acute myocardial infarction: results of the Survival of Myocar-
dial Infarction Long-term Evaluation-2 (SMILE-2) study. Am Heart J. 2003 Jan;145(1):80-7.
47. Schwartz JS, Wang YR, Cleland JG et al. High- versus low-dose angio-tensin converting enzyme inhibitor therapy in the treatment of heart failure: an economic analysis of the Assessment of Treatment with Lisinopril and Survival (ATLAS) trial. Am J Manag Care. 2003 Jun;9(6):417-24.
48. Packer M, Poole-Wilson PA, Armstrong P et al. Comparative effects of low and high doses of the angiotensin-converting enzyme inhibitor, lisinopril, on morbidity and mortality in chronic heart failure Circulation 1999;100:1-7.
Дефицит оксида азота и поддержание сосудистого гомеостаза: роль мононитратов и проблемы цитопротекции
1 2 М.А. Гуревич , Н.В. Стуров
1Кафедра терапии ФУВ МОНИКИ, Москва
2
Кафедра общей и клинической фармакологии РУДН, Москва
Вазорелаксирующее свойство эндотелиального оксида азота (NO) открыто в 1980 г., а в 1998 г. за проведенные исследования R. Furchgott, L. Ignarro и F. Murad были удостоены Нобелевской премии [1]. На сегодняшний день обстоятельно изучено воздействие этого соединения на эндотелий, гладкие миоциты сосудов, тромбоциты, лейкоциты и другие клетки на уровне многоступенчатого синтеза регуляторных субстанций, а также убедительно доказана роль в поддержании нормального функционирования сердечно-сосудистой системы и сосудистого гомеостаза в целом.
Роль оксида азота в поддержании сосудистого гомеостаза сводится к следующему [2]:
• к регуляции сосудистого тонуса;
• ингибированию адгезии, агрегации тромбоцитов и тромбообразования;
• регуляции пролиферации и апоптоза;
• регуляции оксидантных процессов;
• ингибированию лейкоцитарной адгезии.
Осложнениями, связанными с дефицитом этого соединения, являются [3-8]:
• острый инфаркт миокарда;
• нестабильная стенокардия;
• фибрилляция предсердий;
• атеротромбоз, тромбогенные заболевания сосудов;
• гемолитико-уремический синдром;
• тромботическая микроангиопатия;
• тромботическая тромбоцитопеническая пурпура;
• преэклампсия;
• тромбемболические цереброваскулярные заболевания в педиатрии.
Синтез оксида азота осуществляется при участии одноименной МО-синтазы, которая имеет три изоформы: нейрональную, индуцируемую и эндо-телиальную. Фермент катализирует пятиступенчатое окисление Ь-аргинина до Ь-цитруллина и N0. В качестве кофакторов выступают НАДФН, тетрагидробиопротеин (ВН4), флавинаденинди-нукдеотид и флавинмононуклеотид [9].
Активация индуцируемой МО-синтазы вызывает синтез высоких концентраций оксида азота, которые способны стимулировать Т-клеточное звено иммунитета и воздействовать цитотокси-чески, что отражает возможное участие оксида азота в подавлении некоторых этапов канцерогенеза [10, 11].
Нейрональная МО-синтаза участвует в регуляции роста и дифференцировки клеток центральной нервной системы и, предположительно, в их восстановлении после локальных ишемических повреждений головного мозга [12].
Эндотелиальной МО-синтазе отводится ведущая роль в обеспечении постоянного базисного уровня оксида азота, который ассоциируют с реализацией механизмов локальной эндотелиальной цитопротекции и поддержанием сосудистого гомеостаза. Снижение активности этой изоформы приводит к нарастанию эндогенной недостаточности оксида азота и является одним из ключевых звеньев патогенеза ишемической болезни сердца (ИБС) [9].
Эндотелиальная МО-синтаза образуется в эдо-телиоцитах и тромбоцитах. Ее активность напрямую коррелирует с концентрацией внутриклеточного кальция [13]. Фермент может также стимулироваться при участии цАМФ-зависимой проте-инкиназы А, а также сердечного шокового про-теина-90. В активации всех изоформ фермента принимают участие некоторые цитокины [14-16].
МО присутствует в организме в трех переходящих друг в друга формах, находящихся в динамическом равновесии, таких как: нитрозоний (МО+), нитроксил-анион (МО-) и свободный радикал МО*, которые оказывают воздействие на внутриклеточные мишени [17, 18]. Так, в качестве свободного радикала МО* принимает участие в регуляции окислительно-восстановительного баланса клеток сосудов, выполняя функцию антиокси-данта [19, 20].
Эффект оксида азота на сосудистый тонус был впервые продемонстрирован более 20 лет назад [21] и с тех пор довольно хорошо изучен. Оксид азота, вырабатываемый эндотелием, обеспечивает расслабление гладких миоцитов и последующую вазодилатацию. Фармакологическое ингибирова-ние данного процесса приводит к повышению тонуса сосудов, что убедительно демонстрирует роль недостатка этого соединения в генезе эссен-циальной гипертензии и ИБС [22]. Оксид азота активирует цитоплазматическую гуанилатцик-
-Q-
лазу в мышечной стенке сосуда [23]. Этот фермент способствует нарастанию концентрации циклического гуанозинмонофосфата, что приводит к снижению уровня цитозольного кальция [24]. В итоге снижается тонус артериальных и в большей степени венозных сосудов по малому и большому кругу кровообращения, уменьшается пред- и постнагрузка на сердце, а также давление наполнения желудочков [25]. Следует заметить, что коронародилатирующее действие направлено в основном на мелкие артерии венечного бассейна, особенно на стенозированные его участки, патологически измененные атеросклеротическим процессом, при этом синдром обкрадывания отсутствует. Кроме того, оксид азота способен стимулировать либерацию эндотелиального простацик-лина и угнетать синтез тромбоксана А2, что потенцирует возодилатацию [26].
Оксид азота тормозит адгезию, агрегацию тромбоцитов и рост формирующегося тромба [27]. Ингибирование МО-синтазы у здоровых добровольцев достоверно увеличивает время свертывания крови и ухудшает другие показатели коагуло-граммы [28].
Оксид азота дозозависимо тормозит пролиферацию гладких миоцитов, которая наблюдается при прогрессировании атеросклеротических изменений, таким образом, замедляется сужение просвета сосудов, улучшается коронарная гемодинамика и кровоток в венозном русле [29]. Оксид азота способен стимулировать ангиогенез, что потенциально важно в условиях ишемии миокарда [30, 31].
Оксид азота играет существенную роль в модуляции апоптоза клеток интимы как физиологического явления. Усиление этого процесса ассоциировано с атерогенезом, который замедляется при восстановлении нормального уровня N0 [32]. Оксид азота параллельно препятствует адгезии и миграции моноцитов в стенку сосуда, являясь, таким образом, одним из ведущих антиатероскле-ротических факторов [33, 34]. Описанные функции рассматриваются как цитопротективные, особенно на фоне имеющихся кардиоваскулярных нарушений [35-37].
Оксид азота химически нестабилен: его разрушение происходит в течение нескольких секунд под воздействием гемоглобина, супероксидных анионов и растворенного в плазме кислорода, поэтому он является локальным регулятором сосудистого гомеостаза, а неизмененные эндотелио-циты не могут взять на себя функцию патологически измененных клеток [9].
Снижение или отсутствие эндогенной продукции N0 при эндотелиальной дисфункции считают одной из ключевых причин развития атеросклеротических и ишемических изменений, прежде всего в коронарном русле, следствием которых становятся проявления различных вариантов течения ИБС [4-6, 38, 39]. Экзогенное поступление донаторов оксида азота обеспечивает постоянное поддержание необходимых концентраций этого соединения в венечном бассейне, что замедляет развитие описанных осложнений и патогенетически обосновывает необходимость применения подобных препаратов, к числу которых относятся органические нитраты [40, 41].
При комбинированном лечении стабильной стенокардии как наиболее частой формы течения ИБС [42] одной из ключевых задач является профилактика как ангинозных приступов, так и эпизодов безболевой ишемии миокарда, которые чаще регистрируются у лиц пожилого возраста [43]. С этой целью в течение многих лет используются мононитраты, которые наряду с высокой
клинической эффективностью обладают выгодными фармакокинетическими характеристиками: биодоступность изосорбид-5-мононитрата составляет около 100 % (до 84 % у пролонгированных форм) благодаря отсутствию эффекта «первого прохождения» через печень. Объем распределения препарата - 600 литров, максимальное содержание в крови определяется через 30-60 минут, период полувыведения составляет 4-6 часов [44]. После приема внутрь мононитрата с замедленным высвобождением активного соединения максимальная концентрация в крови достигается через 5 часов, выраженный антиангинальный эффект развивается через 60-90 минут, а среднее время поддержания терапевтической концентрации (не менее 100 нг/мл) составляет в среднем 17 часов. Отмечается прямая зависимость между концентрацией в крови, площадью под кривой «концентрация/время» и дозой принятого препарата, при этом данные параметры не имеют существенных отличий у больных лиц и здоровых добровольцев [45]. Изосорбид-5-мононитрат практически не связывается с белками плазмы крови (в целом менее 4 %), метаболизируется в почках с образованием двух фармакологически неактивных глюкуронидов. Элиминируется почками в основном в виде метаболитов (98 %). Недостаточность функции печени и почек не оказывает значимого влияния на фармакокинетику препарата [46, 47].
Согласно современным подходам к лечению ИБС, больные стенокардией 1-11 функционального класса с целью купирования ишемических приступов нуждаются, как правило, в эпизодических приемах нитратов короткого или умеренной продолжительности действия заранее перед ситуациями, которые могут спровоцировать приступ. Лицам, страдающим стенокардией Ш-1У функционального класса, необходимы препараты пролонгированного действия, в т. ч. мононитраты, для обеспечения надежного профилактического анти-ишемического эффекта в течение всего дня [48-50].
Терапия мононитратами, восполняя дефицит эндогенного оксида азота, восстанавливает нормальное функционирование описанных выше N0-зависимых процессов, направленных на поддержание сосудистого гомеостаза, в т. ч. на восстановление механизмов эндотелиальной цитопро-текции и на поддержание активности неизмененных эндотелиоцитов, продолжающих вырабатывать местные вазотропные факторы [51]. Параллельно с этим очевидна необходимость дополнительной коррекции активности участков сердечной мышцы, испытывающих ишемию. Поэтому в последнее время активно обсуждается возможность использования мононитратов в комбинированной терапии с препаратами, обладающими ци-топротективным эффектом в отношении кардио-миоцитов и улучшающими метаболические процессы путем повышения эффективности утилизации кислорода миокардиальной тканью [52-55].
В непораженном миокарде аденозинтрифосфат (АТФ) является основным энергетическим субстратом и синтезируется в процессе распада углеводов и (преимущественно) свободных жирных кислот (СЖК) [56]. Однако для синтеза АТФ в процессе распада СЖК требуется больше кислорода, поэтому в условиях ишемии процесс окисления глюкозы становится более выгодным. Путем инги-бирования окисления СЖК и стимуляции окисления глюкозы можно значительно улучшить энергетическое обеспечение сердечной деятельности [57]. С этой целью сегодня активно используется и изучается целый ряд лекарственных средств
-Q-
Информация о препарате
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ
Антиангинальное, сосудорасширяющее. Действует за счет образования оксида азота (N0) и циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), уменьшения концентрации кальция в клетках гладких мышц. Снижает преднагрузку (за счет расширения периферических вен) и постнагрузку (за счет уменьшения ОПСС).
ФАРМАКОКИНЕТИКА
После приема внутрь быстро и полностью всасывается, биодоступность составляет 90-100 %, распределяется по всему организму. Спи достигается в плазме через 1-1,5 часа, Т1/2 - около 5 часов (в 8 раз выше, чем у изосорбида динитрата). Экскретируется в виде метаболитов преимущественно почками, около 2 % - в неизмененном виде.
ФАРМАКОДИНАМИКА
Уменьшает потребность миокарда в кислороде, расширяет коронарные артерии и улучшает коронарный кровоток, способствует его перераспределению в ишемизированные области, уменьшает конеч-
МОНОЧИНКВЕ МОНОЧИНКВЕ РЕТАРД Изосорбид-5-мононитрат (Berlin-Chemie /Menarini Group) Таблетки 40 мг № 30 Капсулы ретард 50 мг № 30
ный диастолический объем левого желудочка и снижает систолическое напряжение его стенок. Повышает толерантность к физической нагрузке у больных ИБС, снижает давление в малом круге кровообращения.
Моночинкве ретард с замедленным высвобождением активного вещества гарантирует, что после одноразовой суточной дозы концентрация в крови обеспечивает терапевтическое действие на протяжении 24 часов.
ПОКАЗАНИЯ
Профилактика и длительная терапия стенокардии, восстановительное лечение после инфаркта миокарда, лечение хронической сердечной недоста-точности (в составе комбинированной терапии).
Разделы: Противопоказания, Применение при беременности и кормлении грудью, Побочные действия, Взаимодействие, Способ применения и дозы, Меры предосторожности, Особые указания - см. в инструкции по применению препарата.
(триметазидин, ранолазин, этомоксир (etomoxir), оксфеницин (oxfenicine) и др.) [58-60].
Таким образом, значение оксида азота и необхо-димость коррекции его дефицита у больных ИБС не представляет сомнений. Подобная задача может быть с успехом выполнена при использовании мононитратов (Моночинкве), а совместное их применение с препаратами, обладающими цитопротективным эффектом в отношении кардиомиоцитов, преследует две цели: стабилизацию сосудистого гомеостаза на уровне эндо-телиоцитов венечного бассейна, с одной стороны, и улучшение энергетического обмена и сократительной активности сердечной мышцы - с другой. Поэтому возможности и перспективы использования подобных комбинаций требуют дальнейшего изучения.
Литература
1. Raju T.N. The Nobel Chronicles. Lancet. 2000 Jul 22;356(9226):346.
2. Walford G., Loscalzo J. Nitric oxide in vascular biology. J Thromb Haemost 2003; 1(10):2112-2118.
3. Freedman J.E., Loscalzo J. Nitric oxide and its relationship to thrombotic disorders. J Thromb Haemost 2003 1 (6), 1183-1188.
4. Noris M., Ruggenenti P., Todeschini M. et al. Increased nitric oxide formation in recurrent thrombotic microangiopathies: a possible mediator of microvasclar injury. Am J Kidney Dis 1996; 27: 790-6.
5. Minamino T., Kitakaze M., Sato H. et al. Plasma levels of nitrite/nitrate and platelet cGMP levels are decreased in patients with atrial fibrillation. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997; 17: 3191-5.
6. Freedman J.E., Ting B., Hankin B. et al. Impaired platelet production of nitric oxide in patients with unstable angina. Circulation 1998; 98: 1481-6.
7. Clark B., Ludmir J., Epstein F. et al. Urinary cyclic GMP endothelin, and prostaglandin E2 in normal pregnancy and preeclampsia. Am J Perinatol 1997; 14: 559-62.
8. Freedman J.E., Loscalzo J., Benoit S.E. et al. Decreased platelet inhibition by nitric oxide in two brothers with a history of arterial thrombosis. J Clin Invest 1996; 97: 979-87.
9. Lusher T.E., Barton M. Biology of the endothelium. Clin Cardiol 1997;10(suppl II):3—10.
10. Escocard R.D., Kanashiro M.M., Petretski J.H. et al. Neutrophils regulate the expression of cytokines, chemokines and nitric oxide synthase/nitric oxide in mice injected with Bothrops atrox venom. Immunobiology. 2006 Feb 22;211(1-2):37-46.
11. Yoon S.Y., Lee Y.J., Seo J.H. et al. uPAR expression under hypoxic conditions depends on iNOS modulated ERK phosphorylation in the MDA-MB-231 breast carcinoma cell line. Cell Res. 2006 Jan;16(1):75-81.
12. Zhang P., Liu Y., Li J. et al. Cell proliferation in ependymal/subventricular zone and nNOS expression following focal cerebral ischemia in adult rats. Neurol Res.
2006 Jan;28(1):91-6.
13. Liu J., Garcia-Cardena G., Sessa W.C. Palmitoylation of endothelial nitric oxide synthase is necessary for optimal stimulated release of nitric oxide: implications for caveolae localization. Biochemistry 1996; 35: 13277-81.
14. McDanielN.L., Rembold C.M., Murphy R.A. Cyclic nucleotide dependent relaxation in vascular smooth muscle. Can J Physiol Pharmacol 1994; 72: 1380-5.
15. Garcia-Cardena G., Fan R., Shah V. et al. Dynamic activation of endothelial nitric oxide synthase by Hsp90. Nature 1998; 392: 821-4.
16. Davis B.J., Xie Z., Viollet B. et al. Activation of the AMP-Activated Kinase by Antidiabetes Drug Metformin Stimulates Nitric Oxide Synthesis In Vivo by Promoting the Association of Heat Shock Protein 90 and Endothelial Nitric Oxide Synthase. Diabetes. 2006 Feb;55(2):496-505.
17. Stamler J.S., Singel D.J., Loscalzo J. Biochemistry of nitric oxide and its redox-activated forms. Science 1992; 258: 1898-902.
18. Kelm M. Nitric oxide metabolism and breakdown. Biochim Biophys Acta 1999; 1411: 273-89.
19. Bonini M.G., Augusto O. Carbon dioxide stimulates the production of thiyl, sulfinyl, and disulfide radical anion from thiol oxidation by peroxynitrite. J Biol Chem 2001; 276: 9749-54.
20. Pfeiffer S., Schmidt K., Mayer B. Dityrosine formation outcompetes tyrosine nitration at low steady-state concentrations of peroxynitrite. Implications for tyrosine modification by nitric oxide/superoxide in vivo. J Biol Chem 2000; 275: 6346-52.
21. Furchgott R.F., Zawadzki J.V. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature 1980; 288: 373-6.
22. Stamler J.S., Loh E., Roddy M.A. et al. Nitric oxide regulates basal systemic and pulmonary vascular resistance in healthy humans. Circulation 1994; 89: 2035-40.
23. Bredt D.S. Endogenous nitric oxide synthesis: biological functions and pathophysiology. Free Radic Res. 1999 Dec;31(6):577-96.
24. Schlossmann J., Ammendola A., Ashman K. et al. Regulation of intracellular calcium by a signalling complex of IRAG, IP3 receptor and cGMP kinase Ibeta. Nature 2000; 404: 197-201.
25. Cohen R.A., Weisbrod R.M., Gericke M. et al. Mechanism of nitric oxide-induced vasodilatation: refilling of intracellular stores by sarcoplasmic reticulum Ca2+ ATPase and inhibition of store-operated Ca2+ influx. Circ Res 1999; 84: 210-9.
26. Ignarro L.J., Cirino G., Casini A. et al. Nitric oxide as a signaling molecule in the vascular system: an overview. J Cardiovasc Pharmacol. 1999 Dec;34(6):879-86.
27. Freedman J.E., Sauter R., Battinelli E.M. et al. Deficient platelet-derived nitric oxide and enhanced hemostasis in mice lacking the NOSIII gene. Circ Res 1999; 84: 1416-21.
28. Simon D.I., Stamler J.S., Loh E. et al. Effect of nitric oxide synthase inhibition on bleeding time in humans. J Cardiovasc Pharmacol 1995; 26: 339-42.
29. Ross R. Atherosclerosis—an inflammatory disease. N Engl J Med 1999; 340:
115-26, Kibbe M, Billiar T Tzeng E. Inducible nitric oxide synthase and vascular
injury. Cardiovasc Res 1999; 43: 650-7.
30. Dulak J., Jozkowicz A., Dembinska-Kiec A. et al. Nitric oxide induces the syn-
-Q-
thesis of vascular endothelial growth factor by rat vascular smooth muscle cells. Arterloscler Thromb Vasc Biol 2000; 20: 659-66.
31. Matsunaga T., Weihrauch D.W., Moniz M.C. etal. Angiostatin inhibits coronary angiogenesis during impaired production of nitric oxide. Circulation 2002; 105: 2185-91.
32. DimmelerS., Hermann C., ZeiherA.M. Apoptosis of endothelial cells. Contribution to the pathophysiology of atherosclerosis? Eur Cytokine Netw 1998; 9: 697-8.
33. Chen F., Castranova V., ShiX. et al. New insights into the role of nuclear factor-kappaB, a ubiquitous transcription factor in the initiation of diseases. Clin Chem 1999; 45: 7-17.
34. Halcox J.P., Nour K.R., Zalos G. Coronary vasodilation and improvement in endothelial dysfunction with endothelin ET(A) receptor blockade. Circ Res. 2001 Nov 23;89(11):969-76.
35. Chung H.T., Pae H.O., Choi B.M. et al. Nitric oxide as a bioregulator of apoptosis. Biochem Biophys Res Commun 2001; 282: 1075-9.
36. Burlacu A., Jinga V., Gafencu A.V. et al. Severity of oxidative stress generates different mechanisms of endothelial cell death. Cell Tissue Res 2001; 306.
37. O'Donnell V.B., Freeman B.A. Interactions between nitric oxide and lipid oxidation pathways: implications for vascular disease. Circ Res 2001; 88: 12-21.
38. Griendling K., Alexander R. Oxidative stree and cardiovascular desease. Circulation, 1997; 96:3264-3265.
39. Harrison D. Endothelial function and oxidant stress. Clin Cardiol 1997; 20 (SII):11-17.
40. Keilhoff G. Foreword basic research on nitric oxide (no). Cell Mol Biol (Noisy-le-grand). 2005 Sep 5;51(3):245.
41. Bode-BogerS.M., Kojda G. Organic nitrates in cardiovascular disease. Cell Mol Biol (Noisy-le-grand). 2005 Sep 5;51(3):307-20.
42. D'Agostino R.B., Russel M.W., Huse D.M. et al. Primary and subsequent coronary risk appraisal: new results from the Framingham Study. Am Heart J 2000;139:272-281.
43. Abrams J. Clinical practice. Chronic stable angina. N Engl J Med. 2005 Jun 16;352(24):2524-33.
44. Михайлов И.Б. Настольная книга врача по клинической фармако-логии: руководство для врачей. СПб.: Изд-во «Фолиант», 2001. 736 с.
45. NiopasI., DaftsiosA.C., NikolaidisN. Evaluation of the bioequivalence and pharmacokinetics of two tablet formulations of isosorbide-5-mononitrate after single oral administration in healthy volunteers. Arzneimittelforschung. 2002;52(3):182-6.
46. Niopas I., Daftsios A.C., Nikolaidis N. Relative bioavailability of two isosorbide dinitrate sublingual tablet formulations administered as single doses in healthy subjects. Int J Clin Pharmacol Ther. 2001 May;39(5):224-8.
47. Kirsten R., Nelson K., Kirsten D. et al. Clinical pharmacokinetics of vasodilators. Part II. Clin Pharmacokinet. 1998 Jul;35(1):9-36.
48. Белоусов Ю.Б. Изосорбид-5-мононитрат: клиническая фармако-логия // Новый медицинский журнал. 1997. № 3. С. 3-6.
49. Моисеев B.C., Белоусов Ю.Б., Карпов Ю.А. и соавт. Место мононит-ратов в терапии ишемической болезни сердца // Кардиология. 2000. № 7. С. 85-96.
50. Ishikawa K., Yamamoto T., Kanamasa K. et al. Intermittent nitrate therapy for prior myocardial infaraction does not induce rebound angina nor reduce cardiac events. Intern Med 2000;39:1020-6.
51. Gladwin M.T., Schechter A.N., Kim-Shapiro D.B. et al. The emerging biology of the nitrite anion. Nat Chem Biol. 2005 Nov;1(6):308-14.
52. Castedo E., Segovia J., Escudero C. et al. Ischemia-reperfusion injury during experimental heart transplantation. Evaluation of trimetazidine's cytoprotective effect. Rev Esp Cardiol. 2005 Aug;58(8):941-50.
53. El-Kady T., El-Sabban K., Gabaly M. et al. Effects of trimetazidine on myocardial perfusion and the contractile response of chronically dysfunctional myocardium in ischemic cardiomyopathy: a 24-month study. Am J Cardiovasc Drugs. 2005;5(4):271-8.
54. Thadani U. Selection of optimal therapy for chronic stable angina. Curr Treat Options Cardiovasc Med. 2006 Feb;8(1):23-35.
55. Klein W. Treatment patterns in stable angina: objectives and reality. Eur Heart J. 2001; 3 (Suppl O): 8-11.
56. Stanley W.C. Changes in cardiac metabolism: a critical step from stable angina to ischaemic cardiomyopathy. Eur Heart J 2001; 3(Suppl O): 2-7.
57. Devos P., Chiolero R., Van den Berghe G. et al. Glucose, insulin and myocardial ischaemia. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2006 Mar;9(2):131-9.
58. TaegtmeyerH. Cardiac metabolism as a target for the treatment of heart failure. Circulation. 2004 Aug 24;110(8):894-6.
59. Yang E.H., Barsness G.W. Evolving treatment strategies for chronic refractory angina. Expert Opin Pharmacother. 2006 Feb;7(3):259-66.
60. Stanley W.C. Ranolazine: new approach for the treatment of stable angina pectoris. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2005 Sep;3(5):821-9.
Моночинкве®
юосорб ид- 5-мононитрат, таблетки 40 мг № 30
Моночинкве9 ретард
и зосорб ид-5-мононитрат, капсулы 50 мг* № 30
Избавит
боли чной
V ВЕРЛИН-ХЕМИ
\a uuiu'iiim
