Научная статья на тему 'Применение пролонгированных форм нитратов при ишемической болезни сердца'

Применение пролонгированных форм нитратов при ишемической болезни сердца Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

CC BY
406
21
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Журнал
Трудный пациент
ВАК
Область наук
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Текст научной работы на тему «Применение пролонгированных форм нитратов при ишемической болезни сердца»

Применение пролонгированных форм нитратов при ишемической болезни сердца

Н.В.Стуров, Г.Н.Кобыляну, Н.С.Манякина

РУДН, Москва

Введение

Органические нитраты - группа лекарственных средств (ЛС), механизм действия которых заключается в довольно быстром расширении венозного и артериального русла. В настоящее время широко используются три органических нитрата: нитроглицерин, изосорбида динитрат (ИСДН), изосорбид-5-мононитрат (5-ИСМН).

Длительное время нитраты оставались основой анти-ишемической терапии при стенокардии. Однако с появлением новых классов ЛС концепция медикаментозного лечения ишемической болезни сердца (ИБС) претерпела значительные изменения. Бета-адреноблокато-ры (БАБ) и блокаторы кальциевых каналов (БКК), особенно дигидропиридинового ряда, уверенно продемонстрировали хорошую переносимость и положительное влияние на прогноз. Тем не менее, полный отказ от длительно действующих нитратов невозможен, более того, эти препараты по-прежнему широко используются в кардиологии.

Клиническая практика

В повседневной практике нитраты для профилактики ангинозных приступов получает значительное число пациентов, то есть врачи не отказываются от этой группы ЛС. Органические нитраты в составе комбинированной терапии принимают более половины пациентов с ИБС как в России (87,3% [1]), так и в развитых странах (в США - 61% [2]).

Согласно эпидемиологическим исследованиям, несмотря на достижения в кардиологии, в нашей стране 63% больных со стенокардией испытывают более 5 приступов в неделю, а доля тех, кто испытывает 10-20 приступов, составляет 25,14% [1, 3]. Поэтому одной из причин столь частого применения органических нитратов может являться необходимость усилить антиишемиче-ское действие БАБ или БКК и достичь полного медикаментозного контроля стенокардии.

Механизм действия нитратов

Эффект нитратов заключается в высвобождении оксида азота (N0), последующем расширении венозного русла и снижении преднагрузки на миокард. Проникая в гладкомышечную клетку сосудистой стенки, N0 активирует гуанилатциклазу с образованием циклического ГМФ, в результате количество внутриклеточного кальция уменьшается, и гладкая мускулатура расслабляется [4]. N0 также стимулирует высвобождение эндотелиального простациклина и угнетает синтез тромбоксана А2, что усиливает вазодилатацию [5]. Оксид азота расширяет коронарные артерии в ишемизированных участках миокарда, усиливает коллатеральный кровоток, расширяет крупные субэпикардиальные артерии, что способствует уменьшению очага ишемии. Следует помнить, что нитраты способны снижать уровень артериального давления (АД) [6].

Есть данные, что органические нитраты улучшают физиологическую активность эндотелиоцитов, восполняя дефицит оксида азота [7], оказывают некоторое торможение на процессы атерогенеза [8, 9], а также обладают антитромботическим действием [10].

Место нитратов при стенокардии

Нитраты по-прежнему рассматриваются в качестве наиболее эффективных антиишемических средств и включены в отечественные и зарубежные рекомендации по лечению ИБС [11-13]. Например, в рекомендациях Европейского общества кардиологов им отводятся довольно значимые позиции [14]. В качестве монотерапии при ИБС пролонгированные нитраты (в том числе 5-ИСМН) могут быть использованы в случае плохой переносимости БАБ или их низкой эффективности. Кроме того, при неэффективности БКК и/или их комбинации с БАБ качество терапии может быть повышено путём замены БКК на пролонгированный нитрат [15].

Больные стенокардией напряжения 1-11 функционального класса нуждаются, как правило, в эпизодических приёмах нитратов короткой или умеренной про-

о

оо

го

.С^

Информация о препарате

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ

Антиангинальное, сосудорасширяющее. Действует за счёт образования оксида азота (N0) и циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), который считается медиатором релаксации. Снижает преднагрузку (за счёт расширения периферических вен) и постнагрузку (за счёт уменьшения ОПСС).

ФАРМАКОКИНЕТИКА

После приёма внутрь быстро и полностью всасывается, биодоступность составляет 90-100 %, распределяется по всему организму. Стах достигается в плазме через 1-1,5 ч, Т - около 5 часов, что в 8 раз выше, чем у изосорбида динитрата. Выводится почками в виде метаболитов, около 2% - в неизменённом виде.

ФАРМАКОДИНАМИКА

Уменьшает потребность миокарда в кислороде, расширяет коронарные артерии и улучшает коронарный кровоток, способствует его перераспре-

МОНОЧИНКВЕ® МОНОЧИНКВЕ® РЕТАРД

Изосорбид-5-мононитрат (Берлин-Хеми/Менарини Групп, Германия) Таблетки 40 мг №30. Капсулы ретард 50 мг №30

делению в ишемизированные области, уменьшает конечный диастолический объём левого желудочка и снижает систолическое напряжение его стенок. Повышает толерантность к физической нагрузке у больных ИБС, снижает давление в малом круге кровообращения.

Специальная рецептура Моночинкве® ретард с замедленным высвобождением активного вещества гарантирует, что после одноразовой суточной дозы концентрация в крови обеспечивает терапевтическое действие на протяжении 24 ч.

ПОКАЗАНИЯ

Профилактика и лечение стенокардии, восстановительное лечение после инфаркта миокарда, лечение хронической сердечной недостаточности (в составе комбинированной терапии).

Перед применением необходимо ознакомиться с инструкцией.

Рис. 1. Фармакокинетические кривые «концентрация - время» после приёма ИСМН

Кривые «концентрация-время» при приёме ИСМН.

--- 20 мг ИСМН однократно -------20 мг ИСМН ретард однократно

---20 мг ИСМН ретард длительный приём

должительности действия заблаговременно перед ситуациями, которые могут спровоцировать приступ, или с целью купирования развившегося болевого эпизода ишемии.

Страдающим стенокардией напряжения III—IV функционального класса необходимы препараты пролонгированного действия для обеспечения надёжного эффекта в течение всего дня [16].

Оправданным считается использование комбинации длительно действующих нитратов и БАБ за счёт взаимного уменьшения нежелательных эффектов: повышение симпатического тонуса и рефлекторная тахикардия на фоне применения нитратов нивелируются под влиянием БАБ, а возможное увеличение объёма полости левого желудочка и конечного диастолического давления в нём из-за урежения частоты сердечных сокращений при терапии БАБ предотвращается за счёт одновременного использования пролонгированных нитратов [17].

Добавление органических нитратов в состав получаемых медикаментов у пациентов с тяжёлыми формами стенокардии приводит к выраженному улучшению качества жизни, что выражается в увеличении толерантности к физической нагрузке, пациенты получают возможность в необходимой степени повысить свою активность в течение дня, расширяются возможности самообслуживания [18].

В крупном исследовании COURAGE (n=2287, продолжительность 4,6 года) [19] показано, что на прогноз больных стабильной стенокардией - продолжительность жизни, частота смертельных исходов, инфаркта миокарда и других сердечно-сосудистых катастроф -влияет качественно назначенная фармакотерапия. Чрескожное коронарное вмешательство при добавлении к оптимальной фармакотерапии в исследовании не улучшало достигаемых медикаментами показателей.

Примечательно, что в группе только медикаментозного лечения изосорбид-5-мононитрат (5-ИСМН) получали на разных этапах лечения 57-72%, БКК - 43-52%, БАБ - 86-89% пациентов. В группе больных с чрескожным коронарным вмешательством частота использования указанных препаратов составила 40-62%, 40-43%, 84-85% соответственно [19]. Стоит обратить внимание, что 5-ИСМН по частоте назначения в некоторых случаях опережал группу антагонистов кальция.

Особенности 5-ИСМН

5-ИСМН обладает рядом выгодных фармакокинетических и тесно связанных с ними фармакодинамических характеристик. Современные схемы лечения и с применением 5-ИСМН, и новые лекарственные формы препа-

Моночинкве®

изосорбид-5-мононитрат

Изосорбид-5-мононитрат чу таблетки 40 мг №30 чу капсулы ретард 50 мг №30

Избави>~

--------^^боли

СеА^ечной!.

IW БЕРЛИН-ХЕМИ Jfrj МЕНАРИНИ

Per. уд. П № 014356/01, П № 014357/01-2002

Таблица 1. Кинетика 5-ИСМН с замедленным высвобождением [20].

Параметр 5-ИСМН

после однократного приёма 60 мг после длительного приёма 60 мг после длительного приёма 120 мг

Максимальная концентрация в плазме крови, нг/мл 424-541 557-572 1151-1180

Время достижения максимальной концентрации, ч 3,1-4,5 2,9-4,2 3,1-3,2

Площадь под кривой «концентрация-время» (А11С), нг ч/мл 5990-7452 6625-7555 14 241-16 800

Клиренс, мл/мин 151-187 132-151 119-140

00

I

Ю

X

CD

TO

_Q

X

IS

.Ci

Таблица 2. Сравнение некоторых фармакокинетических показателей 5-ИСМН и ИСДН [16, 21]

Показатель 5-ИСМН ИСДН

Биодоступность 100% 22%

Связь с белками плазмы 4% 30%

Активные метаболиты - 5-ИСМН (75-85 %), 2-ИСМН (15-25 %)

Объём распределения 0,6-0,7 л/кг 2-4 л/кг

ратов способствуют сведению к минимуму частоты побочных эффектов (в том числе, развития толерантности и рецидива ангинозных болей), что повышает приверженность пациентов к назначенному лечению.

5-ИСМН хорошо абсорбируется при приёме внутрь. Биодоступность составляет около 100% (ретардирован-ных форм — до 84%), поскольку препарат не подвергается метаболизму при «первом прохождении» через печень.

После приёма внутрь в обычной лекарственной форме 5-ИСМН определяется в крови уже через 3,5 мин, а максимальная концентрация достигается через 30-60 мин. Объём распределения составляет 0,6-0,7 л/кг, таким образом, препарат в большей степени присутствует в центральном кровотоке. Минимальная терапевтическая концентрация в крови равняется 100 нг/мл.

Как видно из рис. 1, концентрация 5-ИМСН в крови определяется длительностью терапии: регулярный приём ретардированной формы 5-ИСМН обеспечивает поддержание терапевтической концентрации в течение в среднем 17 часов. При назначении ретардированной формы препарата в утренние часы пик концентрации приходится на время наибольшей физической активности.

5-ИСМН метаболизируется в почках с образованием двух фармакологически неактивных глюкуронидов (период полувыведения этих соединений 6-8 ч), выводится с мочой. Кинетика лекарственной формы 5-ИСМН с замедленным высвобождением представлена в табл. 1.

При сопоставлении фармакокинетических показателей 5-ИСМН и ИСДН (табл. 2) обращает на себя внимание более низкая биодоступность последнего за счёт эффекта «первого прохождения через печень». В организме ИСДН превращается в два активных метаболита - 5-ИСМН (наиболее активное соединение) и изосорбид-2-мононитрат (2-ИСМН, период полувыведения около 2,5 ч, кинетика этого вещества изучена недостаточно) [22].

Таким образом, 5-ИСМН является активным метаболитом ИСДН, не образует других активных метаболитов, поэтому влияние 5-ИСМН на кинетику других препаратов, которые получает больной, выражено в меньшей степени.

Осложнения при применении нитратов

При применении нитратов высок риск развития толерантности к их действию, что связывают, в частности, с уменьшением количества сульфгидрильных групп, взаимодействие с которыми необходимо для высвобождения оксида азота.

Столкнувшись с признаками снижения клинической эффективности мононитратов (например, увеличением частоты ангинозных приступов), необходимо дифференцировать толерантность от осложнения течения

ИБС: ошибочная отмена нитратов может спровоцировать ещё большее усугубление состояния больного (синдром «рикошета») [16].

Имеются убедительные доказательства, что развитие толерантности может быть предотвращено, если обеспечить так называемый безнитратный промежуток -определённый промежуток времени в течение суток, когда концентрация нитратов в плазме крови будет минимальной, но достаточной для профилактики развития ишемических явлений (болевых и безболевых). Лекарственная форма 5-ИСМН с замедленным высвобождением активного вещества обеспечивает при ежедневном приёме необходимый интервал времени (6-8 часов), достаточный для восстановления сульфгидриль-ных групп [15]. При этом профилактическая активность в отношении сердечно-сосудистых событий (приступа стенокардии, инфаркта миокарда), в том числе в утренние часы, сохраняется [23].

Следует помнить, что снижению вероятности развития толерантности способствуют следующие препараты:

• комбинирование нитратов с ингибиторами ангио-тензинпревращающего фермента (ИАПФ) - удобный способ, поскольку ИАПФ получает большинство пациентов со стенокардией;

• назначение аминокислоты метионина (используется в комплексном лечении болезней печени) или N-ацетилцистеина (муколитическое средство) - эти вещества являются донаторами недостающих SH-групп [24].

Таким образом, пролонгированный изосорбид-5-мо-нонитрат (Моночинкве®, Моночинкве® ретард) является высокоэффективным антиангинальным средством, имеющим выгодные фармакокинетические характеристики, и может быть с успехом использован в комбинированной терапии стабильной стенокардии с целью уменьшения числа болевых и безболевых ишемических приступов, а также повышения качества жизни больных.

Литература.

1. Оганов Р.Г., Лепахин В.К., Фитилев С.Б. и др. Особенности диагностики и терапии стабильной стенокардии в Российской Федерации (международное исследование ATP-Angina Treatment Pattern) // Кардиология. 2003; 5: 9-15.

2. Pepine C.J. Angina pectoris in a contemporary population: characteristics and therapeutic implications. TIDES Investigators // Cardiovasc Drugs Ther 1998 Oct; 12: Suppl 3: 211-6.

3. Eastaugh J.L., Calvert M.J., Freemantle N. Highlighting the need for better patient care in stable angina: results of the international Angina Treatment Patterns (ATP) Survey in 7074 patients // Fam Pract. 2005 Feb; 22 (1): 43-50.

4. Bredt D.S. Endogenous nitric oxide synthesis: biological functions and pathophysiology // Free Radic Res. 1999 Dec; 31 (6): 577-96.

5. Ignarro L.J., Cirino G., Casini A. et al. Nitric oxide as a signaling molecule in the vascular system: an overview // J Cardiovasc Pharmacol. 1999 Dec; 34 (6): 879-86.

6. Cohen R.A., Weisbrod R.M., Gericke M. et al. Mechanism of nitric oxide-induced vasodilatation: refilling of intracellular stores by sarcoplasmic reticulum Ca2+ ATPase and inhibition of store-operated Ca2+ influx // Circ Res. 1999; 84: 210-9.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

7. Bode-Boger S.M., Kojda G. Organic nitrates in cardiovascular disease // Cell Mol Biol (Noisy-le-grand). 2005 Sep 5; 51 (3): 307-20.

8. Dimmeler S., Hermann C., Zeiher A.M. Apoptosis of endothelial cells. Contribution to the pathophysiology of atherosclerosis? // Eur Cytokine Netw. 1998; 9: 697-8.

9. Burlacu A., Jinga V, Gafencu A.V. et al. Severity of oxidative stress generates different mechanisms of endothelial cell death // Cell Tissue Res. 2001; 306: 409-16.

10. Freedman J.E., Sauter R., Battinelli E.M. et al. Deficient platelet-derived nitric oxide and enhanced hemostasis in mice lacking the NOSI-II gene // Circ Res. 1999; 84: 1416-21.

11. Gibbons R.J., Abrams J., Chatterjee K. et al. ACC/AHA 2002 guideline update for the management of patients with chronic stable angina--summary article: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on practice guidelines (Committee on the Management of Patients With Chronic Stable Angina) // J Am Coll Cardiol. 2003 Jan 1; 41 (1): 159-68.

12. Messerli F.H., Mancia G., Conti C.R., Pepine C.J. Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive summary: the task force on the management of stable angina pectoris of the European society of cardiology // Eur Heart J. 2006 Dec; 27 (23): 2902-3.

13. Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Российские рекомендации ВНОК. М.: 2004; 28.

14. Fox K., Garcia M.A., Ardissino D., et al. Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive summary: the Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology // Eur Heart J. 2006; 27: 1341-1381.

15. Horowitz J.D. Amelioration of nitrate tolerance: matching strategies with mechanisms // J Am Coll Cardiol. 2003 Jun 4; 41 (11): 2001-3.

16. Чазов Е.И., Беленков Ю.Н., Борисова Е.О., Гогин Е.Е. и др. Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний: руководство для практикующих врачей / Под общ. ред. Е.И. Чазова, Ю.Н. Беленкова. М.: Литтерра, 2004; 972.

17. O'Rourke S.T Antianginal actions of beta-adrenoceptor antagonists // Am J Pharm Educ. 2007 Oct 15; 71 (5): 95.

18. Беленков Ю.Н., Чазова И.Е., Ратова Л.Т и др. Результаты международного исследования качества жизни пациентов со стабильной стенокардией на фоне терапии нитратами (IQOLAN) // Кардиология. 2003; 9: 4-7.

19. Boden W.E., O'rourke R.A., Teo K.K. et al. Optimal medical therapy with or without PCI for stable coronary disease // N Engl J Med. 2007 Apr 12; 356 (15): 1503-16.

20. Isosorbide Mononitrate // U.S. National Library of Medicine, 8600 Rockville Pike, Bethesda, MD 20894, http://dailymed.nlm.nih.gov/dai-lymed/fda/fdaDrugXsl.cfm?id=6732&type=display

21. Isosorbide dinitrate // U.S. National Library of Medicine, 8600 Rockville Pike, Bethesda, Md 20894, http://dailymed.nlm.nih.gov/dai-lymed/drugInfo.cfm?id=2834

22. Murad F. Drugs used for the treatment of angina: organic nitrates, calcium-channel blockers, and в-adrenergic antagonists // Goodman and Gilman's the pharmacological basis of therapeutics. 8th ed. New York: Pergamon Press, 1990: 764-783.

23. Waller D.G. Optimal nitrate therapy with a once-daily sustained-release formulation of isosorbide mononitrate // J Cardiovasc Pharmacol. 1999 Aug; 34 Suppl 2: S21-7.

24. Muller S., Laber U., Mullenheim J. et al. Preserved endothelial function after long-term eccentric isosorbide mononitrate despite moderate nitrate tolerance // J Am Coll Cardiol. 2003 Jun 4; 41 (11): 1994-2000.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.