CC BY
49DOI: 10.26442/24138460.2018.4.000025
Часто и длительно болеющий ребенок: в фокусе персонализированная иммунотерапия
Н.С.Татаурщикова^
ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов». 117198, Россия, Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6 иtatau rshchikova_ns@ рЮ г. ги
К персонифицированной иммунотерапии у часто и длительно болеющих детей относится иммуномодулятор инозин пранобекс. Построение лечебно-диагностической траектории в рамках реализации принципа использования специфических патофизиологических подходов персонифицированной иммунотерапии у иммунокомпрометированных детей основано на коррекции основных синдромов, формирующих фенотип «иммуноком-прометированный пациент». Соответствие всем критериям рациональной фармакотерапии демонстрирует стандартизированная педиатрическая форма инозина пранобекса - Нормомед® сироп. Наряду с высокой доказательной базой по эффективности и безопасности сироп имеет преимущества в отношении критериев комплаенса. Выбор детской формы инозина пранобекса (Нормомед® сироп) в комплексном лечении фенотипа «иммунокомпрометированный ребенок» является не только эффективной терапевтической стратегией, но и лежит в основе формирования благоприятного терапевтического прогноза.
ключевые слова: иммунокомпрометированный ребенок, Нормомед сироп, персонализированная иммунотерапия.
для цитирования: Татаурщикова Н.С. Часто и длительно болеющий ребенок: в фокусе персонализированная иммунотерапия. Педиатрия (Прил. кжурн. Consilium Medicum). 2018; 4: 42-45. DOI: 10.26442/24138460.2018.4.000025
Review
Immunocompromised child: personalized immunotherapy in focus
N.S.Tataurshchikova^
People's Friendship University of Russia. 117198, Russian Federation, Moscow, ul. Miklukho-Maklaya, d. 6 ^tataurshchikova [email protected]
Abstract
Immunomodulator inozin pranobex is one of the most frequently applied in cases of RRI children. Therapeutic tactic development within the confines of personalized therapy principles among RRI children is based on key syndromes correction (those, forming "immunocompromised" phenotype). Compliance to all rational pharmacotherapy criteria is exactly what Normomed® syrup (standardized Inozin pranobex pediatric form) is about. Alongside with high evidential base on effectiveness and safety, syrup has a number of advantages concerning compliance criteria. Normomed® syrup (pediatric inozin pranobex form) is the most effective therapeutic tool in cases of immunocompromised children: moreover, it grants us positive therapeutic forecast. Key words: immunocompromised child, inosine pranobex, Normomed syrop, personalized therapy.
For citation: Tataurshchikova N.S. Immunocompromised child: personalized immunotherapy in focus. Pediatrics (Suppl. Consilium Medicum). 2018; 4: 42-45. DOI: 10.26442/24138460.2018.4.000025
Фенотип «Иммунокомпрометированный или часто и длительно болеющий (ЧДБ) ребенок» формируется в результате коморбидной вирусной патологии при аллергии и характеризуется достаточно сложными патофизиологическими изменениями, усиливающими негативное влияние каждой из сторон. Наличие коморбидной вирусной инфекции у больных с аллергией определяет более тяжелое течение основного заболевания, торпидность к традиционным схемам лечения и неблагоприятный прогноз. Построение лечебно-диагностической траектории в рамках реализации принципа использования специфических патофизиологических подходов персонифицированной иммунотерапии [1] у иммунокомпрометированных детей будет основываться на работе с основными синдромами, лежащими в основе фенотипа «иммунокомпрометиро-ванный пациент».
Согласно концепции местного иммунитета [2] слизистые оболочки защищают и сохраняют постоянство внутренней среды путем тесного взаимодействия эво-люционно выработанного комплекса неспецифических и специфических механизмов защиты. Важнейшую барьерную функцию и индукцию иммунологической толерантности осуществляет система иммунитета слизистых (Mucosa-associated lymphoid tissue), прежде всего ее подразделы BALT (Bronchus-associated lymphoid tissue) дыхательных путей и GALT (Gut-associated lymphoid tissue) кишечника. Дефекты в функционировании системы иммунитета слизистых у иммуноком-прометированного ребенка приводят к нарушению барьерной функции и формированию хронической воспалительной патологии на слизистых.
клинические синдромы фенотипа «ЧдБ ребенок»
Фенотип «ЧДБ или иммунокомпрометированный ребенок» формируется в результате [3, 4]:
1) нарушений в работе местного иммунитета, скрытой или латентной аллергопатологии;
2) инфицированности вирусами герпеса;
3) нарушений в работе системы цитокинов.
Проблемы с барьерной функцией слизистых у таких
детей связаны с многочисленными нарушениями неспецифических факторов, к которым относят неэффективную работу мукоцилиарного барьера [5], нарушение колонизационной резистентности слизистых с глубокими нарушениями микробиоценоза ротоглотки и кишечника [6, 7]. Неоднозначные изменения наблюдаются в работе специфических факторов иммунитета - как факторов врожденного иммунитета, осуществляющих немедленный ответ на патоген, так и факторов адаптивного иммунитета [8, 9]. Особенно значимыми являются разнонаправленные изменения в содержании секреторного иммуноглобулина А [3, 6], отвечающего за способность блокировать адгезию возбудителя, элиминацию патогенного возбудителя, нейтрализацию вирусов, усиление фагоцитоза, активизацию системы комплемента, нейтрализацию токсинов.
Клинико-иммунологические характеристики фенотипа «иммунокомпрометированный ребенок» обусловлены и наличием хронического персистирующего ^-опосредованного процесса, формирующегося в результате нарушения регуляции иммунитета, повреждения тканей. Интенсивность и тяжесть воспаления у таких пациентов обусловлены повышением экспрессии молекул адгезии (1САМ-1 и ^АМ-1), которые являются
N.S.Tataurshchikova /Pediatrics (Suppl. Consilium Medicum). 2018; 4: 42-45.
маркерами аллергического воспаления и, в частности, способствуют миграции эозинофилов в очаг воспаления. В формировании воспалительного аллергического процесса на слизистых у иммунокомпрометиро-ванного пациента также принимают участие и медиаторы аллергического ответа, наряду с неспецифическими факторами, обусловливая «цитокиновый воспалительный шторм» на слизистых.
Также серьезную угрозу мукозальному иммунитету ЧДБ пациента представляют герпес-вирусы, особенно вирус простого герпеса (ВПГ) и цитомегаловирус (ЦМВ), тропные к слизистым верхних дыхательных путей, демонстрируя высокую ассоциацию с измененным атопическим статусом [10-12]. Крайне важными являются данные о механизмах иммуносупрессии, формирующейся при инфицировании вирусами герпетической группы за счет внутриклеточной гиперпродукции интерлейкина (ИЛ)-10 и трансформирующего фактора роста | под действием вируса [11, 12]. Эти иммуносупрессорные механизмы защищают клетки, содержащие герпес-вирусы, от апоптоза со стороны системы иммунитета человека, с другой стороны, модулируют активность аллергических процессов [13]. Так, одним из обсуждаемых вариантов развития аллергической сенсибилизации у пациентов с рецидивирующим течением герпетической инфекции является поддержка хронического воспаления %2-типом иммунного ответа, с развивающейся в динамике отменой толерантности к разным аллергенам. Анализ, проводимый рядом исследователей, свидетельствует о чрезвычайно тесной связи этих двух патологий. Так, даже при латентном течении герпес-вирусной инфекции высокие титры специфических антител к вирусу герпеса сочетаются с наличием аллергии [3].
Объективной характеристикой воспалительного процесса на слизистых и высокоинформативным критерием контроля выраженности воспалительного процесса разной этиологии является оценка локального цитокинового профиля или измерение концентрации причинно-значимых цитокинов на слизистых [15]. Цитокиновый профиль на слизистых у ЧДБ пациентов характеризуется рядом изменений [15-17]. Локальный цитокиновый шторм у таких больных характеризуется дисфункцией выработки ИЛ-4, интерферона (ИФН) у, фактора некроза опухоли (ФНО) а, ИЛ-13. Ролевая нагрузка цитокинов распределяется следующим образом:
• ИЛ-4 - является основным маркером активности аллергического воспаления, оказывает существенное влияние на процессы продуцирования ^Е и IgG1, активацию №2, накопление эозинофилов;
• ИЛ-13 - блокирует образование провоспалительных цитокинов макрофагами, стимулирует секрецию ^Е и IgG1 плазматическими клетками;
• ИФН-у - основное направление биологической активности - противовирусная активность;
• ИЛ-8, ФНО-а - инициируют локальное воспаление, повышение проницаемости и расширение сосудов, накопление экссудата и миграцию лейкоцитов.
Для иммунокомпрометированных пациентов характерен дисбаланс цитокинового профиля по ключевым цитокинам с активацией выработки ИЛ-4, ИЛ-13 и разнонаправленными изменениями в выработке ИЛ-8, ФНО-а, ИНФ-у.
иммуномодулирующая терапия как ключевая составляющая терапии острых респираторных заболеваний и герпес-вирусной инфекции у ЧдБ ребенка
Частые острые респираторные заболевания (ОРЗ), характеризующиеся тяжелым, торпидным к терапии течением у иммунокомпрометированных пациентов, являются основным маркером нарушений противо-инфекционной защиты. Учитывая ведущую роль патологии мукозального иммунитета в развитии повышенной восприимчивости иммунокомпрометированных
детей к респираторным инфекциям, обязательной составляющей лечебной траектории являются иммуно-модулирующие препараты. По мнению профессора М.Н.Ярцева, «следует признать, что прицельный подбор иммунокорригирующих препаратов на основе кли-нико-иммунологического обследования часто болеющих детей сегодня, как правило, неосуществим». Тем не менее персонифицированный подход должен строиться с учетом этиопатогенетических особенностей фенотипа наряду с безопасностью и переносимостью. К таким фармакологическим средствам относится инозин пранобекс, синтетический аналог инозина, форсифицированный путем соединения инозина с молекулой соли пара-ацетамидобензойной кислоты с ^^диметиламино-2-пропанолом, повышающей эффективность инозина за счет улучшения его доступности для лимфоцитов. Инозин относится к природным соединениям и входит в состав пуриновых коэнзимов, циклических нуклеотидов, высокоэнергетических фосфатных соединений, обладает противовоспалительным, антигипоксическим, анаболическим, противовирусным действием [18-20]. Учитывая ведущую роль вирусов в этиопатогенетической картине ОРЗ, основанием для использования инозина пранобекса является его механизм противовирусного действия, связанный с ингибированием вирусной РНК и фермента дигидро-птероатсинтетазы, участвующего в репликации некоторых вирусов. Инозин пранобекс усиливает подавленный вирусами синтез мРНК лимфоцитов, что сопровождается подавлением биосинтеза вирусной РНК и трансляции вирусных белков, повышает продукцию лимфоцитами ИФН-g, что определяет эффективность использования препарата у ЧДБ детей [25].
Одним из показательных результатов применения инозина пранобекса являются данные многоцентровой клинико-эпидемиологической программы ГОРИЗОНТ, опубликованные в 2016 г. [21]. В проспективном сравнительном рандомизированном многоцентровом открытом наблюдательном исследовании приняли участие 1047 пациентов, 103 практикующих врача из 92 лечебных учреждений 19 городов России. Было показано, что использование инозина пра-нобекса (в течение 3 мес) достоверно позволяет снизить частоту рецидивов респираторных инфекций, герпес-вирусной инфекции, сократить интенсивность и продолжительность острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) и улучшить общее самочувствие у ЧДБ пациентов.
Применение инозина пранобекса у ЧБД пациентов после санации очагов хронической инфекции снижало частоту эпизодов ОРЗ в 3, рецидивирующего бронхита - в 2,3 и хронического фарингита - в 2,5 раза. Впоследствии у этих детей значительно сокращался прием антибактериальных препаратов [22, 23].
Одной из основных причин формирования фенотипа ЧДБ пациента является инфицированность герпес-вирусной инфекцией. Инозин пранобекс в течение последних лет эффективно используется в терапевтических схемах у больных герпес-вирусами (герпесом 1-го, 2-го типа, вирусом Эпштейна-Барр и ЦМВ). Препарат относится к системным противовирусным средствам, код АТХ - J 05 AX 05, и применяется с 1971 г. для лечения иммунологических нарушений, связанных с разными вирусными инфекциями (простой герпес, опоясывающий герпес, инфекции, вызванные ЦМВ и вирусом Эпштейна-Барр) [25]. Инозин пранобекс имеет многолетнюю доказательную базу и входит в большинство стандартов медико-санитарной помощи для ЧДБ детей. Широко используются клиницистами стандарты медико-санитарной помощи, в которых определено место инозина пранобекса в лечении герпес-вирусных инфекций. Среди них: • Стандарт первичной медико-санитарной помощи детям при инфекции, вызванной ВПГ (Herpes simplex).
Приказ №1579н от 28.12.2012.
Pediatrics. Consilium Medicum 2018 | NO. 4 43
• Стандарт специализированной медицинской помощи детям при инфекции, вызванной ВПГ, средней степени тяжести. Приказ №7б4н от 09.11.2012.
• Стандарт специализированной медицинской помощи детям при хронических герпес-вирусных инфекциях. Приказ №87бн от 0911.2012.
• Стандарт специализированной медицинской помощи детям при цитомегаловирусной болезни средней степени тяжести. Приказ №1373н от 24.12.2012.
инозин пранобекс: детская форма (в педиатрической практике)
В России зарегистрирован и заслуживает особого внимания первый в России препарат инозина прано-бекса для лечения детей - Нормомед® сироп. Нормомед® сироп является стандартизированной детской лекарственной формой. Появление стандартизированной детской лекарственной формы - прорыв в эффективной фармакотерапии фенотипа «ЧДБ ребенок». Нормомед® сироп полностью соответствует требованиям рациональной фармакотерапии, к которым относятся эффективность с категорией доказательности А и В, безопасность и удобство применения. Наряду с доказанной эффективностью и безопасностью у препарата Нормомед® сироп имеется широкий круг показаний. Показаниями к применению служат лечение гриппа и других ОРВИ; иммунодефицитные состояния, вызванные вирусными инфекциями у пациентов с нормальной и ослабленной иммунной системой, в том числе заболевания, вызванные Herpes simplex (1 и 2-й тип, генитальный герпес и герпес прочей локализации); подострый склерозирующий панэнцефалит (см. инструкцию к препарату) [24]. Эффективность применения препарата определяется и точностью дозировки. Форма выпуска позволяет точно и просто дозировать лекарственное средство мерным стаканчиком в соответствии с массой тела ребенка.
Рекомендовации по дозировкам
Режим дозирования устанавливается индивидуально, в зависимости от возраста, массы тела, а также степени тяжести заболевания.
Взрослые и дети старше 12 лет: исходя из расчета 50 мг на 1 кг массы тела, максимально до 4 г/сут. Обычно назначают по 20 мл сиропа 3-4 раза в сутки.
Дети от 3 до 12 лет: 50 мг на 1 кг массы тела в сутки, разделенные на 3-4 приема.
Взрослые и дети при тяжелых инфекционных заболеваниях: дозу можно увеличить до 100 мг/кг в сутки, в 4-6 приемов. Максимальная суточная доза у взрослых составляет 3-4 г/сут, у детей - 50 мг/кг в сутки.
При острых заболеваниях: лечение обычно продолжается от 5 до 14 дней. После исчезновения симптомов лечение следует продолжить в течение 1-2 дней или более, в зависимости от показаний.
При хронических рецидивирующих заболеваниях: лечение у взрослых и детей проводится курсами продолжительностью 5-10 дней с интервалами 8 дней. Длительность поддерживающего лечения может составлять до 30 дней, при этом доза может быть снижена до 500-1000 мг/сут.
Лечение инфекций, вы/званных вирусом герпеса, у взрослых и детей: следует провести несколько курсов продолжительностью 5-10 дней до исчезновения симптомов.
Безопасность применения подтверждена возможностью использования у детей раннего возраста (препарат показан к применению у детей с 3 лет), отсутствием красителей. Приятный вкус, простота в применении, позитивное оформление обеспечивают высокий комплаенс.
Несколько шире показания у таблетированной формы Нормомед® таблетки (см. инструкцию к препарату) [25]. Это лечение гриппа и других ОРВИ; инфек-
ций, вызываемых вирусом герпеса 1 и 2-го типов: гени-тального и лабиального герпеса, герпетического кератита, ветряной оспы, опоясывающего лишая; инфекционного мононуклеоза, вызванного вирусом Эп-штейна-Барр; цитомегаловирусной инфекции; кори тяжелого течения; папилломавирусной инфекции: папилломы гортани/голосовых связок (фиброзного типа), папилломавирусной инфекции половых органов у мужчин и женщин, бородавок; подострого скле-розирующего панэнцефалита; контагиозного моллюска. Препарат применяется с 3 лет и также соответствует всем требованиям рациональной терапии, является препаратом выбора у ЧДБ или иммунокомпро-метированных пациентов.
заключение
Можно сказать, что выбор детской формы инозина пранобекса (Нормомед® сироп) в комплексном лечении фенотипа «иммунокомпрометированный ребенок» является персонализированной иммунотерапией, направленной на коррекцию всех клинико-им-мунологических изменений. Использование препарата Нормомед® сироп у ЧДБ детей отвечает всем требованиям рациональной терапии и формирует объективные предпосылки для выздоровления и благоприятного терапевтического прогноза.
Литература/References
1. Flores M, Glusman M et al. P4 medicine: how systems medicine will transform the healthcare sector and society. Future Med 2013; 10 (6): 565-76.
2. Медицинская микробиология, вирусология и иммунология: учебник. Т. 1. Под ред. В.В.Зверева, М.Н.Бойченко. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010; с. 393-7. / Medicin-skaya mikrobiologiya, virusologiya i immunologiya: uchebnik. T. 1. Pod red. V.V.Zve-reva, M.N.Bojchenko. M.: GEHOTAR-Media, 2010; s. 393-7. [in Russian]
3. Татаурщикова Н.С., Дегтярева ЕА, Краснов В.В., Романцов М.Г. Иммунокомпрометированный больной. СПб., 2009. / Tataurshchikova N.S., Degtyareva E.A., Krasnov V.V., Romancov M.G. Immunokomprometirovannyj bol'noj. SPb., 2009. [in Russian]
4. Зайцева О.Н. Рекуррентные респираторные инфекции: можно ли предупредить? Педиатрия. 2015; 94 (32): 185-92. / Zajceva O.N. Rekurrentnye respirator-nye infekcii: mozhno li predupredit'? Pediatriya. 2015; 94 (32): 185-92. [in Russian]
5. Kirtsreesakul V, Somjareonwattana P, Ruttanaphol S. The correlation between nasal symptom and mucociliary clearance in allergic rhinitis. Laryngoscope 2009; 119 (8): 1458-62.
6. Савицкая Н.А. Диагностика и характеристика оппортунистических инфекций у часто болеющих детей при острых респираторных заболеваниях и в периоде ремиссии. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2007. / Savickaya N.A. Diag-nostika i harakteristika opportunisticheskih infekcij u chasto boleyushchih detej pri ostryh respiratornyh zabolevaniyah i v periode remissii. Avtoref. dis. ... kand. med. nauk. M., 2007. [in Russian]
7. Намазова Л.С., Ботвиньева В.В., Торшхоева P.M. Часто болеющие дети мегаполисов: Лечение и профилактика острых респираторных инфекций. Педиатр. фармакология. 2005; 1: 9-14. / Namazova L.S. Botvin'eva V.V., Torshkhoeva P.M. CHasto boleyushchie deti megapolisov: Lechenie i profilaktika ostryh respiratornyh infekcij. Pediatr. farmakologiya. 2005; 1: 9-14. [in Russian]
8. Dempsey PW, Validya SA, Cheng G. The art of war: Innate and adaptive immune responses. Cell Mol Life Sci 2003; 60: 2604-21.
9. Medzhitov R, Biron CA. Innate immunity. Curr Opin Immunol 2003; 15: 2-4.
10. Царев С.В. Инфекция и аллергия: взаимосвязь и взаимовлияние. РМЖ. 2016; 12: 800-3. / Carev S.V. Infekciya i allergiya: vzaimosvyaz' i vzaimovliyanie. RMZH. 2016; 12: 800-3. [in Russian]
11. Нестерова И.В., Ковалева С.В., Клещенко Е.И. и др. Модифицированная программа комбинированной интерфероно- и иммунотерапии при ассоциированных респираторных и герпетических вирусных инфекциях у иммуноком-прометированных детей. Эффективная фармакотерапия. Аллергология и иммунология. 2013; 1 (27): 26-32. / Nesterova I.V., Kovaleva S.V., Kleshchenko E.I. i dr. Modificirovannaya programma kombinirovannoj interferono- i immunoterapii pri associirovannyh respiratornyh i gerpeticheskih virusnyh infekciyah u immuno-komprometirovannyh detej. EHffektivnaya farmakoterapiya. Allergologiya i immu-nologiya. 2013; 1 (27): 26-32. [in Russian]
12. Бокова Т.А. Герпесвирусные инфекции у детей: современные возможности терапии. Лечащий врач. 2015; 6: 37-40. / Bokova TA Gerpesvirusnye infekcii u detej: sovremennye vozmozhnosti terapii. Lechashchij vrach. 2015; 6: 37-40. [in Russian]
13. Sergerie Y, Rivest S, Boivin G. Tumor necrosis factor A and interleukin1 play a critical role in the resistance against lethal herpes simplex virus encephalitis. J Infect Dis 2007; 196: 853-60.
