CC BY
61
COVID-19 и аносмия: взгляд оториноларинголога
Саливончик Е.И., Саливончик Д.П.
Гомельский государственный медицинский университет, Беларусь
Salivonchyk E.I., Salivonchyk, D.P.
Gomel State Medical University, Belarus
COVID-19 and anosmia: an otorhinolaryngologist's view
Резюме. Аносмия является диагностическим критерием новой коронавирусной инфекции COVID-19. Понимание этиологии и патогенеза заболевания позволяет определить причину развития нарушения обоняния как клинического симптома и обосновать лечение в каждом конкретном случае. Назальный спрей «Аргентокеа Нанорин»может рассматриваться как этиологически и патогенетически обоснованное средство против COVID-19 и ассоциированной с ним аносмией с первых дней заболевания. Ключевые слова: COVID-19, аносмия, Аргентокеа Нанорин.
Медицинские новости. — 2021. — №3. — С. 13—17. Summary. Anosmia is a diagnostic criterion for the novel coronavirus infection COVID-19. Understanding the etiology and pathogenesis of the disease allows you to determine the cause of the development of a violation of the sense of smell as a clinical symptom and justify treatment in each case. The nasal spray "Argentocare Nanorhin" can be considered as an etiologically and pathogenetically justified remedy against COVID-19 and its associated anosmia from the first days of the disease. Keywords: COVID-19, anosmia, Argentocare Nanorhin. Meditsinskie novosti. - 2021. - N3. - P. 13-17.
Пандемия COVID-19 поставила перед специалистами здравоохранения задачи, связанные с диагностикой и лечением новой инфекции. В настоящее время продолжается интенсивное изучение клинических и эпидемиологических особенностей заболевания, разработка новых средств его лечения и профилактики.
Одной из актуальных проблем нового варианта коронавирусной инфекции, требующей пристального внимания со стороны специалистов амбулаторно-поликлинического звена, является аносмия.
Пациенты с данной патологией обследуются и лечатся как у врачей общей практики, так и у оториноларингологов и неврологов. Однако систематизированного четкого представления основных аспектов данного клинического симптома в литературе сегодня недостаточно [1].
Обоняние и его нарушение. Известно, что система обоняния берет начало с обонятельной части слизистой оболочки полости носа, которая находится в области верхнего носового хода, а также в верхней части перегородки носа. Именно здесь сосредоточены тела первых нейронов обонятельного анализатора, отвечающие за восприятие запахов. Эти клетки имеют два полюса (биполярные), а сам обонятельный анализатор представлен цепочкой из трех нейронов. Обонятельная система - это сложный процесс. Так, в полости носа находятся
обонятельные клетки, на ворсинках которых расположены рецепторы, улавливающие молекулы веществ. При этом каждый рецептор воспринимает только определенные запахи. Как только обонятельный эпителий начинает раздражать конкретная молекула, сразу поступает сигнал, который передается далее по нерву в головной мозг где и осуществляется интерпретация запаха [2].
Нарушение обоняния (дизосмия) -это расстройство восприятия запахов, которое проявляется увеличением или снижением обонятельной функции, неспособностью узнавать знакомые ароматы.
Современные представления об анатомо-физиологических особенностях обонятельного анализатора лежат в основе классификации его нарушений. Так, согласно морфологическому уровню, нарушения обоняния подразделяются на кондуктивные (обусловлены снижением транспорта пахучих веществ из окружающей среды к обонятельному эпителию), эпителиальные (вследствие поражения самого обонятельного эпителия), центральные (вызваны нарушением центральных структур обонятельного анализатора) и смешанные [3].
Классификация клинических форм нарушения обоняния, разработанная академиком РАМН Ю.М. Овчинниковым и соавт., выделяет три формы дизосмии: перцептивную, кондуктивную и смешанную. Самый частый вид нарушения
обоняния - респираторный, или кондук-тивная гипо- и аносмия, которая вызвана риногенными причинами. Перцептивные (нейросенсорные или эссенциальные) расстройства обоняния могут быть как при периферическом поражении нейро-эпителиальных клеток или/и обонятельных нервов, так и в случае центральных нарушений обонятельных образований передней или средней черепных ямок.
Частые причины обонятельных нарушений «рецепторного уровня» (перцептивные) - травмы обонятельной зоны и ситовидной пластинки, воспалительный процесс, черепно-мозговая травма, лекарственная интоксикация, аллергическая реакция, вирусное поражение [2].
Центральные обонятельные нарушения разнообразны и, по классификации О.Г. Агеевой-Майковой, подразделяются на поражение первичных обонятельных образований в медиобазальных отделах передней черепной ямки, что проявляется гипо- и аносмией на стороне патологического процесса, и поражение вторичных обонятельных образований в височно-базальных отделах средней черепной ямки, что проявляется в нарушении распознавания запахов, гиперосми-ей или обонятельными галлюцинациями. Причинами центральных обонятельных нарушений могут быть черепно-мозговая травма, нарушение мозгового кровообращения, опухоли головного мозга, демиелинизирующие процессы, обменные нарушения, генетические и
инфекционные заболевания, саркоидоз, болезни Паркинсона, Альцгеймера [2].
При наличии у пациента как кондук-тивного, так и перцептивного компонентов обонятельных расстройств выделяют перцептивно-кондуктивную (смешанную) дизосмию.
Следует отметить, что нарушение остроты обоняния возможно при всех трех формах дизосмии либо по типу аносмии (отсутствие восприятия и распознавания запахов), либо по типу гипосмии (снижение способности воспринимать и адекватно распознавать пахучие вещества) [1, 2, 4].
Аносмия при COVID-19. Аносмия, чаще как временная потеря обоняния, является основным неврологическим симптомом и одним из самых ранних и наиболее часто встречающихся симптомов COVID-19. Если в начале пандемии данный клинический симптом наблюдался лишь у 5% заболевших новой коронавирусной инфекцией, то позже был зафиксирован у 11,7% пациентов, а к концу 2020 года появились цифры, указывающие на 68% и более [5-17].
Сегодня аносмия является одним из диагностических критериев, позволяющих заподозрить у пациента COVID-19. Если у заболевшего развилось нарушение обоняния, то вероятность того, что это новая коронавирусная инфекция, а не другая острая респираторная инфекция, в 10 раз выше, чем наоборот [16]. Особенно, если параллельно еще появляется и нарушение восприятия вкуса - дисгевзия. Аносмия и дисгевзия -два распространенных симптома при COVID-19, которые могут быть отнесены к списку критериев, используемых для скрининга на возможную новую коро-навирусную инфекцию [6, 7, 10, 13-17].
Нарушение обоняния, как правило, появляется в среднем к 3-4-му дню заболевания и может быть важным предиктором клинического исхода. Если у пациента развивается данный симптом, то можно предположить, сколько дней уже длится заболевание и сколько еще есть дней впереди, чтобы ожидать более серьезных последствий. Ведь аносмия может быть как единственным клиническим симптомом COVID-19, так и предшествовать другим его проявлениям, даже в легких случаях [6, 7, 10, 18].
Известно, что аносмия в два раза чаще наблюдается у пациентов с более
легкой формой заболевания [10, 13-17]. Однако тяжесть потери обоняния коррелирует и с тем, насколько серьезными будут другие симптомы COVID-19. Если аносмия довольно тяжелая и длительная, сопровождается другими неврологическими симптомами (головная боль, головокружение, бессонница, сонливость), то следует обратить внимание на длительность и течение одышки, лихорадки и кашля, как других более серьезных клинических проявлений.
В отличие от других острых вирусных дизосмий, потеря обоняния, связанная с COVID-19, редко сопровождается выраженной заложенностью носа [9, 12]. Насморк и заложенность носа характерны лишь для 4,8% пациентов с легким течением заболевания [19-21].
Таким образом, внезапная, тяжелая, изолированная потеря обоняния при отсутствии других воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей (аллергический ринит, хронический риносинусит, полипоз носа) должна быть сигналом для пациентов и специалистов амбулаторно-поликлинического звена о потенциальном поражении COVID-19 [5, 6, 22, 23].
Аносмия при ОРВИ (дифференциальный диагноз). Отсутствие связи с симптомами ринита и высокая распространенность как присутствующего симптома делают обонятельные нарушения важным симптомом при дифференциальной диагностике COVID-19 и обычного гриппа [24].
Вирус гриппа хорошо изучен, он тропен к нервной ткани, а ближайшая нервная ткань - это слуховой нерв и обонятельные клетки. Чаще при гриппе может поражаться слух. Потеря обоняния бывает значительно реже. Однако если это происходит, то аносмия, как правило, носит необратимый характер [16].
Дисфункция обоняния характерна и для других вирусных инфекций (парагрипп, риновирус, атипичная пневмония и др.), но частота ее намного ниже, чем при инфекции SARS-CoV-2 [5, 6]. При ОРВИ в острой фазе инфекции обычно наблюдается нарушение обоняния в результате воспаления носа, отека слизистой оболочки и препятствия потоку воздуха в полость носа. В большинстве случаев эти эпизоды проходят самостоятельно и совпадают с исчезновением симптомов ОРВИ [8].
Патогенез COVID-19. Патогенез COVID-19 еще недостаточно изучен. Предполагается два пути попадания вируса в клетку: через рецептор к ангио-тензинпревращающему ферменту II типа (АПФ2) или трансмембранный гликопро-теин CD147. Механизм проникновения в клетку с использованием рецептора CD147 такой же, как и при проникновении через АПФ2 [25].
Основные механизмы COVID-19 включают прямое повреждение клеток вирусом; нарушение регуляции ренин-ангиотензин-альдостероновой системы как следствие подавления АПФ2 после взаимодействия с вирусом, что приводит к снижению расщепления ангиотензи-на I и II; повреждение эндотелиальных клеток и тромбовоспаление; нарушение регуляции иммунного ответа и гипервоспаление, вызванное ингибированием передачи сигналов интерферона, лим-фодеплецией Т-лимфоцитов и выработкой провоспалительных цитокинов, особенно интерлейкина-6 (!1=6) и фактора некроза опухоли альфа (TNF -а). Степень вклада каждого из перечисленных механизмов в патогенез COVID-19 до конца не установлена. Некоторые из этих процессов могут быть уникальными для ^Ю-19 [21, 25-38].
Понимание отдельных аспектов патогенеза заболевания позволяет лучше понять особенности клинических проявлений ^Ю-19.
Патофизиология аносмии при Ш№-19. SARS-CoV-2 передается, главным образом, через прямое или косвенное воздействие на дыхательные пути. Повышенная тропность вируса к тканям дыхательных путей объясняется высокой экспрессией АПФ2 в большинстве клеток респираторной системы. Однако эпителиальные клетки полости носа обладают самой высокой экспрессией АПФ2 среди клеток всей дыхательной системы [13, 39-47]. РНК вируса и его субгеномная мРНК легко обнаруживаются в тканях полости носа и глотки с помощью ПЦР с обратной транскрипцией (RT-PCR) [40, 45, 48].
Начальным этапом заражения является проникновение SARS-CoV-2 в клетки-мишени, имеющие АПФ2, - бокаловидные клетки эпителия слизистой оболочки носа и клетки обонятельного анализатора. В результате международных исследований выяснилось, что белки
АПФ2, необходимые вирусу для проникновения в клетки, обнаружены не на обонятельных нейронах, а на сустентакуляр-ных клетках, которые поддерживают эти нейроны. Клеточная трансмембранная сериновая протеаза типа 2 (ТСП2) способствует связыванию вируса с АПФ2, активируя его S-протеин, необходимый для проникновения SARS-CoV-2 в клетку.
SARS-CoV-2 проникает через слизистый эпителий носа, аксоны, ситовидную пластинку решетчатой кости, обонятельные луковицы и может поражать центральную нервную систему. Развивается воспалительный процесс, управляемый множеством клеток и медиаторов, таких как Il=1, Il=6, IL-12, IL-18 и TNF -а и т.д. [49]. Если вирус вызывает серьезные воспалительные процессы, то могут быть повреждены не только поддерживающие клетки, но и обонятельные нейроны. При этом восстановление обоняния может проходить очень медленно, так как требуется длительное время для регенерации пораженных нейронов.
Потеря обоняния у пациентов с COVID-19 чаще развивается без рино-логических симптомов [6]. Так, результаты исследований у пациентов с COVID-19, страдающих дизосмией, указали на повышенные уровни провоспалитель-ного цитокина TNF -а в обонятельном эпителии. Это предполагает, что прямое воспаление обонятельного эпителия может играть роль в острой потере обоняния, описанной у многих пациентов с COVID-19 [50]. Другие же авторы, не обнаружив никаких признаков воспалительной инфильтрации, предположили, что гибель нейронов происходит из-за урагана цитокинов, в частности IL-6, вырабатываемых нейронами при стимуляции вирусного N-спайка [51]. Возможно, эти патогенетические особенности являются основными в механизме возникновения аносмии у пациентов с COVID-19.
Однако обонятельные расстройства могут быть обусловлены и влиянием системного гипервоспаления на гемато-энцефалический барьер и сосуды мозга [52, 53].
Таким образом, можно предположить следующие механизмы COVID-поражения обоняния.
Первый - вирус проникает через слизистый эпителий полости носа и вызывает в нем воспалительную реакцию. При этом развивается заложенность
носа, появляются выделения из носа -развивается клиника острого ринита/ри-нофарингита, как следствие, происходит поражение обонятельного нейроэпителия [37, 47, 48]. Развиваются кондуктивная (редко) или кондуктивно-перцептивная формы.
Второй - первичное поражение вирусом, проникающим через обонятельный нерв, центральной нервной системы (включая глубокое поражение головного мозга), то есть прямой токсический эффект вируса на клетки нервной системы - нейроны и глиальные клетки. Развивается перцептивная форма (чаще нейросенсорное нарушение). Это может объяснять изменения восприятия запаха у большинства пациентов с COVID-19 [6, 37, 47, 48].
Третий - развивается перцептивная форма (центральное нарушение), обусловленная как влиянием системного гипервоспаления на гематоэнце-фалический барьер и сосуды мозга, так и возможным поражением центральной нервной системы вирусом, проникшим через обонятельный нерв [13, 52-54].
Скорее всего, возможен и комбинированный вариант [54-57].
Лечение нарушения обоняния должно основываться на предполагаемом механизме развития данного клинического симптома и может проводиться бригадой специалистов разного профиля: врачом общей практики, оториноларингологом, неврологом. Пациенты с аносмией длительностью менее трех месяцев при отсутствии других симптомов COVID-19 могут наблюдаться у врача общей практики. Если аносмия, независимо от ее длительности, является единственным проявлением COVID-19, МРТ головного мозга не рекомендуется. В зависимости от длительности аносмии и наличия назальных симптомов решается вопрос о целесообразности консультации оториноларинголога [58].
До сих пор нет научных доказательств конкретных методов лечения аносмии при COVID-19 [18]. Поэтому предпринимаются различные попытки для ускорения выздоровления или усиления обоняния, повышения качества жизни страдающих пациентов [59].
Кроме возможной этиологической терапии, нацеленной на источник заболевания COVID-19, применяется лечение, которое направлено на основные звенья патогенеза заболевания и облегчение симптоматики.
Если нарушение обоняния имеет в своей основе кондуктивную или кондуктивно-перцептивную природу, зачастую эффективным оказывается медикаментозная терапия имеющихся воспалительных изменений в полости носа. Следует помнить о том, что патологический процесс при воспалительном процессе в слизистой оболочке полости носа может приводить к прямому повреждению обонятельных нейронов. В таких случаях симптоматическое лечение включает комплексную терапию ринита и/или ринофарингита (увлажняющие/ эли-минационные препараты, назальные деконгестанты).
Местное лечение ринита при заложенности и/или выделениях из носа начинают с солевых средств для местного применения на основе морской воды (изотонических, а при заложенности - гипертонических). В случае их неэффективности показаны назальные деконгенстанты. Однако их применение рекомендуется не более 5 дней. При неэффективности или выраженных симптомах могут быть использованы различные растворы с антисептическим действием [60, 61].
При аносмии, ассоциированной с назальными симптомами длительностью более двух недель, рекомендуют интраназальные глюкокортикосте-роиды (ГКС) в виде спрея. Системные ГКС могут быть назначены пациентам с аносмией длительностью более двух недель, но при полном отсутствии других симптомов COVID-19 [58]. В целом интраназальные и пероральные стероиды в течение короткого времени помогают улучшить восстановление обонятельной функции в случае дизосмии после вирусной инфекции [59, 62]. Однако, учитывая тяжелые респираторные осложнения и состояние с ослабленным иммунитетом при COVID-19, использование стероидов должно быть ограниченным и осторожным, поскольку нет достаточных данных,
подтверждающих использование стероидов для лечения обонятельной дисфункции в клиническом течении COVID-19 [63]. С другой стороны, ряд авторов указывают на то, что использование, например, назального спрея мометазона фуроата в качестве местного ГКС при лечении аносмии после COVID-19 не дает преимуществ перед обонятельной тренировкой в отношении оценки обоняния, продолжительности аносмии и скорости ее восстановления [64].
В настоящее время активно ведутся клинические испытания препаратов, направленных на подавление воздействия IL-6 и облегчение тем самым протекания заболевания и основных его клинических симптомов [37]. Международные рекомендации действительно включают ингибиторы IL-6 как один из вариантов лечения новой коронавирусной инфекции [49]. Нейтрализация in vivo как TNF -а, так и IFN-y на моделях множественных заболеваний, связанных с цитокино-вым штормом, также показала, что это лечение обеспечивает существенную защиту не только от инфекции SARS-CoV-2, но и демонстрирует широкое физиологическое значение этого механизма [65].
С данной точки зрения представляет интерес назначение препаратов, содержащих наноколлоиды серебра (AgNP). Достижения в области нано-технологий открыли новые горизонты в области наномедицины, позволяя синтезировать наночастицы - мелкие частицы, диаметр которых составляет менее 100 нм. К таким препаратам относят назальный спрей «Аргентокеа Нанорин» [66].
С одной стороны, особый интерес представляет противовирусное действие входящих в состав AgNP которое подтверждено в различных исследованиях как in vitro, так и in vivo [67]. AgNP нарушают процесс проникновения вируса в клетку, связываясь с поверхностными протеинами, тем самым изменяют их структуру и функции, блокируют размножение вируса внутриклеточно, связываясь с вирусной ДНК/РНК, нарушают репликацию и синтез белка [68].
Во время пандемии COVID-19 появилось много научных исследований,
продемонстрировавших эффективность AgNP по отношению к SARS-CoV-2, в результате чего авторами многих научных статей был сделан вывод, что AgNP способны снижать или предотвращать риск заражения COVID-19 [69-72]. Механизм действия AgNP по отношению к SARS-CoV-2 реализуется через несколько путей. Во-первых, при инфицировании вирус связывается с клетками через спайковые S-гликопротеины. AgNP связываются с поверхностными спайковыми S-гликопротеинами РНК-вируса, предотвращая слияние вируса с клетками-хозяевами. Во-вторых, ионы Ag+, высвобождаемые из AgNP приводят к изменению pH респираторного эпителия, а эта среда является неблагоприятной для вируса. Таким образом, AgNP подавляют связывание вируса с клетками-хозяевами. В-третьих, так как вирусная нагрузка в эпителии снижается, вероятность передачи инфекции от инфицированного человека к здоровому уменьшается.
С другой стороны, не менее важными и широко известными являются мощные противовоспалительные эффекты AgNP которые продемонстрированы в моделях на животных и клинически. Так, доказано, что воздействие AgNP значительно снижает апоптотический эффект TNF -а, который является основным провоспалительным цитокином и экспрессируется на ранней стадии клеточного воспаления [73]. Также в других научных работах отмечено достоверное увеличение активности нейтрофилов, снижение провоспали-тельных цитокинов (IL-1, IL-6, TNF -а) и провоспалительных хемокинов (CCL2, CCL3, CCL5) под воздействием AgNP что характеризует уменьшение воспалительного процесса [68, 74].
Все полученные данные позволяют предполагать, что назальный спрей «Аргентокеа Нанорин» можно рассматривать как этиологически и патогенетически обоснованное средство против COVID-19 и ассоциированной с ним аносмии, начиная с первых дней заболевания, учитывая доказанные противовирусные и противовоспалительные эффекты входящих в его состав AgNP отсутствие противопоказаний и системных эффектов.
Всем пациентам с потерей обоняния дольше двух недель рекомендован обонятельный тренинг [5, 58, 64].
Прогноз. Восприятие запахов у болеющих COVID-19 может быстро восстановиться самопроизвольно. Так, примерно в 90% случаев способность к ощущению запахов восстанавливается в течение 2-4 недель вместе с исчезновением других симптомов COVID-19 [75].
В то же время некоторые пациенты жалуются на длительное нарушение обоняния, которое не возвращается даже спустя три месяца, а у некоторых пациентов не восстанавливается вовсе [10, 13-17].
Заключение
Aносмия является диагностическим критерием новой коронавирусной инфекции COVID-19. Понимание этиологии и патогенеза заболевания позволяет определить причину развития нарушения обоняния как клинического симптома и обосновать лечение в каждом конкретном случае. Назальный спрей «Aргентокеа Нанорин» может рассматриваться как этиологически и патогенетически обоснованное средство против COVID-19 и ассоциированной с ним аносмии с первых дней заболевания.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Крюков A.K, Казакова A.A., Гехт Ab. // Вестник оториноларингологии. - 2020. - Т.85, №5. -С.93-97.
2. Aкимов ГА Дифференциальная диагностика нервных болезней / ГА. Aкимов, М.М. Одинак. -СПб, 2001. - С.31-33.
3. Богданов В.В., Завадский AB. // Ринология. -2013. - №3. - С.65-82.
4. Болезни уха, горла, носа в детском возрасте: национальное рук-во: краткое издание / Под ред. М.Р. Богомильского, В.Р. Чистяковой. - М., 2015. -544 с.
5. Joaquim Mullol, Isam Alobid, Franklin Mariño-Sánchez, et al. // Curr. Allergy Asthma Rep. - 2020. -Vol.20, N10. - P.61.
6. Jesada Kanjanaumporn, Songklot Aeumjaturapat, Kornkiat Snidvongs, Kachorn Seresirikachorn, Supinda Chusakul // Asian. Pac. J. Allergy Immunol. -2020. - Vol.38, N2. - P.69-77.
7. Xiangming Meng, Yanzhong Deng, Zhiyong Dai, Zhisheng Meng // Am. J. Otolaryngol. - 2020. -Vol.41, N5. - P.102581.
8. Zachary M. Soler, Zara M. Patel, Justin H. Turner, Eric H. Holbrook // Int. Forum Allergy Rhinol. -2020. - Vol.10, N7. - P.814-820.
9. Yun Jin Kang, Jin Hee Cho, Min Hyeong Lee, YeonJi Kim, Chan-Soon Park // Auris Nasus Larynx. -2020. - Vol.47, N4. - P.565-573.
10. Syeda Anum Zahra, Sashini Iddawela, Kiran Pillai, Rozina Yasmin Choudhury // Brain Behav. Amer. Harky. - 2020. - Vol.10, N11. - e01839.
11. Giuseppe La Torre, Anna Paola Massetti, Guido Antonelli, et al.// J. Clin. Med. - 2020. - Vol.9, N9. -P.2870.
12. Antje Haehner, Julia Draf, Sarah Dräger, Katja de With, Thomas Hummel // ORL J. Otorhinolaryngol. Relat. Spec. - 2020. - Vol.82, N4. - P.175-180.
13. Paulo Roberto da Silva Júnior, André Luis Oliveira Ramos Gomes, Lucas Eugénio-Araújo Coelho et al. // Egypt J. Neurol. Psychiatr. Neurosurg. - 2021. - Vol.57, N1. - P.8.
14. Gamba Paolo. // Med. Hypotheses. - 2020. -Vol.143. - P.110086.
15. Shima T. Moein, Seyed Mohammad Reza Hashemian, Babak Mansourafshar, et al. // Int. Forum Allergy Rhinol. - 2020. - Vol.10, N8. -P.944-950.
16. Athanasia Printza, Jannis Constantinidis // Eur. Arch. Otorhinolaryngol. - 2020. - Vol.277, N9. -P.2625-2630.
17. Chenghao Qiu, Chong Cui, Charlotte Hautefort, et al. // Otolaryngol. Head Neck Surg. - 2020. -Vol.163, N4. - P.714-721.
18. Klinger V T. da Costa, Aline Tenorio Lins Carnaúba, Katianne Wanderley Rocha, et al. // doi:10.1016/j. bjorl.2020.05.008. Epub 2020 Jun 9. https://pubmed. ncbi.nlm.nih.gov/32580925/ - affiliation-3
19. Lovato A., de Filippis C. // Ear. Nose Throat J. -2020. - P.1-8.
20. Zhou Y, et al. Case report on early diagnosis of COVID-19 // Disaster Medicine and Public Health Preparedness. - P.1-8.
21. Chen N., et al. // Lancet. - 2020. - Vol.395 (10223). - P.507-513.
22. Rachel Kaye, C.W. David Chang, Ken Kazahaya, Jean Brereton, James C. Denneny 3rd // Otolaryngol. Head Neck Sur. - 2020. -Vol.163, N1. - P.132-134.
23. Alex, Louis Valiquette, Cynthia Grenier, et al. // CMAJ. - 2020. - Vol.192, N26. - E702-E707.
24. Luigi Angelo Vaira, Jerome R. Lechien, Mohamad Khalife, et al. // Pathogens. - 2021. - Vol.10, N1. -P.62.
25. Wan Y, Shang J., Graham R., Baric R.S., Li F // J. Virology. - 2020. - Published online Jan 29. doi:10.1128/JVI.00127-20.
26. Severe Outcomes Among Patients with Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) // Morb. Mortal Wkly. Rep. - 2020. - Mar 18. - P.69.
27. Bernstein L. Northern California coronavirus patient wasn't tested for days. The Washington Post / Bernstein L., McGinley L., Sun L.H. - Available at https://www.washingtonpost.com/health/northern-californian-tests-positive-for-coronavirus-in-first-us-case-with-no-link-to-foreign-travel/2020/02/26/ b2088840-58fb-11ea-9000-f3cffee23036_story. html. February 27, 2020; Accessed: February 27, 2020.
28. U.S. reports its first case of person-to-person transmission. The New York Times / Available at https: // www.nytimes.com /2020/01/30 /world/asia/ coronavirus-china.html#link-69c13d84. January 30, 2020; Accessed: January 30, 2020.
29. Li X.C., Zhang J., Zhuo J.L. // Pharmacol. Res. -2017. - Vol.125. - P.21-38.
30. Коровин A£., Новицкий A.A., Макаров ДА. // Клиническая патофизиология. - 2018. - Т.24, №2. - С.32-41.
31. Галкин A.A., Демидова В.С. // Успехи современной биологии. - 2014. - Т.134, №4. - С.377-394.
32. Светлицкая О.И., Сирош ЮА, Блатун В.П.,
Канус И.И. // Экстренная медицина. - 2018. - Т.7, №4. - С.564-569.
33. Report of the WHO-China Joint Mission on Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). Available at http://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/ who-china-joint-mission-on-covid-19-final-report.pdf. February 16-24, 2020; Accessed: March 04, 2020.
34. Zhou F, Yu T, Du R., et al. // Lancet. 2020 Mar 11.
35. Nicoletti B. Coding for Coronavirus: NEW Guidance Replaces the Rule of 1 Month // Ago-Medscape-Mar 30, 2020. // meduniver. com/Medical/Microbiology/klinika_covid19. htmlMedUniver.
36. Guan W.J., Ni ZY, Hu Y, et al. // N. Engl. J. Med. -2020. Feb 28.
37. Wang D., Hu B., Hu C., et al. // JAMA. - 2020. Feb 7.
38. Wu C., Chen X., Cai Y, et al. // JAMA Intern. Med. - 2020. Mar 13.
39. Supinda Bunyavanich, Anh Do, Alfin Vicencio // JAMA. - 2020. - Vol.323, N23. - P.2427-2429.
40. Wei M., Yuan J., Liu Y, et al. // JAMA. - 2020. Feb 14. [Medline].
41. Bai Y, Yao L., Wei T, et al. // JAMA. - 2020. Feb 21. [Medline].
42. Yu P., Zhu J., Zhang Z., Han Y, Huang L. // J. Infect. Dis. - 2020. Feb 18. [Medline].
43. Zou L., Ruan IF, Huang M., et al. // N. Engl. J. Med. - 2020. Feb 19. [Medline].
44. Li Q., Guan X., Wu P., et al. // N. Engl. J. Med. -2020. Jan 29. [Medline].
45. CDC. 2019 Novel Coronavirus, Wuhan, China: How it Spreads / CDC. Available at https://www.cdc. gov/coronavirus/2019-ncov/about/ transmission. html. January 26, 2020; Accessed: January 27, 2020.
46. Abutaleb Y // The Washington Post. Available at https://www.washingtonpost.com/health/how-the-new-coronavirus-differs-from-sars-measles-and-ebola/2020/01/23/aac6bb06-3e1b-11ea-b90d-5652806c3b3a _story.html. January 23, 2020; Accessed: January 27, 2020.
47. Hui D.S., I Azhar E., Madani TA., et al. // Int. J. Infect. Dis. - 2020. - N91. - P.264-266. [Medline].
48. Centers for Disease Control and Prevention. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): People at Higher Risk. Centers for Disease Control and Prevention. Available at https://www.cdc.gov/ coronavirus/2019-ncov/specific-groups/high-risk-complications.html. March 8, 2020; Accessed: March 9, 2020.
49. Shubham Atal, Zeenat Fatima // Pharmaceut. Med. - 2020. - Vol.34, N4. - P.223-231.
50. Abolfazl Torabi, Esmaeil Mohammadbagheri, Nader Akbari Dilmaghani, et al. // ACS Chem. Neurosci. - 2020. - Vol.11, N13. - P.1909-1913.
51. Potential pathogenesis of ageusia and anosmia in COVID-19 patients / Luigi Angelo Vaira, Giovanni Salzano, Alessandro Giuseppe, Pasquale Piombino, Giacomo De Riu // First published: 27 April 2020 https://doi.org/10.1002/ alr.22593.
52. Teuwen L.A., Geldhof V, Pasut A., Carmeliet P. // Nat. Rev. Immunol. // doi.org/10.1038/s41577-020-0343-0 (2020).
53. Mehta P., et al. // Lancet. - 2020. - Vol.395. -P.1033-1034.
54. Claudio Liguori, Mariangela Pierantozzi, Matteo Spanetta, et al. // Brain Behav. Immun. - 2020. -Vol.88. - P.11-16.
55. Werner Garavello, Francesca Galluzzi // Otolaryngol. Head Neck Surg. - 2020. - Vol.163, N1. - P.182.
56. Yi-Min Wan, Xiao Deng, Eng-King Tan // Lancet Psychiatry. - 2020. - N7(8). - P.663.
57. Katherine Lisa Whitcroft, Thomas Hummel // JAMA. - 2020. - Vol.323, N24. -P.2512-2514.
58. Management of new onset loss of sense of smell during the COVID-19 pandemic - BRS Consensus Guidelines / Claire Hopkins, MikkelAlanin, Carl Philpott.
59. Lechien J.R., Cabaraux P., Chiesa-Estomba C.M., et al. // Голова. Шея. - 2020. - N42.
60. Временные методические рекомендации «Профилактик, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)», МЗ РФ, Версия 10 (08.02.2021)
61. Клинический протокол «Диагностика и лечение пациентов с оториноларингологическими заболеваниями (взрослое население)» в амбулаторных условиях [01.06.2017 №49].
62. Вабрет Н., Бриттон Г.Дж., Грубер С. и др. // Иммунитет. - 2020. - №52. - С.910-941.
63. Yun Jin Kang, Jin Hee Cho, Min Hyeong Lee, Yeon Ji Kim, Chan-Soon Park // Auris Nasus Larynx. -2020. - Vol.47, N4. - P.565-573.
64. Abdelrahman Ahmed Abdelalim, Ayman Abdelaal Mohamady, Rasha Abdelhamid Elsayed, Mona Ahmed Elawady, Abdelhakim Fouad Ghallab // Am. J. Otolaryngol. - 2021. - Vol.42, N2. - P.102884.
65. Rajendra Karki, Bhesh Raj Sharma, Shraddha Tuladhar, et al. // BioRxiv. - 2020. - P.361048.
66. Еременко Ю.Е. // Мед. новости. - 2020. - №8 (311). - С.57-61.
67. Петрова Л.Г. // Мед. новости. - 2020. - №11 (314). - С.65-67.
68. Silver Nanoparticles with Bronchodilators through Nebulisation to Treat Covid 19 Patients / Subhasish Sarkar Sagore Dutta Kolkata // doi: https://doi. org/10.15520/jcmro. v3i04.276. Accepted 21-04-2020; Received 01-04-2020; Publish Online 22-04-2020
69. Chanchal Das, Subha Sankar Paul, Arighna Saha, et al. // Int. J. Nanomedicine. - 2020. - N15. -P.9301-9315.
70. Ghazal Nikaeen, Sepideh Abbaszadeh, Saeed Yousefinejad // Nanomedicine (Lond). - 2020. -Vol.15, N15. - P.1501-1512.
71. Atiqah Salleh, Ruth Naomi, Nike Dewi Utami, et al. // Nanomaterials (Basel). - 2020. - Vol.10, N8. - P.1566.
72. Wali Muhammad, Zihe Zhai, Changyou Gao // Macromol. Biosci. - 2020. - Vol.20, N10. -e2000196.
73. Alaa Fehaid, Akiyoshi Taniguchi // Sci. Technol. Adv. Mater. - 2018. - Vol.19, N1. - P.526-534.
74. Dorothea Morris, Maria Ansar, Janice Speshock, et al. // Viruses. - 2019. - Vol.11, N8. - P.732.
75. Lakshit Kumar, Namrata Kahlon, Avani Jain, et al. // Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol. - 2021. -Vol.142. - P.110626.
Поступила 05.01.2021 г.
