CC BY
69
УДК 616.24-002.31-07:616.15-07
D-ДИМЕРЫ И С-РЕАКТИВНЫЙ БЕЛОК У БОЛЬНЫХ С ГНОЙНО-ДЕСТРУКТИВНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ЛЕГКИХ
Алтайский государственный медицинский университет, г. Барнаул
Момот А.П., Капитулин С.Ю., Фокеев С.Д., Медведев А.А., Белокрылова Ю.Г., Желкомбаева М.А., Шойхет Я.Н.
В данной статье представлены результаты комплексного обследования 35 пациентов в возрасте 48,2+4,8 лет с гнойно-деструктивными заболевания легких. Определение D-димеров выполнялось в плазме крови больных, уровень С-реактивного белка определяли в сыворотке крови иммунометрическим методом. Для определения контрольных величин использовались результаты, полученные у 25 практически здоровых людей. В результате проведенного исследования было определено, что уровни D-димеров в плазме и С-реактивного белка в сыворотке крови могут служить лабораторными критериями оценки прогноза течения заболевания.
Ключевые слова: d-димеры, c-реактивный белов, заболеваний легких, гемостаз.
This article presents the results of a comprehensive examination of 35 patients aged 48.2+4.8 years with purulent-destructive pulmonary disease. Determination of D-dimers in the blood plasma of patients was performed, the level of C-reactive protein was determined in the serum by the immunometric method. To determine the control values, the results obtained from 25 practically healthy people were used. As a result of the study, it was determined that plasma D-dimer levels and C-reactive protein in serum can serve as laboratory criteria for assessing the prognosis of the course of the disease.
Key words: d-dimers, c-reactive proteins, lung diseases, hemostasis.
Нарастание уровня С-реактивного белка как интегрального маркера воспалительной реакции неразрывно связано многими нитями с реакциями гемостаза [1, 2].
С-реактивный белок (СРБ) открыт Tilet и Francis (1930) в плазме больных пневмонией и был так назван из-за своей способности связывать и осаждать С-полисахарид пневмококков. Он синтезируется в гепатоцитах и является важным участником двух типов воспалительных реакций: А) острого воспалительного процесса, связанного с системными инфекциями или с некрозом тканей (например, при ожогах, злокачественных опухолях, при инфаркте миокарда). В таких ситуациях уровень СРБ в сыворотке возрастает в острофазном воспалительном диапазоне от 10 мг/л и выше (вплоть до 1000 мг/л) и отражает тяжесть и динамику системной воспалительной реакции; Б) вялотекущего воспалительного процесса, идущего в эндотелии, связанного с атерогенезом и, как правило, не ассоциированного с остро протекающей инфекцией. В последних случаях концентрация СРБ возрастает лишь в высокочувствительном диапазоне - от 0,05 до 10,0 мг/л. Данное высокочувствительное измерение СРБ обозначается как измерение hsСРБ (hs - high sensitive - высокочувствительный) [3].
Не подлежит сомнению, что СРБ играет ключевую роль как в атерогенезе, так и в ате-ротромбозе, и служит эффективным предиктором сердечно-сосудистых событий. Считается, что повышение hsСРБ ассоциируется с эндоте-
лиальной дисфункцией, тромбообразованием и инсулинорезистентностью [3].
Показано, что СРБ опознает окисленный Х-ЛПНП как чужеродное соединение и стимулирует поглощение окси Х-ЛПНП макрофагами, что ведет к образованию и накоплению пенистых клеток. Этот острофазный белок повышает синтез молекул адгезии (ICAM, VCAM, E-selectin, хемокин MCP-1), активирует диффе-ренцировку моноцитов в макрофаги, индуцирует секрецию моноцитарного тканевого фактора (monocyte tissue factor - TF), индуцирует выход провоспалительных цитокинов из моноцитов, снижает циркуляцию предшественников эндотелиальных клеток, активирует гладкомышечные клетки, что повышает нестабильность бляшки, блокирует образование NO и нарушает вазореактивность эндотелия, повышает синтез активных форм кислорода, стимулирует синтез матриксных металлопро-теиназ в бляшке, повышает активность кола-геназы в моноцитах и макрофагах, что ведет к нестабильности бляшки, и наконец стимулирует тромбоз за счет подавления ингибитора активатора плазминогена I (PAI-I) и тканевого активатора плазминогена (tPA). В итоге синтез и секреция СРБ в местах атеросклеротических повреждений повышают локальные концентрации СРБ гораздо выше тех его уровней, которые обнаруживаются в плазме. Все перечисленное приводит к проатерогенным, провоспалитель-ным и прокоагуляционным эффектам этого маркера. В целом считается, что чем выше кон-
центрация СРБ в высокочувствительном диапазоне, тем значимее проявляется дисфункция эндотелия [4, 5, 6, 7, 8].
В 2003 году Американской кардиологической ассоциацией (American Heart Association) были рекомендованы правила применения hs-СРБ для оценки риска ССЗ и предложены алгоритмы (формулы) подсчета кардиориска, включающие шесть показателей: возраст, текущий статус курения, систолическое артериальное давление, общий холестерин, Х-ЛПВП, hsСРБ, случаи ИМ в семейном анамнезе [9].
Считается, что перед высокочувствительным определением hsСРБ необходимо провести измерение СРБ в островоспалительном диапазоне (уровни < 10 мг/л), чтобы выяснить, нет ли у пациента острых воспалительных процессов. Если уровень СРБ выше 10 мг/л, проводят обследование пациента для выявления инфекционных, воспалительных или онкологических заболеваний [10].
В настоящее время не подлежит сомнению, что исход заболевания зависит от соответствия объема лечебной программы степени тяжести патологического процесса. Правильная оценка состояния пациента позволяет дифференцированно подойти к выбору тактики ведения конкретного больного, что во многом снижает риск развития осложнений, а значит, способствует и улучшению исхода заболевания в целом [11, 12].
В зарубежной и отечественной литературе опубликовано более чем полторы тысячи всевозможных шкал, формул и систем расчета, которые прямо или косвенно отражают тяжесть состояния пациентов, позволяя прогнозировать возможность наступления летального исхода. Многие из перечисленных шкал либо весьма трудоемки, либо не обладают достаточной точностью. Попытки использовать упрощенные системы оценки тяжести состояния уменьшают вероятность правильного прогноза, а применение многоступенчатых шкал малодоступно для клинической практики, требует наличия специального дорогого оборудования для определения указанных в них параметров. В связи с этим представляется перспективным поиск таких биологических маркеров, определение которых было бы доступно клинико-диагностическим лабораториям учреждений практического здравоохранения, и, вместе с тем их уровень коррелировал бы со степенью тяжести состояния больных, оцененной по специализированным многоступенчатым шкалам [13, 14, 15, 16, 17].
Связь процессов воспаления и изменений в системе гемокоагуляции является закономерной: она опосредована общими плазменными, клеточными и сосудистыми компонентами [18, 19, 20]. К числу «глобальных» маркеров вос-
паления относится, как известно, С-реактив-ный белок - представитель семейства белков острофазового ответа [19, 20]. В свою очередь, выраженность активации внутрисосудистого свертывания крови может быть оценена по количественному содержанию D-димеров - продуктов, образующихся в ходе последовательного протеолиза фибриногена тромбином, фактором ХШа и плазмином [20].
Цель настоящей работы: оценить уровней D-димеров и С-реактивного белка в качестве маркеров тяжести состояния у больных с гнойно-деструктивными заболеваниями легких.
Материалы и методы
Проведено комплексное обследование 35 больных с гнойно-деструктивными заболеваниями легких (ГДЗЛ), которые находились на лечении в отделении торакальной гнойной хирургии и реанимации КГБУЗ «Городская больница № 5, г. Барнаул». Критерием исключения были пациенты с онкологическими, туберкулезными заболеваниями, заболеваниями крови, первичным вирусным иммунодефицитом человека (ВИЧ) и вирусными гепатитами. Средний возраст больных составил 48,2+4,8 года. По половому признаку больные разделились следующим образом: 26 (74,3%) составили мужчины и 9 (25,7%) - женщины.
По исходам заболевания больные были разделены на две группы: первая группа - 24 (68,6%) больных, у которых наступило выздоровление; вторая группа - 11 (31,4%) - хронизация процесса. Длительность пребывания в стационаре составила в первой группе - 23,5+ 3,4 дня; во второй группе - 32,8+1,6 дня. У всех больных с гнойно-деструктивными заболеваниями легких на 1-е и 7-10-е сутки после поступление в стационар оценивались клинико-лабораторные признаки синдрома системной воспалительной реакции (ССВР или SIRS - Sistemic Inflammatory Respons Syndrom), принятые на Международной согласительной конференции Американского колледжа пульмонологов и Общества медицины критических состояний в Чикаго (1992 г.) [21].
Тяжесть состояния больных с гнойно-деструктивными заболеваниями легких, проходивших лечение, определялась по шкалам SIRS (Sistemic Inflammatory Respons Syndrom), позволяющей оценивать степень выраженности абдоминального сепсиса; SOFA (Score Sequential Organ Failure assessment) - для объективной оценки тяжести нарушений со стороны органов и систем больного и определения вероятности наступления неблагоприятного исхода, связанной с сепсисом, а также APACHE II (the Acute Physiology, Age, Chronic Heath Evaluation), проявляющей вероятность летального исхода для пациента.
Со дня поступления в стационар больным с гнойно-деструктивными заболеваниями легких проводилось консервативное лечение, включающее в себя адекватное опорожнение гнойных полостей и их санация (пункции абсцесса, дренирование полости абсцесса), мероприятия, направленные на скорейшее расправление легкого, массивную антибактериальную терапию (цефалоспорины III-IV поколения, фторхинолоны, карбапенемы), детоксикацион-ную и иммунокорригирующую терапию, направленную на восстановление функций жизненно важных органов и систем.
Получение стабилизированной цитратом натрия крови и плазмы проводилось у больных на 1-е, и 7-10 сутки со дня госпитализации, в соответствии с общепринятыми рекомендациями [22]. Определение D-димеров выполнялось в плазме крови больных (на автоматическом ко-агулометре Sysmex CA-1500 с использованием набора реагентов «D-dimer Plus», фирмы Simens/ Dade Behring) Уровень С-реактивного белка (СРБ) определяли в сыворотке крови иммуно-метрическим методом на приборе NycoCаrd Reader с использованием реагентов «CRB Single Test» фирмы Axis-Shield. Для определения кон-
трольных величин использовались результаты, полученные у 25 практически здоровых людей.
Полученные данные обработаны с использованием статистических функций Excel 2007 и программы STATISTICA 6.0. Так как многие полученные результаты характеризовались непараметрическим распределением, их выражали в виде медианы (Ме) - значения, которое делит распределение пополам, 25-го и 75 процентилей (25%-75%), - значений, между которыми находятся 50% наблюдений. Проверка на нормальное распределение полученных результатов проводилась при помощи W-теста Шапиро-Уилка. При проведении сравнительного анализа нескольких независимых групп с непараметрическим распределением использовали тест ANOVA с применением критерия Крускал-Уолеса.
Результаты и обсуждение
В соответствии с полученными данными уровень СРБ у больных в первые сутки после поступления в стационар был значительно повышен, в среднем до 121,4±3,6 мг/л, при верхнем пределе нормальных значений - до 5,0 мг/л (таблица 1, рисунок 1).
Таблица1
Динамика уровней D-димеров и С-реактивного белка в плазме крови у больных ГДЗЛ в результате оценки тяжести состояния в баллах по шкалам APACHE II, SOFA на 1-е, и 7-10-е сутки
Показатель Сутки 1- -я группа 2-я группа
Ме 25%-75% Ме 25%-75%
SIRS, баллы 1 1 1 - 2 2 1 - 3
7-10 0 0 - 1 1 1 - 2
APACHE II баллы 1 7* 5 - 8 9,5* 9 - 11
7-10 3* 3 - 3 7* 5 - 8
SOFA, баллы 1 1 1 - 2 2 1 - 2,5
7-10 0 0 - 1 0 0 - 1
D-димеры, нг/мл (норма до 300 1 3392 (V) 2272 - 5427 2895 (V) 2132 - 5105
нг/мл) 7-10 1848 (V) 1250 - 2144 1700 (V) 1472 -2350
СРБ, мг/л (норма до 5,0 мг/л) 1 96* 70 - 160 106* 85 - 155
7-10 92,3* 55,5 - 105 110,2* 98 - 145
Примечания: Ме - медиана, [25%-75%] - 25-й и 75-й процентиль
(¥) - разница в группах в 1-е и 7-10-е сутки статистически значима (р<0,01)
* - разница между 1-й и 2-й группами статистически значима (р<0,05)
Для определения тяжести состояния больным с гнойно-деструктивными заболеваниями легких в динамике использовали шкалу APACHE II. При оценке полученных результатов в анализируемых группах стоит отметить, что группы статистически значимо (р<0,001) различались по количеству баллов, полученных по данной шкале в 1-е и на 7-10-е сутки после поступления в стационар. У больных второй группы оценка по шкале APACHE II в первые
сутки составила 9,5 (9-11) балла, в то время как у пациентов первой группы - только 7 (5-8) баллов. На 7-10-е сутки пребывания в стационаре отмечено снижение количества баллов по шкале APACHE II в первой и второй группах.
Для оценки выраженности органной недостаточности была использована шкала SOFA. В первые сутки после поступления в стационар и на 7-10-е сутки от госпитализации выросла
статистически значимо не различались первой и второй групп.
Для определения оценки степени выраженности абдоминального сепсиса у больных с гнойно-деструктивными заболеваниями легких использовали шкалу SIRS. Полученные результаты показали, что все пациенты, включенные в исследование, в первые сутки после госпитализации в стационар (в зависимости от группы пациентов) имели один и более признаков ССВР.
В ходе дальнейших наблюдений отмечено расслоение больных по этому интегральному
показателю активности воспалительной реакции. В частности, на 7-10-е сутки у больных первой и второй групп концентрация СРБ оставалась на крайне высоком уровне, хотя достоверность различий между ними была установлена (р<0,001). Исходно высокие значения этого показателя у таких больных прогрессивно снижались на 7-10-е сутки обследования. Эти наблюдения позволяют заключить что тяжесть заболевания ассоциировалась со стиханием воспалительного процесса, депрессией этого защитного механизма обороны от внешней агрессии.
Рисунок 1. Динамика уровня СРБ у больных с гнойно-деструктивными заболеваниями в зависимости от течения
и исхода заболевания.
Второй исследованный нами маркер - продукты фибринолиза, или D-димеры, отражающий напряженность гемостатических процес-
сов, был резко повышен у всех обследованных больных с ГДЗЛ вне зависимости от установленных сроков наблюдений (рисунок 2).
Рисунок 2. Динамика уровня D-димеров у больных с гнойно-деструктивными заболеваниями в зависимости от
течения и исхода заболевания.
Наряду с этим было отмечено, что в случае благоприятного течения заболевания имела место слабая, хотя и достоверно выраженная,
положительная динамика по снижению уровня D-димеров (на 7-10-е сутки наблюдений) у выздоровевших в последующем времени больных.
В ходе дальнейшего анализа была выявлена сильная корреляционная связь между уровнем D-димеров, концентрацией СРБ, тяжестью состояния больных (по шкале APACHE II) и появлением признаков органной недостаточности в первые и третьи сутки от начала терапии (таблица 2).
1. Уровни D-димеров в плазме и С-реак-тивного белка в сыворотке крови могут служить лабораторными критериями оценки прогноза течения с гнойно-деструктивными заболеваниями легких.
2. В комплексное обследование пациентов с гнойно-деструктивными заболеваниями легких необходимо определение в динамике уровней СРБ и D-димеров в качестве маркеров прогноза и течения заболевания.
Список литературы
1. Кузник Б.И. Клеточные и молекулярные механизмы регуляции системы гемостаза в норме и патологии. Чита: Экспресс-издательство; 2010: 832.
2. Шойхет Я.Н., Момот А.П. О роли и взаимосвязи гемостатических и воспалительных реакций в формировании очагов гнойной деструкции органов и тканей. Проблемы клинической медицины. 2008; 4(16): 102-117.
3. Петрищев Н.Н., ред. Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция. СПб.: СПбГМУ; 2003: 184.
Тем не менее отсутствовала связь между уровнем D-димеров и выраженностью ССВР в первые сутки, что, возможно, связано с тем, что уровень D-димеров в системном кровотоке повышен у всех пациентов, у которых идет воспалительный процесс в плевральной полости.
Выявлена сильная корреляция на 7-10-е сутки между уровнем СРБ и выраженностью ССВР.
попротеин-ассоциированная фосфолипаза А2: новые факты и новые возможности диагностики и стратификации сердечно-сосудистых рисков. Клинико-лабораторный консилиум. 2009; 6 (31): 28-33.
5. Шевченко О.П. Высокочувствительный анализ С-реактивного белка и его применение в кардиологии. Лабораторная медицина. 2003; 6: 35-41.
6. Devaraj S, Singh U, Jialal I. The evolving role of reactive protein in atherothrombosis. Clin Chem. 2009; 55(2): 229-238.
7. Kavsak P, MacRae A, Newman A, et al. Elevated C-reactive protein in acute coronary syndrome presentation is an independent predictor of long-term mortality and heart failure. Clin Biochem. 2007; 40(5-6): 326-332.
8. Scirica B, Sabatine M, Jarolim P, et al. Clinical Application of Reactive Protein Across the Spectrum of Acute Coronary Syndromes. Chemistry. 2007; 53(10): 1800-1807.
9. Pearson T, Mensah G, Alexander R, et al. Markers of inflammation and cardiovascular
Таблица 2
Корреляция между уровнем D-димеров, СРБ и оценкой тяжести состояния по шкалам APACHE II, SOFA и SIRS в 1-е и 10-е сутки после поступления в стационар у больных с гнойно-деструктивными
заболеваниями легких
Сопоставление показатели Сутки Коэффициент корреляции (r) p-level
D-димеры и APACHE II 1 0,42 0,0012
7-10 0,42 0,0001
D-димеры и SOFA 1 0,35 0,0031
7-10 0,38 0,0001
СРБ и APACHE II 1 0,15 0,0635
7-10 0,26 0,0001
СРБ и SOFA 1 0,23 0,0021
7-10 0,30 0,0001
D-димеры и СРБ 1 0,54 0,0001
7-10 0,42 0,0001
D-димеры и SIRS 1 -0,52 0,9154
7-10 -0,54 0,9945
СРБ и SIRS 1 0,32 0,0038
7-10 0,82 0,0439
Выводы:
4. Вельков В.В. С-реактивный белок
и ли-
disease: Application to clinical and public health practice. Astatement for healthcare professionals from the Centers for Disease Control and Prevention and the American Heart Association. Circulation. 2003; 107(3): 499-511.
10. Шевченко О.П. Высокочувствительный анализ С-реактивного белка и его применение в кардиологии. Лабораторная медицина. 2003; 6: 35-41.
11. Bone RC, Sprung C, Sibbald WJ. Definitions of sepsis and organ failure. Crit Care Med. 1992; 20(6): 724-726.
12. Knaus WA, Draper EA, Wagner DP, Zimmerman JE. APACHE II: A severity of disease classification system. Crit Care Med. 1985; 13(10): 818-829.
13. Гаин Ю.М., Хулуп Г.Я., Завада Н.В. и др.
Объективная оценка тяжести состояния больных и прогноз в хирургии. Минск: БелМАПО; 2005: 299.
14. Островский В.К., Алимов Р.Р., Мащенко А.В. Лекоцитарные индексы в диагностике гнойных и воспалительных заболеваний и в определении тяжести гнойной интоксикации. Вестник хирургии им. И.И. Грекова. 2003; 6: 102-105.
15. Останин А.А., Леплина О.Ю., Тихонова М.А. и др. Хирургический сепсис. Часть I. Иммунологические маркеры системной воспалительной реакции. Вестник хирургии им. И.И. Грекова. 2002; 3: 101-107.
16. Левит А.Л., Прудков М.И., Коркин О.В., Разжигаева Н.Е. Шкала оценки полиорганной дисфункции у хирургических больных. Анестезиология и реаниматология. 2000; 3: 26-28.
17. Gurlich R, Maruna P, Peskova M, et al. Cytokines in the diagnosis of peritoneal inflammation. Rozhl Chir. 2000; 79(2): 585-588.
18. Висмонт Ф.И. Воспаление (патофизиологические аспекты): учебно-методическое пособие. Минск: БГМУ; 2006: 48.
19. Серов В.В., Пауков В.С. Воспаление. М.: Медицина; 1995: 640.
20. Момот А.П., Шойхет Я.Н. Дефиниция в учении о синдроме диссеминированного вну-трисосудисгого свертывания крови. Тромбоз гемостаз и реология. 2009; 3: 4-12.
21. American College of Chest Physicians/ Society of Critical Care Medicine Consensus Conference: definition for sepsis and organ failure and guidelines for use of innovative therapies in sepsis. Crit Care Med. 1992; 20(6): 864-874.
22. Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. М.: Ньюдиамед; 2008: 292.
Контактные данные
Автор, ответственный за переписку: Момот Андрей Павлович, д.м.н., профессор, с.н.с. лаборатории гематологии ЦНИЛ АГМУ на базе Краевой клинической больницы, г. Барнаул.
656056, г. Барнаул, ул. Ляпидевского, 1. Тел.: (3852) 566994. Email: science@agmu.ru
Информация об авторах
Капитулин Станислав Юрьевич, к.м.н., доцент кафедры факультетской хирургии имени профессора И.И. Неймарка, госпитальной хирургии с курсом ДПО Алтайского государственного медицинского университета, г. Барнаул. 656045, г. Барнаул, Змеиногорский тракт, 75. Тел.: (3852) 268233. Email: science@agmu.ru
Фокеев Сергей Дмитриевич, д.м.н., профессор кафедры факультетской хирургии имени профессора И.И. Неймарка, госпитальной хирургии с курсом ДПО Алтайского государственного медицинского университета, г. Барнаул. 656045, г. Барнаул, Змеиногорский тракт, 75. Тел.: (3852) 268233. Email: science@agmu.ru
Медведев А.А., ординатор кафедры факультетской хирургии имени профессора И.И. Ней-марка, госпитальной хирургии с курсом ДПО Алтайского государственного медицинского университета, г. Барнаул. 656038, г. Барнаул, ул. Молодежная, 20. Тел.: (3852) 201256. Email: science@agmu.ru
Белокрылова Юлия Геннадьевна, ассистент кафедры факультетской хирургии имени профессора И.И. Неймарка, госпитальной хирургии с курсом ДПО Алтайского государственного медицинского университета, г. Барнаул. 656038, г. Барнаул, ул. Молодежная, 20. Тел.: (3852) 201256. Email: science@agmu.ru
Желкомбаева Мария Александровна, ассистент кафедры факультетской хирургии имени профессора И.И. Неймарка, госпитальной хирургии с курсом ДПО Алтайского государственного медицинского университета, г. Барнаул. 656038, г. Барнаул, ул. Молодежная, 20. Тел.: (3852) 201256. Email: science@agmu.ru
Шойхет Яков Нахманович, д.м.н., профессор, чл.-корр. РАН, заведующий кафедрой факультетской хирургии имени профессора И.И. Ней-марка, госпитальной хирургии с курсом ДПО Алтайского государственного медицинского университета, г. Барнаул. 656045, г. Барнаул, Змеиногорский тракт, 75. Тел.: (3852) 685023. Email: starok100@mail.ru
