CC BY
34
УДК 618.11-053.612.621.31
A.B. Московкина, В.А. Линде, О.З. Пузикова
ЧАСТОТА РАЗВИТИЯ ГИПЕРПРОЛАКТИНЕМИИ У ДЕВОЧЕК С ПУБЕРТАТНОЙ ГИПЕРАНДРОГЕНИЕЙ
Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии 344013, Россия, Ростовская обл., Ростов-на-Дону, ул. Мечникова 43
Цель: выявление к л и н и ко - п ато ген ет и ч ее к и \ закономерностей формирования синдрома гиперпролактнне-мии у девочек пубертатного периода с гиперандрогенией.
Материалы и методы: у S4 пациенток с различными проявлениями глперандрогенин исследовалось содержание андрогенов, пролактина, гонадотропных гормонов и половых стероидов в сыворотке крови.
Результаты: у половины пациенток основной группы было выявлено стабильное или транзиторное повышение уровня пролактина, а также установлена достоверная прямая корреляция с повышением секреции андрогенов, ЛГ и обратная- с уровнем эстрадиола.
Выводы: результаты исследования подтверждают частое сочетание двух патологических состояний — ги-перандрогении и гипернролактинемии, - каждое из которых может взаимно утяжелять друг друга, способствуя развитию овариальной дисфункции и формированию репродуктивных проблем.
Ключевые слона: гииерпролактинемия, гиперандрогения, девочки-подростки.
A.V. Moskovkina, V.A. Linde, O.Z. Puzikova
FORMATION OF HYPERPROLACTINEMIA IN ADOLESCENT GIRLS WITH HYPERANDROGENISM
/
Rostov State Medical University, Rostov Scientific and Research Institute of Obstetrics and Pediatrics 43 Mechnikova st., Rostov-on-Don, Russia, 344013
Purpose: the paper focuses on studying the particularities clinical and pathogenesis mechanism formation of hyperprolactinemia in adolescent girls with the syndrome of functional hyperandrogenism.
Material and methods: in 84 patients having various hyperandrogenic manifestations, the blood level of androgens, prolactin, gonadotropic hormones, and sex steroids was studied.
Results: half of the patients of the main group revealed stable or transient increase in prolactin levels, correlation with the reduction of androgens, LH and estradiol in adolescent girls with menstrual irregularities.
Summary: confirming the frequent combination of two pathologies - hyperandrogenia and hyperprolactinemia, each of which can mutually burdening each other, contributing to the formation of ovarian dysfunction and reproductive problems.
Key words: hyperprolactinemia, hyperandrogenia, adolescent girl.
i
Введение
Гинернролактипемия (I II) является распространенным псйроондокриппым синдромом, чаше встречающимся у женщин репродуктивного возраста. Частота синдрома составляе'1 0,5 1,75%, а при аменорее или пшомепструальном емпдро ме определяется у 15-25% пациенток |1|. В последнее время достигнут значительный прогресс в изучении этиологии, патогенеза, диагностики и лечения эндокринных болезней, состояний и синдромов, связанных с нарушением продукции пролактина. По несмотря на сто очевидную значимость в репродуктивной эндокринологии взрослых роль ГП в формировании патологии в детском п подростковом возрасте изучена пс достаточно. Этиологическая гетерогенность ГП является причиной не всегда адекватной терапии п отсутствия ожидаемого клинического эффекта, а именно восстановления менструального цикла после нормализации уровня пролактина (ПРЛ).
Популяцпонная частота ГП у девочек-подростков неизвестна в связи с тем. что нарушения менструального цикла не всегда являются поводом для визита к врачу н обследования. Несмо тря иа многолетнее изучение ГП остается много вопросов, связанных с инициирующими механизмами развития ГП. Широко известна историческая связь ГП с аденомами гипофиза, и лишь этот аспект имеет достаточное отражение в литературе |2|.
Значительные сложности в теоретическом и практическом отношении вызывает та форма ГП. которую выделяют как функциональную, или иднопатическую. По мнению некоторых авторов, это самая частая причина всех ГП [3], однако этиология и патогенез её идиоиатической формы до конца остается неясен. Предполагается, что главным этиологическим фактором является нарушение контроля продукции гормона на гн поталамическом уровне. В то же время имеются доказа тельства того, что среди женщин с умеренно п незначительно повышенным уровнем ПРЛ в плазме встречаются пациентки с иедиагпостиро-ваннымп ранее микро и макропролактппомами.
Некоторые авторы подчеркивают роль эмоциональных факторов в формировании ГП. полагая, что отрицательные эмоции, особенно в пубертатном периоде, могут стать причиной стрессппду-цированной гииериролактннемпи и аповуляции |4]. Хорошо известен феномен развития ГП при первичном некомпенсированном гипотиреозе, вплоть до формирования пролактином |5|.
Значительный интерес представляет сочетание ГГ1 с синдромом гииераидрогении (СГА). Усиление влияний адрепаловых аидрогепов наблюдается у 32—40% больных с гиперпролактинеми ей. а функциональная ГП отмечается примерно у трети женщин с СПКЯ |6|. По некоторым данным. повышенный уровень ИГЛ связан с более
•тяжелыми проявлениями гирсутизма и гпперан-дрогеппой дисфункции яичников и более выра жеппой ипсулииорезистентпостыо |7|. Остается невыясненным, является ГП причиной или следствием гииераидрогении у части пациенток. Для клиницистов пока еще остается множество нерешенных вопросов относительно тактики ведения пациенток с ГП, тем более при сочетании с СГА 18]-
Каких-либо ссылок на исследования у девочек-подростков в доступной литературе вообще встретить не удалось. Поэтому представлялось актуальным изучение клинических и гормональных проявлений ГП при у девочек в пубертатном периоде развития для последующей разработки на этой основе оптимальных подходов к коррек ции данной сочетаппой патологии.
Цель работы выявить клипико-патогепетп ческие закономерности формирования гиперпро лактипемии у девочек пубертатного периода с гинерапдрогепией
Материалы и методы
Проведено обследование 84 девочек подрост ков в возрасте 15—17 лет с различными клиническими проявлениями СГА (акпе, гирсутизм различной степени тяжести, нарушения менструального цикла). У 44 пациенток (52.3%) основной группы определялись нарушения менструального цикла (преимущественпо, по типу олигомепо-реи). Контрольную группу составили 30 девочек этого же возраста с нормальным менструальным циклом и без клинических проявлений гииераидрогении.
Обследование осуществлялось по единому протоколу, включавшему исследование методом хемилюминесцентного иммупоферментного анализа содержания в сыворотке крови базального (утреннего) уровня пролактина (с 8 до У часов утра — 11 Р.Чу). Для исследования уровня гормона в ночные часы (с 3 до 5ч - ПРЛп) и ПРЛ, стимулированного в результате мягкого интеллекту алыю-эмоциопалыюго стресса - (ПРЛс). пакапу не пациенткам был установлен периферический кубитальпый катетер. Предложенный стресс заключался в публичном обратном арифметическом счете в течение одной минуты. Концентрация ПРЛ выражалась в мЕд/л. Верхним пределом нормы принят уровень ПРЛ в сыворотке крови 600 мЕд/л. Всем пациенткам были проведены стандартные неврологические и офтальмологические обследования. Функциональное состояние гипофиза, яичников и надпочечников оценивалось методом хемилюмпнесцептпого иммупоферментного анализа на 4-5 день спонтанного или индуцированного менструального цикла но урон ню базальпых (с 8 до часов утра) показателен лютеипнзирующего гормона (Л Г), фолликулости-мулирующего гормона (ФСГ), эстрадиола (Э2), прогестерона, свободного тестостерона (Тсв),
общего тестостерона (Т). дегидроэпиапдросте-рон-сульфата (ДГЭАС), дсгидроэпиандростеро-ма (ДГЭЛ) 17-оксипрогестеропа (17-011), глобулина. связывающего половые стероиды (ГСГ1С). С целью исключения гипотиреоза как причины гииерпролактипемии производилось определение в плазме крови уровня ТТГ и тиреоидпых гормонов. Пи в одном из случаев снижения функции щитовидно» железы выявлено не было. При уровне базалыюго н/или ночного ПРЛ более 900 мЕд/л проводилась визуализация хиазмаль но-селлярпой области методом магнитно резонансной томографии (МРТ) аппаратом «Siemens» Espree 1.5Т (Германия). В процессе работы из учались анамнестические данные подростков, характер менструальной функции, проведена оценка антропометрических показателем'! и развития вторичных половых признаков, степени выра жеппости гирсутизма но шкале Ферримана-Галл вея). Состояние внутренних гениталий оценивалось по данным ультразвукового исследования органов малого таза.
Статистическую обработку полученных результатов проводилось с использованием пакета прикладных программ Statistics 6,0. Применяли многофакторный анализ главных компонент и корреляционный анализ по Спирмепу. Достоверность показателей определена по коэффициенту
В группе с СГА среди пациенток с ГА значения ПРЛ у > 900 мМЕ/л отмечены у 9.5%. тогда как в группе здоровых сверстниц показателей ПРЛ у свыше данного предела вообще зафиксировано не было. Примечательно, что у пациенток основной группы с нормопролактииемей медиана показатели ПРЛу превышала таковой у здоровых сверстниц в 1,6 раза (366+45 м.МЕ/л против 225 I 57 мМЕ/л, р—0,047).
У пациенток с (ГА), имеющих нарушения менструального цикла и повышенный ПРЛу. медиана его значений в 1.2 раза превышала таковой у девочек с СТА без нарушений цикла (892+229 мМЕ/л
Стьюдента (I). За критический уровень значимо сти принято значение р<(),05.
Результаты и обсуждение
Анализ структуры нарушений менструальной функции у девочек основной группы показал, что наибольший удельный вес занимали различ пые проявления гипомспструалыюго синдрома (81,2%), чаще всего в виде редких и скудных менструаций (78,1%). Частота вторичной аменореи. не обусловленной генетической патологией, составила 3.1%. У небольшого числа девочек от мечались нарушения менструального цикла по типу мепоррагий и гиперполимепореи (18.7%). Основной дилеммой диагностики тяжести СГА являлось то, что в пубертате умеренная апдро гепзависимая дермопатия, себорея, кратковременная нерегулярность менструаций и эхографи-ческая картина мультифолликулярпых яичников являются у некоторых девочек-подростков вари антами физиологической нормы [9].
Исследование содержания ПРЛу в плазме крови показало, что повышение его уровня более 600 мЕд/л (рис.1) определялось у 40.7% девочек-подростков с СГА, в то время, как в коп тролыюй группе - не чаще, чем в 10% случаев (р=0,009).
и 729+145 мМЕ/л, соответственно, р—0,09). Аналогичная тенденция прослеживалась и у девочек с нормальными значениями ПРЛу (392+129 мМЕ/л и 279+114 мМЕ/л, соответственно, р^(),2). Эти данные подтверждают мнение о том, что нарушение дофамипергической регуляции секреции ПРЛ у пациенток с СГА может явиться фактором, отягощающим наличие ГА, способствуя развитию ова-риальной дисфункции.
При клиническом обследовании пациенток с ба-залыюн ГА наличие галактореп из одной или обеих молочных желез было выявлено у 17.6% обследованных девочек подростков. При осмотре невро
Ноомопролактинел"^ I Гиперпролак1лноми^
Л 59% .
L
г Нормопролакшнемим ■ Гипеэпролактииемия
пациентки с СГА
контрольная группа
Частота гипериролактипемии у девочек-подростков в основной и контрольной фуппах
лога у 64,7% пациенток с ГП были зафиксированы различные минимальные мозговые дисфункции в виде астсио-неиротического синдрома, вегетативной дистопии, гппоталамической дисфункции, це-фалгического синдрома. Анамнестические указания на перинатальное неблагополучие, травмы черепа, пейропифекцпи были получены у 75% подростков с ГЛ. Принято считать, что уровень ПР.'1 в сыворотке крови очень чувствителен к самым разнообразным факторам, в том числе, и к стрессорпым воздействиям.
Исследование уровня ПРЛс позволило выявить достоверное возрастание этого показателя по сравнению с назальным уровнем лишь у 3 пациенток с С ГА (2.4%). Возможно, концентрация ПРЛ новы шается при более значительном стрессе. В наших исследованиях 41.1% девочек-подростков основной группы с повышенным уровнем ПРЛу имелось указание па предшествующую длительную психотравм ируюшую ситуацию (утрата близких, развод родителей, неблагополучие в семье), что является косвенным подтверждением участия хронического эмоционального стресса в развитии ГП при наличии СГА. В период полового созревания организм особенно уязвим для различных воздействий и заболеваний. связанных с нарушением функционирования гииоталамо-гипофизарпо-падпочеч пиковой системы, таких как неврозы, депрессия, расстройства аппетита, сезонные аффективные расстройства, синдром хронической усталости, последствия постоянных чрезмерных спортивных нагрузок- [ 10].
Исследование глазного дна и полей зрения производилось дчя исключения органических изменений в оптпко-хиазмальной области. Сужение арте-риол и/или расширение вепул глазного дна было выявлено у 64.7% девочек-подростков с повышенным ПРЛу и сочеталось с различной патологией центральной нервной системы. Сужения полей зрения не отмечалось ни в одном из случаев. Но результатам МРТ-обследовапия \ 11.7% пациенток с повышением ПРЛ\ более 900 мМЕ/л были обнаружены признаки микроаденомы гипофиза. Во всех случаях размер образования не превышал 0.5 мм.
При диагностике ГП следует учитывать осо бенпости физиологических колебаний уровня содержания ПРЛ в плазме крови. Подобный подход имеет особое значение для диагностики трапзитор-пой ГП. которую можно выявить лишь при исследовании проб крови в период физиологического подъема уровня ПРЛ во время сна (от 3 до 5 часов утра). Повышение уровня ПРЛн в ночное время (свыше 600 мМЕ/л) было выявлено памп более чем у половины обследованных основной группы (55.5%) п практически в большинстве случаев совпадало с повышением базальпых показателей гормона. Однако у 17.9% пациенток с СГА (22 чел) гнперпролактииемня (свыше 600 мМЕ/л) отмечалась исключительно в ночное время.
В настоящее время ведется дискуссия относи тельпо роли транзиторной ГА у детей: от полного отрицания ее патологической значимости до при знания ее в качестве важного маркера неблагополучия гипоталамической области мозга.
Проспективное наблюдение нами этой группы больных при отсутствии лечения в течение года позволило зафиксировать развитие стабильной базальпой гиперпролактинемии в 68.2% случаев. Также следует подчеркнуть, что у 22,7% девочек-подростков с изолированным повышением ночного уровня пролактипа при проведении МРТ головного мозга было выявлено изменение эхо-сигнала в ссллярпой зоне, что не позволяло исключит!» начальную стадию формирования микроаденомы гипофиза. Важны хронобиологпческие подходы к диагностике ГП. Па наш взгляд, не следует пренебрегать фактом трапзнторного повышения уровня пролактипа, поскольку, свидетельствуя об определенных нарушениях дофампнсргпческои регуляции, он может явиться предвестником формирования стойко!! и даже органической ГП.
Изучение корреляции уровня ПРЛ с показателями андрогепов (табл.1) позволило выявить достоверную положительную связь его содержания в крови с концентрацией ДГЭА (р=-0,003), 17-ОП (р=0.04). Т (р—0.04) п Тсв (р=0.03) в крови п отрицателыто корреляцию с уровнем ГСПС (р—0.01).
Таблица I.
Анализ корреляционной связи базалыюго уровня пролактипа с показателями андрогенов у девочек-подростков с синдромом гипераидрогении
Показатели андрогенов 17-ОП (пг/мл) ДГЭАС (мкг/мл) ДГЭА (мкг/мл) Тестостерон (нмоль/л) Тестостероп(св) (пг/мл) ГСПС (нмоль/л)
R Р R Р R Р R Р R Р R Р
Показатели корреляции 0.17 0.04 0,13 0.18 0,35 0.003 0.18 0,04 0.39 0.03 0,51 0,01
Примечание: К - коэффициент корреляции по (лшрмену: знак (-) свидетельствует об обратной корреляционной связи: отсутствие знака - о прямой корреляционной связи; р - значимость корреляционной сшшио по Спирмену
Существуют достаточно противоречивые данные относительно влияния апдрогепов на секрецию ПРЛ. Одни ученые предполагают, что пеарома-тнзнрованные апдрогепы. в частности, дигидро тестостерон, не оказывают влияния па секрецию пролактииа. В качестве аргументации приводятся данные о том, что у 30-60 % больных с гнпериро-лактинемией повышен уровень ДГЭЛ и ДГЭАС. Другие исследователи считают, что повышенные уровни ДГЭЛ и ДГЭАС связаны с нарушением метаболизма апдрогепов в надпочечниках под деп ствием пролактппа, которому приписывается роль дополнительного фактора, регулирующего секре цию надпочечников. Эту гипотезу подтверждает тот факт, что ученые выделили рецепторы к про лактипу во всех грез зонах коры надночечников|111.
Согласно нашим данным, исследование базаль-ных показателей уровня гопадоторопипов и пери ферических половых стероидов в сыворотке крови
позволило выявить достоверное повышение средних показателей Л Г у пациенток с гиперапдроге-писп (р=0.051) и снижение уровня острадиола в 2-2.5 раза по сравнению с контрольной группой (р—0.027), что отражало механизм формирования овариальпой дисфункции в условиях гиперандро-геппп.
Было установлено наличие достоверной положительной корреляционной связи содержания Л Г в сыворотке крови (Р—0.182: р=0,041) и отрицательном корреляции уровня эстрадиолЯ 0.542: р—0.038) с уровнем пролактииа (табл.2), что спи детельствовало о том. что развитие оварпалыюй дисфункции в условиях С ГА и гинерпролактппе -мин может быть обусловлен изменением чувствительности яичников к гопадотроиным стимулам (снижением чувствительности к ФСГ и повышением чувствительности к Л Г).
. Таблица 2.
Анализ корреляционной связи базальпого уровня пролактииа с пептидными гормонами и половыми стероидами у девочек-подростков с синдромом гнперапдрогеннн
Показатели гонадотронинов и половых стероидов ЛГ (мМЁ/мл) ФСГ (мМЕ/мл) Эсградиол (пг/мл) Прогестерон (пмоль/л)
11 < жазате. i и к<>рреляци и R Р R Р R Р R Р
0.Г82 0.041 0.295 0.071 0.542 0.038 0.138 0.489
Примечание: К - коэффициент корреляции по (лшрмену: знак (-) свидетельствует об обратной корреляционной связи; отсутствие знака - о прямой корреляционной связи; р - значимость корреляционной связию по (лшрмену
Совокупность данных процессов приводит к торможению синтеза острадиола. нарушениям яичникового стероидогеиеза и фолликулогепеза. Известно, что степень выраженности нарушений в репродуктивной системе коррелирует с тяжестью гипер-пролактипемии. Возможными патогенетическими механизмами взаимосвязи гииерпролактипемии и пшерапдрогепии является стимуляция избыточной секреции АКТГ вследствие нарушения ритма секреции ЛГ, и, как следствие, повышение продукции апдрогепов адреналового происхождения |12].
Среди обследованных нами девочек подростков с СГА. имеющих нормальный уровень ПРЛу. в 20 % случаев отмечалось повышение этого показателя в лютей новую фазу цикла, коррелировавшее с соответствующим повышением уровня адрепаловых апдрогепов в этой фазе цикла - 17-ОП (К-0.32: р-0,004) и ДГЭА (1*=0.38; р=0.003). Повышенный уровень ПРЛу во второй фазе цикла приводит к снижению продукции ЛГ, ФСГ п прогестерона, что является фактором риска развития бесплодия. Поэтому дан пый факт указывал на необходимость исследования уровня ПРЛ не только I! фолликулярную, по и в лю тейповую фазу цикла у пациенток с СГА.
Выводы
Практически у половины пациен ток основной группы было выявлено стабильное или трапзи-торное повышение уровня ПРЛ, что подтверждает факт частого сочетания двух патологических состояний СГА и ГП. каждое из которых может взаимно утяжелять друг друга, способствуя развитию овариальпой дисфункции и формированию репродуктивных проблем в дальнейшем периоде жизни. Данные проведенного нами исследования подтверждают необходимость внимательного отношения к преходящему новы шению уровня пролактииа у подростков с СГА. Мы считаем также важным проведение МРТ-визуализации диэнцефальпой области мозга при определении даже транзиторного повышения пролактииа свыше 900 мМЕ/л с целью возможного выявления начальных признаков микроаде помы гипофиза.
ЛИТЕРАТУРА
1. Гоготадзе 11.Н. Гплериролактинемня в гинекологии детей и подростков // Журнал репродуктивное здоровье детей и подростков - 2010,- №6.-33с
2. Ьтерпролактмнемия у женщин и мужчин (под редакцией Г.А.Мельниченко, соавторы Е.И. Марона, В.В. Вакс), пособие для врачей- 2007. -53с
3. Голубев В. Л., Вейн А. М. Неврологические синдромы. -iM.: Эйдос Медиа, 2002.-832с.
4. Рафиева ЗЛ. Абдурахманова Ф.М. Эндокринные нарушения у девушек, перенесших психоэмоциональный стресс // Всероссийский вестник акушера-гинеколога- 2009. - №4. - С. 51-55.
5. Анциферов М.Б., Свириденко НЛО., Синдром гипотиреоза: диагностика и лечение: Методические рекомендации. - М., -2005,- 28с.
6. Опсянникова Т.В., Макарок И.О., и соавт. Гинерцролактине-мия: современные подходы к диагностике п лечению // 1ине-колотия - 2011. - Т13, №6. - С.51-53.
7. Tuzcu A., Bahceci М. et al. Is hyperprolactinemia associated with insulin resistance in non-obese patients with polycystic ovary
syndrome? // ). lindocrinol. Invest. -2003. Vol.3, .V'26. - 1'. 655-659.
8. Цветкова Н.И. Синдом гиперпролактинемии в детском и подростковом возрасте: оптимизация диагностики и лечения -М.,-2003.- 157с
9. Уварова П.В., Гршоренко Ю.П. Актуальные вопросы синдрома поликнетозпых яичников (обзор литературы) // Ренродуктив-ное здорова детей и подростков - 2007.- N° 6.- С. 41-61.
10. Davis). Prolactin and reproductive medicine II Curr. Opin. Obstet. Gyn. -2004. Vol.6, m. -P. 331-337.
11. Татарчук Т.Ф., Нфименко O.A. Роль гипериропактине-мнп в становлении и реализации репродуктивной функции // Международный эндокринологинологическии жур-нал. - 2010. - № 3. - С.27.
12. Purves-Tyson Т.П., Handelsman D.J., et al. Testosterone regulation of sex steroid-related mKKAs and dopamine-relaled mRNAs in adolescent male rat substantia nigra // BMC Neuroscicnce. -2012. Vol. 13, N"95- 12 p.
