CC BY
27¿¿.й-
Данные реальной клинической практики: обобщенные регуля-торные подходы ЕС и Японии
Борзова М. А.
Адвокатское бюро «Трубор», Российская Федерация, Москва Аннотация:
В статье описываются регуляторные подходы к сбору, анализу и использованию данных реальной клинической практики, которые применяются в Европейском союзе и Японии.
Ключевые слова: данные реальной клинической практики; регуляторные подходы; международный опыт Для цитирования: Борзова М.А. Данные реальной клинической практики: обобщённые регуляторные подходы ЕС и Японии // Реальная клиническая практика: данные и доказательства. 2022;1(2):11-16. https://doi.org/10.37489/2782-3784-ту^-7.
Поступила: 15 февраля 2022 г. . Одобрена: 18 февраля 2022 г Опубликована: 23 февраля 2022 г.
Real-world data: general regulatory approaches in the EU and Japan
Borzova M. A. ©
"Trubor" Law Firm, Russian Federation, Moscow
Abstract
The article describes the regulatory approaches to the collection, analysis and usage of real-world data applied in the European Union and Japan.
Keywords: real-world data; regulatory approaches; international experience
For citation: Borzova MA. Real-world data: general regulatory approaches in the EU and Japan. Real-World Data & Evidence. 2022;1(2):11-16. https://doi.org/10.37489/2782-3784-myrwd-7.
Received: February 15, 2022. Accepted: February 18, 2022. Published: February 23, 2022.
Введение
Данные реальной клинической практики - это правовой институт, который начал своё формирование в развитых правовых системах. В США, Европейском союзе (ЕС) и Японии запускаются пилотные проекты, создаются рабочие группы для обсуждения наиболее актуальных вопросов в данной сфере, прорабатывается изменение нормативной базы. Изучение соответствующего опыта необходимо, в том числе, для оценки возможностей заимствования и адаптации существующих в международной практике подходов в право Евразийского экономического союза (ЕАЭС) для повышения качества и доступности медицинской помощи для пациентов.
Материалы и методы
Анализ международного регуляторного опыта -это комплексная задача. С одной стороны, существует принципиальная разница между правовыми
традициями, существующими в англо-американской и романо-германской системе права. С другой стороны, глобализация привела к сближению подходов указанных двух систем, а создание наднациональных государственных образований и появление союзного права (в частности, в Европейском союзе) привело к существенному смешению различных правовых и регуляторных принципов. В связи с этим анализ международного опыта невозможен без прослеживания истории формирования в праве тех или иных инструментов. Кроме того, при анализе иностранного регуляторного опыта фундаментальную роль играет доктрина и толкования экспертов, которые были в том числе использованы для подготовки настоящей статьи.
Результаты
Данное исследование показало, что базовые подходы к регулированию вопросов сбора, анализа и использования данных реальной клинической практики
содержатся не только в практических руководствах, но в первую очередь, заложены на уровне концептуальных стратегических документов в развитых право-порядках, которые задают вектор развития правового поля на среднесрочную и долгосрочную перспективу.
Анализ регуляторных подходов в ЕС
В августе 2016 года Европейское агентство по лекарственным средствам (англ. European Medicines Agency; EMA) опубликовало Руководство для компаний, рассматривающих «адаптивные пути» вывода препаратов на фармацевтический рынок (далее - Руководство в отношении выбора адаптивных путей) (англ. Guidance for companies considering the adaptive pathways approach) [1]. В Руководстве в отношении выбора адаптивных путей приведён ряд примеров использования данных реальной клинической практики для поддержки принятия регуляторных решений в ЕС, среди которых:
i. использование существующих реестров заболеваний для определения естественной истории заболевания, текущего уровня медицинской помощи, привлеченных ресурсов, приверженности лечению;
ii. неконтролируемые исследования по редким заболеваниям в сравнении с результатами, полученными из реестров заболеваний;
iii. исследования без сравнения с плацебо на пациентах, у которых не осталось альтернативных терапевтических опций, с целью расширения показаний к применению препарата;
iv. (iv) сбор данных об эффективности и безопасности из программ раннего доступа в дополнение к рандомизированным клиническим исследованиям на небольших группах пациентов;
v. использование реестров лекарственных средств после регистрации препарата для оценки эффективности, долгосрочных результатов, времени до констатации неэффективности лечения, подтверждение диагноза и др.;
vi. увязка реестров лекарственных средств со схемами лекарственного возмещения на основе применения системы разделения рисков (оплата за результат, ежегодные выплаты и др.);
vii.расширение показаний к применению на основе сочетания данных реестров заболеваний и данных программ раннего доступа (для редких, тяжёлых заболеваний, когда данные рандомизированных клинических исследований доступны только для менее тяжёлых форм заболевания);
viii. масштабные пострегистрационные исследования для изучения биомаркера (или другого критерия отбора субпопуляции);
ix. исследования несерологических результатов вакцинации.
В то же время, вопросы использования данных реальной клинической практики нашли закрепление и на уровне стратегических документов Европейского союза. Так, EMA опубликовало 31 марта 2020 года Стратегию развития регуляторного ландшафта в сфере науки и технологий здравоохранения до 2025 года (далее - Стратегия) (англ. EMA Regulatory Science Strategy to 2025) [2]. Пункт 3.3.4 данного документа в качестве одной из целей, стоящих перед уполномоченными органами ЕС, указывает «содействие использованию данных реальной клинической практики с высокой достоверностью для принятия регуляторных решений».
Согласно Стратегии, данные реальной клинической практики используются в ЕС преимущественно на пострегистрационном этапе жизненного цикла лекарственного препарата. Однако EMA признаёт, что существует более широкий потенциал для использования данных реальной клинической практики, в том числе для нивелирования возможных ограничений, с которыми компании сталкиваются при проведении клинических исследований и для получения дополнительной информации о соотношении риск-польза в отношении лекарственных препаратов. При этом в Стратегии также указано о необходимости создания методик работы с источниками информации, аналитических и эпидемиологических методов получения достоверных доказательств, и обеспечения безопасности информации и данных.
Для выполнения указанных задач EMA предлагает:
i. создать устойчивую платформу для получения доступа к достоверным медицинским данным и проведения анализа медицинских данных на территории всего Европейского союза;
ii. реализовать пилотный проект для оценки возможности оперативного анализа данных реальной клинической практики (включая электронные медицинские карты) для поддержки принятия решений на уровне Комитета по оценке рисков в сфере фармаконадзора и Комитета по лекарственным средствам для медицинского применения;
iii. провести оценку полезности использования электронных медицинских карт для выявления проблем в отношении безопасности лекарственных препаратов (в том числе, в части взаимодействия препаратов между собой);
iv. фиксировать положительные примеры использования данных реальной клинической практики на различных этапах жизненного цикла лекарственных препаратов для последующей разработки руководства по использованию данных реальной клинической практики.
В 2019 году был выпущен совместный Отчёт Специальной рабочей группы HMA (англ. Heads of Medicines Agencies) и EMA по большим данным (далее - Отчёт) (англ. EMA-HMA Big Data Task Force Report) [3]. В рамках направления «обеспечение своевременного доступа к общеевропейским данным в области здравоохранения» Отчёт рекомендует поддерживать создание распределённых сетей данных для улучшения своевременного доступа к информации в целях ускорения генерации данных реальной клинической практики при использовании различных баз данных. По направлению «обеспечение связи между данными» в Отчёте рекомендуется инвестировать в развитие методов, позволяющих связать источники данных фармаконадзора с источниками данных реальной клинической практики и неклиническими источниками данных. Также в качестве рекомендаций в данном Отчёте содержится указание на то, что в рамках направления «сбор данных по фармаконадзо-ру и минимизация рисков» необходимо продолжать разрабатывать приложения для непосредственного сбора данных от пациентов о нежелательных явлениях и стимулировать более широкое использование таких приложений в условиях реальной практики и при проведении исследований.
В 2021 году был проведён девятый пересмотр Руководства Европейской сети центров фармакоэпи-демиологии и фармаконадзора по методологическим стандартам в фармакоэпидемиологии (далее - Руководство) (англ. ENCePP Guide on Methodological Standards in Pharmacoepidemiology) [4]. В Руководстве даётся ряд ссылок на методологические стандарты использования данных реальной клинической практики при проведении исследований (в том числе международных).
Кроме того, для изучения возможностей использования данных реальной клинической практики в ЕС был реализован ряд проектов [5], таких как:
i. IMI ADAPT SMART Project, в котором оценивалось использование данных реальной клинической практики для дополнения данных рандомизированных клинических исследований и для предоставления достаточных доказательств в целях расширения возможностей применения препарата на новых группах пациентов, либо для добавления нового показания к применению;
ii. IMI GetReal and GetReal Initiative Projects (20132021 годы). IMI - это государственно-частное
партнёрство между ЕС и европейской фармацевтической промышленностью (в лице Ассоциации EFPIA) для реализации ряда инициатив, направленных на расширение и ускорение доступа пациентов к препаратам по тем нозологиям, по которым существует неудовлетворенная медицинская потребность. В проектах GetReal обсуждались, предлагались и создавались инструменты для поддержки новых надёжных методов получения доказательств, основанных на данных реальной клинического практики для использования на протяжении всего жизненного цикла лекарственных препаратов.
Таким образом, в Европейском Союзе фактически данные реальной клинической практики используются для поддержки принятия решений уполномоченных органов в течение длительного времени. Регулирование по данному вопросу не детализировано на том уровне, какой существует в Соединённых Штатах Америки [6]. Тем не менее, положения о возможности использования данных реальной клинической практики содержатся как на уровне стратегических документов, так и на уровне более практических руководств. С этой точки зрения возможно заимствование такого подхода и в право Евразийского экономического союза
Анализ регуляторных подходов в Японии
В 2014 году Управление лекарственных средств и медицинских изделий Японии опубликовало руководство по проведению фармакоэпидемиологических исследований безопасности лекарственных препаратов на основании информации, содержащейся в медицинских базах данных (таких как база данных административных претензий, база данных аптечных организаций, электронные медицинские записи и информация по уходу) [7]. Данный документ рассматривается в научной литературе как первый акт, в котором описывается использование данных реальной клинической практики для оказания помощи не только сотрудникам фармацевтических компаний в вопросах, касающихся планирования, проведения и оценки фармакоэпидемиологических исследований, но и академическим исследователям [8].
В 2017 году Министерство здравоохранения, труда и благосостояния Японии опубликовало документ «Основные принципы использования медицинской информационной базы данных по фармаконадзору в пострегистрационный период» [9]. Кроме того, с 2017 года Управление лекарственных средств и медицинских изделий Японии предоставляет консультационные услуги по использованию данных реальной клинической практики при разработке и планировании пострегистрационных исследований [10]. В 2018 году Управление лекарственных средств и медицинских изделий Японии опубликовало документ «Фак-
торы, которые следует учитывать для обеспечения надёжности пострегистрационного исследования баз данных для лекарственных препаратов» [11]. В 2019 году в Закон об обеспечении качества, эффективности и безопасности продуктов, включая лекарственные препараты и медицинские изделия, были внесены изменения, согласно которым научные организации, университеты и другие подобные учреждения должны прилагать усилия для налаживания сотрудничества в сфере надлежащего использования лекарственных препаратов и медицинских изделий, и собирать для этих целей информацию (включая данные реальной клинической практики) [12].
Более того, обновлённая Стратегия возрождения Японии, принятая в 2015 году, стала стимулом для внедрения новых методов исследований, в частности, путём создания специализированной инфраструктуры на основе информации, содержащейся в реестрах заболеваний [13]. Ссылаясь на необходимость использования реестров, включая реестры заболеваний и реестры продуктов, при разработке лекарственных препаратов в случаях, когда традиционные рандомизированные клинические исследования невозможны (например, для орфанных препаратов), Управление лекарственных средств и медицинских изделий Японии в марте 2021 года разработало: «Основные принципы использования реестров для подачи заявлений» и «Вопросы, которые следует учитывать для обеспечения надежности при использовании данных реестров при подаче заявлений» [14]. Эти два руководства применяются к случаям, когда данные реестров включаются в документы по клиническим исследованиям, представленным в уполномоченный орган в соответствии с Законом о лекарственных препаратах и медицинских изделиях.
Использование данных реальной клинической практики в целях оценки безопасности или эффективности препарата со стороны уполномоченного органа также допускается в рамках процедуры условной регистрации препарата, введённой в 2017 году, что получило официальное закрепление в Законе об обеспечении качества, эффективности и безопасности продукции, включая лекарственные препараты и медицинские изделия, в 2020 году [15].
В 2019 и 2020 годах Управление лекарственных средств и медицинских изделий Японии также инициировало консультации, посвящённые использованию данных реестров и проведению исследований на основе баз данных, не только для целей фармаконад-зора, но и для оценки возможности нового применения зарегистрированных препаратов. В марте 2020 года был подготовлен документ «Факторы, которые следует учитывать для обеспечения надёжности пострегистрационного исследования базы данных для регенеративных медицинских изделий». В марте 2019 года был опубликован документ «Процедуры
разработки Плана пострегистрационного исследования» [16].
В апреле 2021 года Управление лекарственных средств и медицинских изделий Японии учредило рабочую группу по данным реальной клинической практики, в которую входят многопрофильные эксперты управления из различных департаментов, таких как департамент по оценке новых лекарственных препаратов, департамент по фармаконадзору, департамент по соблюдению требований к доклиническим и клиническим исследованиям, департамент по медицинской информатике и департамент по эпидемиологии. Рабочая группа по данным реальной клинической практики обсуждает актуальные нормативные вопросы, такие как стандарты достоверности данных и методологические подходы к сбору и анализу данных, и способствует расширению нормативно-правового регулирования использования данных реальной клинической практики в японской нормативно-правовой базе. Эта группа также играет активную роль в обмене знаниями и опытом не только в рамках работы Управления лекарственных средств и медицинских изделий и Министерства здравоохранения, труда и благосостояния Японии, но и с заинтересованными сторонами, научными кругами и зарубежными регулирующими органами [17].
Несмотря на то, что международные эксперты указывают на отсутствие в правовом поле закреплённого формального определения термина «данные реальной клинической практики», в Японии проработаны подходы к возможности использования таких данных для поддержки принятия регуляторных решений. Анализ соответствующих подходов также целесообразен для оценки возможного заимствования в право ЕАЭС.
Заключение
На основании изложенного можно заключить, что в международном опыте подходы к сбору, анализу и использованию данных реальной клинической практики активно развиваются. Тем не менее даже развитые правопорядки сталкиваются с системными проблемами, требующими решения. Так, «Аналитическое исследование по использованию данных реальной клинической практики для целей проведения клинических исследований, оказания медицинской помощи, принятия регуляторных решений, оценки технологий здравоохранения и разработки нормативных актов» (англ. Study on the use of real-world data (RWD) for research, clinical care, regulatory decision-making, health technology assessment, and policymaking), подготовленное под эгидой Европейской комиссии в июле 2021 года [18], указывает на следующие основные направления действий, необходимых для совершенствования подходов к сбору, анализу и использованию данных реальной клинической практики в ЕС, среди которых:
myRWD
.фу.
I. разработка общих методологических принципов сбора и анализа данных реальной клинической практики;
II. поддержка доступности и функциональной совместимости ресурсов, содержащих данные реальной клинической практики;
III. обеспечение единообразного толкования и применения регулирования о защите персональных данных для целей сбора и анализа данных реальной клинической практики;
IV. повышение доверия к использованию данных реальной клинической практики для поддержки принятия регуляторных решений и понимания научной целостности, качества и точности соответствующих данных;
V. разработка и утверждение комплексной стратегии использования данных реальной клинической практики в здравоохранении;
VI. демонстрация практической значимости данных реальной клинической практики на примере реализации пилотных проектов;
VII.содействие созданию синергии между существующими инициативами в области использования данных реальной клинической практики и результатами завершённых проектов. Обозначенные выше рекомендации актуальны
не только в рамках ЕС, но и для ЕАЭС, а соответствующий план действий может стать основной для развития подходов к регулированию порядка использования данных реальной клинической практики на территории ЕАЭС в будущем.
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Конфликт интересов. Автор декларирует отсутствие конфликтов интересов в связи с данной работой. Одобрение комитетом по этике. Обзорная статья не требовала одобрения Комитетом по этике.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Борзова Мария Анатольевна - советник, Адвокатское бюро «Трубор», Россия, Москва e-mail: maria.borzova@gmail.com © https://orcid.org/0000-0002-6448-6973
Список литературы
1. Guidance for companies considering the adaptive pathways approach. Available from: https://www. ema.europa.eu/en/documents/regulatory-procedural-guideline/guidance-companies-considering-adaptive-pathways-approach_en.pdf.
2. EMA Regulatory Science Strategy to 2025. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/about-us/how-we-work/regulatory-science-strategy#regulatory-science-strategy-to-2025-section.
3. HMA-EMA Joint Big Data Taskforce. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/documents/ minutes/hma/ema-joint-task-force-big-data-summary-report_en.pdf.
4. The European Network of Centres for Pharmacoepidemiology and Pharmacovigilance (ENCePP) Guide on Methodological Standards in Pharmacoepidemiology (Revision 9). Available from: https://www.encepp.eu/standards_and_guidances/ documents/1.ENCePPMethodsGuideRev.9.pdf.
5. EFPIA's Position on the Use & Acceptance of Real-World Evidence by International Markets. Available from: https://www.efpia.eu/media/602956/efpia-rwe-position-paper_aug2021.pdf.
6. Борзова М.А., Колбин А.С. Применение данных реальной клинической практики для поддержки принятия регуляторных решений в США. Качественная Клиническая Практика. 2021;(1):64-69. https://doi.org/10.37489/2588-0519-2021-1-64-69 [Borzova M.A., Kolbin А.Б. Applying real-world data to support regulatory decision—making in the United States. Kachestvennaya Klinicheskaya Praktika = Good Clinical Practice. 2021;(1):64-69. (In Russ.)].
7. Pharmacoepidemiology in Japan: medical databases and research achievements. Available from: https:// www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4729130/.
8. Evolving Acceptance and Use of RWE for Regulatory Decision Making on the Benefit/Risk Assessment of a Drug in Japan. Available from: https://ascpt. onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/cpt.2410.
9. Regulatory Utilization of Real-World Data and Real-World Evidence in Japan. Available from: https:// globalforum.diaglobal.org/issue/october-2021/ regulatory-utilization-of-real-world-data-and-real-world-evidence-in-japan/.
10. Evolving Acceptance and Use of RWE for Regulatory Decision Making on the Benefit/Risk Assessment of a Drug in Japan. Available from: https://ascpt. onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/cpt.2410.
11. Regulatory Utilization of Real-World Data and Real-World Evidence in Japan. Available from: https:// globalfomm.diaglobal.org/issue/october-2021/ regulatory-utilization-of-real-world-data-and-real-world-evidence-in-japan/.
12. EFPIA's Position on the Use & Acceptance of Real-World Evidence by International Markets. Available from: https://www.efpia.eu/media/602956/efpia-rwe-position-paper_aug2021.pdf.
13. Evolving Acceptance and Use of RWE for Regulatory Decision Making on the Benefit/Risk Assessment of a Drug in Japan. Available from: https://ascpt. onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/cpt.2410.
14. Current Status, Challenges, and Future Perspectives of Real-World Data and Real-World Evidence in Japan. Available from: https://link.springer.com/ article/10.1007/s40801-021-00266-3.
15. Evolving Acceptance and Use of RWE for Regulatory Decision Making on the Benefit/
Risk Assessment of a Drug in Japan. Available from: https://ascpt.onlinelibrary.wiley.com/doi/ epdf/10.1002/cpt.2410.
16. EFPIA's Position on the Use & Acceptance of Real-World Evidence by International Markets. Available from: https://www.efpia.eu/media/602956/efpia-rwe-position-paper_aug2021.pdf.
17. Regulatory Utilization of Real-World Data and Real-World Evidence in Japan. Available from: https:// globalforum.diaglobal.org/issue/october-2021/ regulatory-utilization-of-real-world-data-and-real-world-evidence-in-japan/.
18. Study on the use of real-world data (RWD) for research, clinical care, regulatory decision-making, health technology assessment, and policymaking. Available from: https://op.europa.eu/en/publication-detail/-/publication/6f75 8166-2198-11ec-bd8e-01aa75ed71a1/language-en/format-PDF/ source-241531453.
