Данные мониторинга безопасности антибактериальных препаратов в клинической практике Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

ПРИКЛАДНАЯ ЭКОЛОГИЯ / APPLIED ECOLOGY Оригинальная статья / Original article УДК 57.04

http://dx.doi.org/10.21285/2227-2925-2018-8-2-117-124

ДАННЫЕ МОНИТОРИНГА БЕЗОПАСНОСТИ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

© О.А. Солодухина***, Н.В. Верлан*'**, Е.О Кочкина**, Н.Ю. Рожкова*

*Иркутская государственная медицинская академия последипломного образования, филиал Российской медицинской академии непрерывного профессионального образования Министерства здравоохранения Российской Федерации, 664049, Российская Федерация, г. Иркутск, Юбилейный, 100.

**Центр контроля качества и сертификации лекарственных средств Иркутской области, 664040, Российская Федерация, г. Иркутск, улица Тухачевского, 3.

Представлены результаты работы Регионального центра мониторинга безопасности лекарственных средств Иркутской области в системе Фармаконадзора. Анализ проведен на основе экологического мониторинга о нежелательных побочных реакциях антибактериальных препаратов (АБП). Использованы данные 343 событий, зарегистрированных специалистами в медицинских организациях области. Дана гендерная и возрастная характеристика пациентам, у которых наблюдались проявления лекарственной токсичности. Систематизированы клинические проявления осложнений, возникших под воздействием химических антимикробных факторов. Приведено описание основной симптоматики, проявившейся поражениями кожи и желудочно-кишечного тракта. Определены проблемные группы АБП, вызвавшие осложнения. Лекарственный мониторинг показал, что значительная часть неблагоприятных реакций (НПР) была связана с использованием двух классов лекарственных препаратов: ß-лактамных антибиотиков и группы фторхинолонов (57% сообщений). Анализ воздействия цефалоспоринов и «защищенных» пенициллинов выявил большую частоту регистрации побочных реакций при использовании цефтриаксона. Доля сообщений на этот антибиотик составила 27,1% от всех зарегистрированных нежелательных побочных реакций. На амоксициллин с клавулановой кислотой приходилось 10,2% извещений; на амоксициллин - 6,12%. Установлены такие факторы риска неэффективности антибактериальной терапии при уроин-фекциях: длительный анамнез заболевания, выделение двух и более уропатогенов, наличие соче-танной инфекции верхних и нижних отделов мочевыводящих путей.

Ключевые слова: экологический мониторинг, лечение, антимикробный препарат, безопасность, нежелательная побочная реакция.

Формат цитирования. Солодухина О.А., Верлан Н.В., Кочкина Е.О., Рожкова Н.Ю. Данные мониторинга безопасности антибактериальных препаратов в клинической практике // Известия вузов. Прикладная химия и биотехнология. 2018. Т. 8, N 2. С. 117-124. DOI: 0.21285/2227-2925-2018-8-2-117-124

MONITORING OF ANTIBACTERIAL DRUG SAFETY IN CLINICAL PRACTICE

© O.A. Solodukhina***, N.V. Verlan***, E.O.Kochkina**, N-U^zh^va*

*Irkutsk State Medical Academy of Postgraduate Education - Branch Campus Russian Medical Academy of

Continuous Professional Education of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation,

100, Yubileinyi, Irkutsk, 664049, Russian Federation

**RSBIH Center of quality control and certification of medicines,

3, Tukhachevskogo St., Irkutsk, 664040, Russian Federation

This paper presents the results of the work of the Regional Centre for Monitoring the Safety of Pharmaceuticals in the Irkutsk Region functioning under the aegis of the Federal Service for Surveillance in the Sphere of Circulation of Pharmaceuticals. The analysis is carried out on the basis of the ecological monitoring of adverse reactions to antibacterial drugs. The sample involved 343 cases registered by specialists in the Irkutsk region medical institutions. The gender and age characteristics of the patients experiencing mani-festations of drug toxicity are provided. The clinical manifestations of the complications that developed un-der the influence of

chemical antimicrobial factors are systematized. The characteristic symptoms that are predominantly manifested by skin and gastrointestinal tract lesions are described. The groups of antibacte-rial drugs exhibiting the highest risk of complications are identified. The drug monitoring showed that a large number of adverse reactions are associated with two drug classes, i.e., fi-lactam antibiotics and fluo-roquinolones (57% cases). The analysis of the effects of cephalosporins and "protected" penicillins re-vealed a high incidence of adverse reactions to ceftriaxone. Key factors reducing the effectiveness of anti-microbial therapy in urinary tract infections are revealed, including a long history of the disease, the pres-ence of two or more urinary tract pathogens, the concomitant infection of upper and lower sections of the urinary tract.

Keywords: environmental monitoring, treatment, antimicrobial drug safety, security, unwanted adverse reaction

For citation: Solodukhina O.A., Verlan N.V., Kochkina E.O., Rozhkova N.U. Данные мониторинга безопасности антибактериальных препаратов в клинической практике. Izvestiya Vuzov. Prikladnaya Khimiya i Bi-otekhnologiya [Proceedings of Universities. Applied Chemistry and Biotechnology]. 2018. vol. 8, no 2, pp. 117-124. (in Russian) DOI: 0.21285/2227-2925-2018-8-2-117-124

ВВЕДЕНИЕ

В последние годы воздействие лекарственной терапии осознается как чрезвычайно важная проблема не только в медицинском плане, но и в экологическом отношении [1, 2, 7-9]. Улучшение качества медицинской помощи, повышение ее эффективности должно сочетаться с безопасностью фармакотерапии, реальной оценкой влияния лекарств как химических факторов воздействия на биоценоз человека и экологию среды обитания. Особенно это относится к использованию антибактериальных лекарств, обладающих способностью менять микробный пейзаж, вызывать бактериальную резистентность.

Мониторинг антибактериальной лекарственной терапии требует не только клинических знаний, но и подготовки в эпидемиологический, бактериологической и экологической областях для решения задач, возникающих в результате постоянного увеличения количества препаратов, входящих в арсенал современного специалиста [3, 5, 6].

В соответствии с частью 3 ст. 64 Федерального закона от 12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств»4, приказом Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 26.08.2010 № 757н «Об утверждении порядка осуществления мониторинга безопасности лекарственных препаратов для медицинского применения, регистрации побочных действий, серьезных нежелательных реакций (НР), непредвиденных НР при применении лекарственных препаратов для медицинского применения»5, лекарственные препараты, находящиеся в обращении на территории Российской Федерации, подлежат мониторингу безопасности в целях выявления возможных негативных последствий их применения, предупреждения пациентов и их защиты от применения таких препаратов.

Научные исследования, связанные с про-

блемами безопасного применения лекарственных средств, осуществляются в РФ по различным аспектам1 [1-4]. В последнее десятилетие были разработаны предложения по внедрению эффективной системы контроля, обеспечения и управления качеством лекарственных средств, развитию и совершенствованию механизмов государственного регулирования. Значительное внимание в отечественных исследованиях уделяется разработке методов контроля на различных этапах их использования лекарств13 [1, 4].

Сохраняет актуальность поиск возможностей эффективного взаимодействия участников системы контроля за лекарственной безопасностью и разработка алгоритмов их взаимодействия [5]1.

В связи с этим, совершенствование системы контроля за использованием лекарственных препаратов, определение факторов риска осложнений фармакотерапии, экологический мониторинг являются актуальными проблемами, что определило выбор темы, постановку цели и задач настоящей работы.

Целью нашей работы было определить особенности проявлений нежелательных побочных реакций (НПР) при фармакотерапии антибактериальными препаратами (АБП) в медицинских организациях Прибайкалья.

Нами были сформулированы следующие задачи исследования:

1. Изучить структуру НПР на АБП, регистрируемых в медицинских организациях Иркутской области.

2. Определить основные группы АБП, вызывающих осложнения фармакотерапии.

3. Выявить факторы риска неблагоприятных лекарственных реакций на АБП, включая отсутствие эффекта, регистрируемых в клинической практике при лечении инфекций моче-выводящих путей (ИМВП).

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Исследование проведено на базе регионального центра мониторинга безопасности лекарственных средств (РЦ МБЛС) Иркутской области, который функционирует в составе Центра контроля качества и сертификации лекарственных средств Иркутской области. Были использованы методы активного мониторинга и спонтанных сообщений [1 ]1. Для учета НПР применена специальная форма-извещение, которую заполняли специалисты первичного звена.

Для определения причинно-следственной связи «лекарство-НПР» проводился дифференциальный диагноз с целью получения аргументов причастности конкретного препарата к возникшим у больного осложнениям, связанным с фармакотерапией. При оценке степени достоверности причинно-следственной связи между возникшей реакцией и принимаемым пациентом лекарственным препаратом использовали шкалу Наранжо и классификация ВОЗ степеней достоверности причинно-следственной связи «Лекарство- НПР»2. Проанализировано 798 сообщений о НПР на все лекарственные препараты, зарегистрированных в медицинских учреждениях Иркутской области, включая 343 сообщения на антибактериальные лекарства. В качестве юридической основы для работы использованы Федеральные законы, нормативно-правовые акты МЗ РФ и Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения, регламентирующие обращение лекарственных средств.3

1Юргель Н.В., Хубиева М.Ю., Глаголев С.В., Ма-ликова А.В. Алгоритм взаимодействия участников системы фармаконадзора, по выявлению и работе со спонтанными сообщениями: Метод. рекомендации. М. 2009. 22 с. Yurgel' N.V., Khubieva M.Yu., Glagolev S.V, Mali-kova A.V., Algoritm vzaimodeistviya uchastnikov sistemy farmakonadzora po vyyavleniyu i rabote so spontannymi soobshcheniyami: Metodicheskie rekomendatsii [Interaction algorithm of participants of system of a pharmacological supervision on identification and work with spontaneous message: Guideline]. Moscow, 2009, 22 p. 2Хубиева М.Ю., Юргель Н.В., Лепахин Н.В. Определение степени достоверности причинно-следственной связи «нежелательная побочная реакция - лекарственное средство». Метод. рекомендации М., 2008. 14 с. Khubieva M.Yu., Yurgel' N.V., Lepakhin N.V. Opre-delenie stepeni dostivernosti prichinno-sledstven-noi svyazi «nezhelatel'naya pobochnaya reaktsiya - lekarstvennoe veshchestvo»: Metodicheskie rekomendatsii [Definition of reliability degree of relationship of cause and effect «undesirable collateral reaction - medicine»: Guideline]. Moscow, 2008, 14 p.

Полученные данные подвергались статистической обработке. При анализе результатов вычислялись относительные частоты исследуемых признаков. Попарное сравнение частот, проводилось с помощью критерия х2 для долей, с включением поправки Иэйтса на непрерывность. Различие между исследуемыми параметрами считали значимым при р <0,05.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Из 343 извещений о НПР на АМП, 2/3 приходятся на извещения о лекарственных осложнениях у женщин, 33% - у мужчин. Средний возраст составил 51,4±0,8 года (у мужчин -47,4±1,5; у женщин - 53,4 ± 0,9; р <0,05).

Относительная частота НПР в возрастных

3Приказ Минздравсоцразвития Российской Федерации № 757н. «Об утверждении порядка осуществления мониторинга безопасности лекарственных препаратов для медицинского применения, регистрации побочных действий, серьезных нежелательных реакций, непредвиденных нежелательных реакций при применении лекарственных препаратов для медицинского применения» от 26.08.2010: [Электронный ресурс]. Режим доступа: www.rosminzdrav.ru/documents/ 7483 (дата обращения 27.01.2018) Order of Ministry of health and social development of Russian Federation no. 757n. «Approving the procedure for safety monitoring of drugs for medical use, registration of adverse events, serious adverse reactions, unforeseen adverse reactions with the use of drugs for medical use». 26.08.2010 [Electronic resource]. Available at: www.rosminzdrav. ru/documents/7483 (accessed 27.01.18). (in Russian)

4Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации № 575н. «Об утверждении порядка оказания медицинской помощи по профилю «Клиническая фармакология» от 02.11.2012: [Электронный ресурс]. Режим доступа: www.rosminzdrav.ru/documents/5534 (дата обращения 27.01.2018)

Order of Ministry of Health of the Russian Federation no. 575n «On approval of the procedure for providing medical assistance on clinical pharmacology profile». 02.11.2012. [Electronic resource]. Available at: www.rosminzdrav.ru/documents/5534 (accessed 27.01.18). (in Russian)

5Федеральный закон N 61-ФЗ. "Об обращении лекарственных средств" от 12 апреля 2010 г. (с изменениями от 27 июля 2010 г.): [Электронный ресурс]. Режим доступа: http://legalacts.ru/doc/ federalnyi-zakon-ot-12042010-n-61-fz-ob (дата обращения 27.01.18)

Federal law no. 61-FZ «On circulation of medicines». April 12, 2010 (with changes of July 27, 2010). [Electronic resource]. Available at: http://le-galacts.ru/doc/federalnyi-zakon-ot-12042010-n-61-fz-ob (accessed 27.01.18)

неустойчивости походки, энцефалопатии, тет-рапареза, тремора, потери сознания.

Такие симптомы, как отек лица, верхних конечностей, шеи, гортани, языка, губ позволяли выставить диагноз анафилактического отека.

Изменение уровня артериального давления; тахикардия, брадикардия, боли в области сердца; боли по ходу сосудов; отеки нижних конечностей; отек легких; острая сердечно-сосудистая недостаточность; флебит были отнесены к реакциям со стороны сердечно-сосудистой системы.

Также были отмечены такие симптомы: брон-хоспазм, сухой приступообразный кашель, одышка, ларингоспазм, першение в горле, свистящее, стридорозное дыхание, удушье, геморрагические явления, тромбоцитопения, анемия, тромбоз экстракорпорального контура, артрал-гии, боли в костях, миалгии, затруднение мочеиспускания, лейкоцитурия, снижение потенции, острая нефротоксичность, боли в поясничной области, отек и зуд век, гиперемия глаз, слезотечение, ксерофтальмия, снижение остроты зрения, повышение внутриглазного давления, боль и жжение глазах, ощущение инородного тела в глазах, светобоязнь, серозное отделяемое из глаз; гриппоподобный синдром, гипертермия. Отдельно были рассмотрены случаи неэффективности терапии.

НПР при назначении антибактериальных препаратов, чаще всего регистрировались на ß-лактамные антибиотики (цефтриаксон -27,11%; амоксициллин/клавулановая кислота -10,2%; амоксициллин - 6,12% и т.д.) (табл. 2).

Из группы цефалоспоринов 121 случай (88,3%) НПР были вызваны цефалоспоринами III поколения. Для фторхинолонов также характерен высокий уровень регистрации нежелательных реакций. На препараты второго и третьего поколения этой группы было зарегистрировано 39 случаев (65%) из всех НПР на фторхинолоны.

Таблица 1

Структура неблагоприятных побочных реакций, зарегистрированных при применении антимикробных препаратов

Table 1

Structure of adverse reactions that have been registered in the application of antimicrobial agents

Характер НПР Количество, %

Кожные аллергические реакции 35,4

ЖКТ-реакции 24,0

Псевдомембранозный колит 26,6

Вегетативная симптоматика 8,9

Артралгии 2,5

Анафилактический шок 1,3

Проявления нейротоксичности 1,3

Всего 100

группах до 20 и 36-56 лет была выше у мужчин, а в возрасте 57-70 лет - у женщин (р <0,05).

Наличие фоновых заболеваний, не связанных с назначением ЛС, в отношении которого имелись предположения в возникновении НПР, зарегистрировано в 24,4%. При этом не наблюдалось гендерных различий, за исключением более высокой частоты хронической обструк-тивной болезни легких у мужчин (1,9% и 0,2% соответственно, р <0,05) и сахарного диабета у женщин (3,9% и 2,8% соответственно, р <0,05).

Более чем в половине проанализированных случаев (58,8%) отмечено одно фоновое заболевание, два-три диагноза регистрировались в 29,5% извещений, высокая коморбид-ность, пять и более заболеваний - отмечена в 12,7% извещений.

Анализ осложнений антибактериальной терапии показал, что при врачебном контроле регистрировался целый спектр НПР (табл. 1).

К клиническим проявлениям со стороны ЖКТ были отнесены: тошнота, рвота, диарея, абстипационный синдром, наличие примесей в кале, желудочно-кишечное кровотечение, абдоминальные боли, повышение активности ферментов (трансаминаз, амилазы), дискомфорт в эпигастральной области, метеоризм, горечь во рту, изжога, отрыжка, стоматит.

Кожными реакциями считались: высыпания по типу токсикодермии, кожный зуд, пятнисто-папулезные элементы, эритема, инфильтраты, крапивница, отек Квинке, синдром Сти-венса-Джонсона.

Вегетативные реакции протекали в виде следующих симптомов: как потливость, слабость, головокружение, сухость во рту, сонливость, сухость кожных покровов и слизистых оболочек, гиперемия и синюшность/бледность кожных покровов, чувство нехватки воздуха.

Неврологические нарушения протекали по типу судорог, комы, менингизма, головной боли,

Общее число неблагоприятных реакций на эти антибиотики составило 57% из всех зарегистрированных НПР, возникших при применении антибактериальных средств.

При анализе клинических данных с назначением стартовой антибактериальной терапии (АБТ) ИМВП выявлено, что такие наблюдения часто регистрировались при назначении препаратов группы цефалоспоринов III поколения.

В структуре ИМВП преобладали хронические формы (до 80%), предполагающие многократные госпитализации и повторные курсы АМП, что, видимо, способствует развитию резистентности уропатогенов.

Кроме того, у госпитализированных пациентов часто выявляется сочетание инфекции верхних и нижних отделов МВП, что предполагает проведение повторных инвазивных процедур (цистографии, цистоскопии), в результате которых возможно инфицирование микроорганизмами, относящимися к госпитальным штаммам возбудителей, которые заменяют собственную микрофлору макроорганизма и, в большинстве случаев, являются резистентными к стандартным схемам АБТ.

У пациентов стационаров отмечается высокая частота выделения уропатогенов семейства Enterobacteriaceae (таких как Klebsiela spp.), резистентных к цефалоспоринам II-III поколения, и энтерококка, который обладает природной устойчивостью к антибиотикам данного класса. У 55% пациентов с хроническими формами ИМП отмечалась высокая частота выделения двух и более возбудителей, что также может являться причиной неудач эмпирической АБТ. Чувствительность таких возбудителей к

антимикробным препаратам трудно прогнозируема, поскольку зависит от ряда факторов, в частности, от видовых и приобретенных особенностей внутрибольничных штаммов микроорганизмов, от формирования «местного микробного пейзажа», что подтвержалось результатами бактериологического мониторинга.

По результатам проведенного анализа установлены следующие факторы риска неэффективности антибактериальной терапии при инфекциях мочевой системы: длительный анамнез заболевания (в среднем 8 лет), выделение двух и более уропатогенов, наличие со-четанного поражения верхних и нижних отделов МВП (табл. 3).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Данные, полученные в нашем исследовании, свидетельствует о том, что лекарственные осложнения могут быть индикаторными показателями не только результативности лечения, но и оценочными критериями прогноза на клиническую и экологическую безопасность. Минимизация риска формирования резистентности к антибактериальным препаратам (с высокой частотой назначения) связана с детальной оценкой не только клинических сведений, но и данных экологического мониторинга о «локальном микробном пейзаже [3-5, 10]

Разработка системы профилактики нежелательных побочных реакций, экологической безопасности может быть решением проблемы минимизации осложнений антибактериальной терапии и, в целом, повышения качества медицинской помощи. Подготовка специалистов в этой важной области будет способствовать также уменьшению числа врачебных ошибок.

Таблица 2

Группы АМП, при использовании которых регистрировались НПР

Table 2

Antimicrobial drug safety groups, which recorded the UAR Antimicrobial drug safety groups, in which undesirable side reactions were recorded

Группы антибактериальных препаратов НПР %

Аминогликозиды 5 1,46

Гликопептиды 8 2,33

Карбапенемы 22 6,41

Комбинированные препараты сульфаниламидов с триметопримом 3 0,87

Линкозамиды 3 0,87

Макролиды 12 3,50

Нитромидазолы 23 6,71

Пенициллины 24 7,00

Пенициллины с ингибиторами бета-лактамаз 44 12,83

Тетрациклины 2 0,58

Фторхинолоны 60 17,49

Цефалоспорины 137 39,94

Таблица 3

Факторы, оказывающие влияние на эффективность антибактериальной терапии при инфекциях мочевыводящих путей

Table 3

Factors influencing the effectiveness of antimicrobial therapy for infections of the urinary tract

№ Признак Группа наблюдения (неэффективность АБТ) n = 22 Группа контроля n=20

1 Возраст 71, 6 + 3,4 68,3 + 4,2*

2 Длительность заболевания 25,3 + 2,0 21,7+ 2,4*

3 Выделение двух и более уропатогенов 16 (72,7%) 8 (40,0%)*

4 Сочетание инфекции верхних и нижних отделов МВП 20 (90,9%) 11 (55,0%)*

*р<0,05.

ВЫВОДЫ

1. В структуре симптоматики нежелательных побочных реакций на АБП, регистрируемых в медицинских организациях Иркутской области, преобладают кожные и желудочно-кишечные проявления.

2. Основными классами АБП, вызывающими осложнения фармакотерапии, являются р-лактамные и фторхинолоновые антибиотики.

3. Факторами риска неблагоприятных лекарственных реакций на АБП, регистрируемых в клинической практике при лечении инфекций

1. Астахова А.В., Лепахин В.К. Лекарства. Неблагоприятные побочные реакции и контроль безопасности. 2-е изд., испр. и доп. М.: Эксмо, 2008. 256 с.

2. Белоусов Ю.Б., Леонова М.В./ Особенности применения лекарства в гериатрической практике // Фарматека. 2008. N 8. С. 13-19.

3. Белоусов Ю.Б., Леонова М.В., Белоусов Д.Ю., и др. Основы клинической фармакологии и рациональной фармакотерапии: рук. для практикующих врачей. М.: Бионика, 2002. 368 с.

4. Верлан Н.В., Рыбалко М.В., Двойникова Н.А., Кочкина Е.О., Гуменникова Е.Н. Проблемы мониторинга безопасного использования лекарственных средств // Сибирский медицинский журнал. 2013. N 6. С. 113-114.

5. Верлан Н.В., Кочкина Е.О., Двойникова Н.А., Рыбалко М.В., Попадюк А.В. Проведение мониторинга безопасности лекарственных средств // Вестник Бурятского государственного

мочевыводящих путей (ИМВП), можно считать длительный анамнез заболевания, выделение двух и более уропатогенов, наличие сочетан-ной инфекции верхних и нижних отделов мочевыводящих путей.

4. Антибактериальные препараты, как бактериологические и химические факторы воздействия, могут менять чувствительность микроорганизмов, способствовать формированию их резистентности, трансформировать локальный «микробный пейзаж» и экологическую среду.

КИЙ СПИСОК

университета. Серия: Медицина, фармация. 2014. N 12. С. 13-16.

6. Косенко В.В., Глаголев С.В. Организация системы мониторинга безопасности зарегистрированных лекарственных препаратов в Российской Федерации // Вестник Рос-здравнадзора. 2012. N 5. С. 25-26.

7. Костылева М.Н., Белоусов Ю.Б., Грацианская А.Н., Постников С.С. Оценка безопасности лекарственной терапии в клинической практике // Фармакоэкономика. 2014. N 1. С. 26-31.

8. Atkin P.A., Shenfield G.M. Medication-related adverse reactions and the elderly: a literature review // Adverse Drug Reactions Toxicol. Rev. 1995. V. 14. P. 175-191.

9. Inmam W.H.W., Rawson N.S.B., Wilton L.V. Monitoring for drug safety. 1985, 213 p.

10. Marshall J.D., Kearns G.L.Developmental pharmacodynamics of cyclosporine. Clin. Pharma-colTher. 1999. N 66. P. 66-75.

REFERENCES

1. Astakhova A.V., Lepakhin V.K. Lekarstva. p.

Neblagopriyatnye pobochnye reaktsii i kontrol' be- 2. Belousov Yu.B., Leonova M.B. Feature of

zopasnosti [Drugs. Adverse collateral reactions application of medicine in geriatric practice. Far-

and control of safety]. Moscow: Eksmo, 2008, 256 mateka [Pharmateca]. 2008, no. 8, pp. 13-19. (in

Russian)

3. Belousov Yu.B., Leonova M.V., Belousov D.Yu. [et al.] Osnovy klinicheskoi farmakologii i ratsional'noi farmakoterapii [Fundamentals of clinical pharmacology and rational pharmacotherapy]. Moscow: Bionika, 2002, 368 р.

4. Verlan N.V., Rybalko M.V., Dvoinikova N.A., Kochkina E.O., Gumennikova E.N. Problems of monitoring of safe use of medicines. Sibirskii meditsinskii zhurnal [Siberian medical journal]. 2013, no. 6, pp. 113-114 (in Russian)

5. Verlan N.V., Kochkina E.O., Dvoinikova N.A., Rybalko M.V., Popadyuk A.V. Carrying out monitoring of safety of medicines. Vestnik BGU [Bulletin of the Buryat State University]. 2014, no.12, pp.13—16. (in Russian)

6. Kosenko V.V., Glagolev S.V. The organization of the system of the safety monitoring of drugs registered in Russian Federation. Vestnik

Критерии авторства

Солодухина О.А., Верлан Н.В., Кочкина Е.О., Рожкова Н.Ю. выполнили экспериментально-аналитическую работу, на основании полученных результатов провели обобщение и написали рукопись. Солодухина О.А., Верлан Н.В., Кочкина Е.О., Рожкова Н.Ю. имеют на статью равные авторские права и несут равную ответственность за плагиат.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ Принадлежность к организации

Ольга А. Солодухина

Иркутская государственная медицинская академия последипломного образования Ассистент кафедры клинической фармакологии ОГБУЗ «Центр контроля качества и сертификации лекарств Иркутской области», Региональный центр мониторинга безопасности лекарственных средств Клинический фармаколог olgasolod@yandex.ru

Надежда В. Верлан

Иркутская государственная академия последипломного образования Д.м.н., профессор, зав. кафедрой, руководитель Регионального центра мониторинга безопасности лекарственных средств ОГБУЗ «Центр контроля качества и сертификации лекарств Иркутской области» rcmbls@mail.ru

Roszdravnadzora [The Bulletin of Roszdravnad-zor]. 2012, no. 5, pp. 25-26. (in Russian)

7. Kostyleva M.N., Belousov Yu.B., Gratsian-skaya A.N., Postnikov S.S. The assessment of drug therapy safety in clinical practice. Farma-koekonomika. Sovremennaya farmakoekonomika i farmakoepidemiologiya [Pharmacoeconomics. Modern Pharmacoeconomic and Pharmacoepide-miology]. 2014, no. 1, pp. 26-31. (in Russian)

8. Atkin P.A., Shenfield G.M. Medication-related adverse reactions and the elderly: a literature review. Adverse Drug Reactions Toxicol. Rev. 1995, vol. 14, pp. 175-191.

9. Inmam W.H.W., Rawson N.S.B., Wilton L.V. Monitoring for drug safety. 1985, 213 p.

10. Marshall J.D., Kearns G.L. Developmental pharmacodynamics of cyclosporine. Clin. Pharmacol. Ther. 1999, pp. 66-75.

Contribution

Solodukhina O.A., Verlan N.V., Kochkina E.O., Rozhkova N.U. carried out the experimental and analytical work, on the basis of the results summarized the material and wrote the manuscript. Solodukhina O.A., Verlan N.V., Kochkina E.O., Rozhkova N.U. have equal author's rights and bear equal responsibility for plagiarism.

Conflict of interests

The authors declare no conflict of interests regarding the publication of this article.

AUTHORS INDEX Affiliations

Olga A. Solodukhina

Irkutsk State Medical Academy of Continuing Education

Assistant of Department of Clinical Pharmacology Center of Quality Control and Certification of Medicines, Irkutsk Region Clinical Pharmacologist olgasolod@yandex.ru

Nadezhda V. Verlan

Irkutsk State Medical Academy of Continuing Education Ph.D., MD, Head of Department Centre for Drug Safety,

Center of Quality Control and Certification of Medicines, Irkutsk Region Head of Regional Monitoring Center rcmbls@mail.ru

Елена О. Кочкина

ОГБУЗ «Центр контроля качества и сертификации лекарств Иркутской области» Клинический фармаколог rcmbls@mail.ru

Нина Ю. Рожкова

Иркутская государственная медицинская академия последипломного образования, Доцент

rozhkova2001@mail.ru

Поступила 24.12.2017

Elena O. Kochkina

Center of Quality Control and Certification of Medicines, Irkutsk Region Clinical Pharmacologist rcmbls@mail.ru

Nina U. Rozhkova

Irkutsk State Medical Academy of Continuing Education

Department of Teaching and Information Technology

Associate Professor, rozhkova2001@mail.ru

Received 28.12.2017