CC BY
10ХАРАКТЕРИСТИКА ГЕНЕТИЧНО1 ДЕТЕРМ1НОВАНОСТ1 РОЗВИТКУ АРТЕР1АЛЬНО1 ППЕРТЕНЗН ТА МЕТАБОЛ1ЧНОГО СИНДРОМУ У ПАЦ1СНТ1В 13 МОРБ1ДНИМ ОЖИР1ННЯМ
Дука Р.В.
Державний заклад «Днтропетровська медична академiя МОЗ Укра'ши»,
кафедра хiрургii 1, доцент
CHARACTERISTICS OF GENETIC DETERMINATION OF THE DEVELOPMENT OF ARTERIAL
HYPERTENSION AND METABOLIC SYNDROME IN PATIENTS WITH MORBID OBESITY
Duka R.
State Institution "Dnepropetrovsk Medical Academy of the Ministry of Health of Ukraine",
Associate Professor of Surgery Department No. 1
АНОТАЦ1Я
Стаття присвячена вивченню взаемозв'язку мiж полiморфiзмом гешв-кандидапв порушення вуглево-дного та лшвдного обмшу, а також артерiальноl гшертензп та виникненням проявiв хвороби, а саме ожи-рiння та супутнього йому метаболiчного синдрому, а також проявiв артерiальноl гшертензп. Для визна-чення особливостей динамiки пружньо-еластичних властивостей артерiальноl стiнки у пацieнтiв i3 ар-терiальною гiпертензieю (АГ) та морбвдним ожирiнням (МО) пiд впливом антигшертегоивно! терапп залежно ввд наявностi барiатричного лiкування ожирiння в дослiдження було вщбрано 59 осiб з ожирш-ням I-III ступеню (39 пащенпв - основна група i3 БЛ в наступному та 20 - контрольна група без барiатрич-ного втручання (БВ)), як1 спостерiгалися мультидисциплшарною командою спiвробiтникiв ДЗ «Днш-ро-петровська медична академiя МОЗ Украши» i знаходилися пiд спостереженням протягом 3 та б№ше рошв пiсля операцп. В основну групу увiйшло 18 (46,15%) жшок та 21 (53,85%) чоловш з АГ I-II стадп вiком ввд 24 до 62 рошв, середнiй вiк дорiвнював 43,7±3,11 рок1в. Величина iндексу маси тша (1МТ) дорiвнювала 47,30 (42,90; 56,10) км/м2. Контрольну групу склало 20 пащенпв з АГ II стадп середнiм вiком 43,6±1,74 роки. Медiана 1МТ вiдповiдала 33,80 [31,40; 36,80] кг/м2 i була достовiрно нижче, ашж в основнiй групi (р<0,05 за критерiями Стьюдента та Манна-Уггш). Надалi до групи динамiчного спостереження було включено 25 пащенпв з морбвдним ожирiнням та АГ, у яких проводили барiатричне хiрургiчне лiкування. За iндивiдуальною згодою було проведено дослвдження 5 генетичних варiантiв полiморфiзму генiв АГ: му-тащя 1 Ь2-адренорецептора (ADRB2) (Gln27Glu) 5318 C>G, мутацiя 2 Ь2-адренорецептора (ADRB2) (Arg16Gly) 46 A>G, мутацiя Ьз-адренорецептора (ADRB3) (Trp64Arg) 190 T>C), мутащя гена гамма-рецептора, що активуеться пролiфератором пероксисом PPARG-gamma2 (Pro12Ala) 34 C>G та мутацiю гена переносника жирних кислот FABP2 (Ala54Thr) 163 G>A, з яких: 22 з 25 хворих на морбвдне ожиршня iз подальшим барiатричним лiкуванням (8 пащенпв iз бiлiопанкретичним шунтуванням у наступному i 14 -iз поздовжньою резекцiею шлунка) та 12 з 20 пащенпв iз ожиршням I-III ст., як1 не були проопероваш, а л1кувалися консервативно (група порiвняння). Доведено, що кожен з ключових компонентiв метаболiч-ного синдрому - ожиршня, дислiпiдемiя, гiперглiкемiя i пiдвищений артерiальний тиск - мае генетичну схильнiсть, для яко! необхвдно виявляти основнi гени-кандидати. Подiбна схильшсть може призводити до або прискорювати розвиток МС.
ABSTRACT
The article is devoted to the study of the relationship between the polymorphism of candidate genes in the development of carbohydrate and lipid metabolism, as well as arterial hypertension and the appearance of manifestations of the disease, namely obesity and its accompanying metabolic syndrome, as well as manifestations of arterial hypertension. To determine the peculiarities of the dynamics of elastic properties of the arterial wall in patients with arterial hypertension (AH) and morbid obesity (MO) under the influence of antihypertensive therapy, depending on the presence of bariatric intervention, 59 people with obesity I-III degree (39 of patients - the main group with bariatric treatment in the next, and 20 - control group without bariatric intervention (BI)), which was observed by the multidisciplinary team of employees of State Institution "Dnepropetrovsk Medical Academy of the Ministry of Health of Ukraine"and were monitored for 3 years or more after the operation. The main group included 18 (46,15%) women and 21 (53,85%) men from the AH I-II stage, aged from 24 to 62 years old, with an average age of 43,7±3,11 years. The body mass index (BMI) was 47,30 (42,90; 56,10) kg/m2. The control group consisted of 20 patients with II stage hypertension with an average age of 43,6±1,74 years. The median BMI corresponded to 33,80 [31,40; 36,80] kg/m2 and was significantly lower than in the main group (p<0,05 according to Student and Mann-Whitney criteria). Subsequently, the group of dynamic observation included 25 patients with morbid obesity and hypertension, in which bariatric surgical treatment was performed. Individual consent was made to study 5 genetic variants of polymorphism: mutation of 1 b2-adrenergic receptor (ADRB2) (Gln27Glu) 5318 C> G, mutation of 2 b2-adrenoreceptor (ADRB2) (Arg16Gly) 46 A> G, mutation of b3-adrenoreceptor (ADRB3) (Trp64Arg) 190 T>C), mutation of the gamma receptor which is activated by the peroxisol proliferator PPARG-gamma2 (Pro12Ala) 34C>G and mutation of the fatty acid carrier FABP2 (Ala54Thr) 163 G>A, of which: 22 out of 25 patients with morbid obesity with further bariatric treatment (8 patients with biliopancreatic diversion
Hess-Marceau modification in the next and 14 with longitudinal resection the stomach) and 12 out of 20 obese patients of the I-III stages that were not operated and treated concurrently (comparison group). It has been proven that each of the key components of the metabolic syndrome - obesity, dyslipidemia, hyperglycemia and high blood pressure - has a genetic predisposition for which it is necessary to identify the main candidate genes. Such a tendency can lead to or accelerate the development of metabolic syndrome.
Ключовi слова: морбвдне ожиршня, генетична детермшованють, есенщальна rinepTeroiH, MeTa6oni4-ний синдром.
Keywords: morbid obesity, genetic determinism, essential hypertension, metabolic syndrome.
Вступ.
Есенщальна гiпертензiя (ЕГ) - поширене бага-тофакторне полп-енне захворювання з тривалим ла-тентним перюдом розвитку, хрошчним перебтем i важкими клшчними ускладненнями, основним проявом якого е синдром артерiальноl гшертонп (АГ) - стшкого пiдвищення артерiального тиску (АТ) вщ 140/90 мм рт. ст. i вище. Як етiологiчний фактор коронарних, цереброваскулярних i реновас-кулярних захворювань ЕГ е однiею з основних причин захворюваносп, швалвдизацп та смертностi населения. ЕГ визнана пандемiею в бiльшостi краш свiту, де, згiдно з результатами скриншгових досль джень, поширенiсть АГ становить 39-40% [1, 3, 4, 5, 6, 9].
Одним iз прюритетних напрямшв подальшого пошуку е дослвдження молекулярно-генетичних основ ЕГ [4, 5, 6, 8, 9].
В даний час питання про незмшно високу кон-центрацiю норадренал^ (адреналiну) в плазмi кровi у хворих з АГ однозначно не виршене. Що стосуеться збiльшення шлькосп адренергiчних ре-цепторiв, то ця структурна особливiсть в достатнiй мiрi вивчена в циркулюючих лiмфоцитах. У лiмфо-цитах SHR виявлено значне зб№шення кiлькостi b2-адренорецепторiв, в порiвняннi з щурами WKY (з нормальним АТ) [10, 16]. Бiльш того, у SHR зi стабiльно високим рiвнем АТ щiльнiсть серцевих bl-адренорецепторiв вибiрково зменшена, а Ь2-ад-ренорецепторiв - не змiнена або тдвищена. Резуль-тати дослiджень, проведених на добровольцях, ана-логiчнi таким у лабораторних тварин. Так, у пащенпв з граничною та помiрною АГ кiлькiсть Ь2-адренорецепторiв значно вище, нгж у порiвиянних за вшом осiб контрольно! групи з нормальним АТ, i корелюе з рiвнем АТ. У генетичних дослвдженнях тварин i людини виявлено генетичний субстрат, що визначае щiльнiсть i полiморфiзм Ь-адреноблокато-рiв [10, 16]. Встановлено, що кодон 16 (Arg16Gly) i кодон 27 (Gln27Glu) обумовлюють полiморфiзм гена Ь2-адренорецептори та його вплив на антропо-метричнi, ендокринш, метаболiчнi та гемодинамь чнi ознаки. Включення Arg389Gly або Ser49Gly в локус ввдповщного гена визначае полiморфiзм Ь2-адренорецепторiв, що впливають на розвиток АГ.
Мета дослвдження: вивчення взаемозв'язку мiж полiморфiзмом генiв-кандидатiв порушення вуглеводного та лiпiдного обмiну, а також артерiа-льно! гшертензп та виникненням проявiв хвороби, а саме ожиршня та супутнього йому метаболiчного синдрому, а також проявiв артерiальноl гшертензп.
Матерiали та методи дослщження.
Для визначення особливостей динамiки пруж-ньо-еластичних властивостей артерiальноl стiнки у
пащенпв i3 артерiальною гiпертензieю (АГ) та мор-бiдним ожирiнням (МО) шд впливом ангигшертен-зивно! терапи залежно вiд наявностi барiатричного лшування ожирiння в дослiдження було вщбрано 59 осiб з ожирiнням I-III ступеню (39 пацieнтiв - основна груша i3 БЛ в наступному та 20 - контрольна груша без барiатричного втручання (БВ)), якi спос-терiгалися мультидисциплiнарною командою ств-робiтникiв медично! академп.
Статистичну обробку матерiалiв дослвдження проводили з використанням методiв бiостатистики [15], реалiзованих у лiцензованому пакетi програм STATISTICA v.6.1® (Statsoft Inc., США). Врахову-ючи вiдповiднiсть розподiлу бiльшостi шльшсних показник1в, що вивчались, нормальному закону (критерш Колмогорова-Смiрнова з поправкою Ш-лieфорса), використовувались параметричнi стати-стичш характеристики i методи порiвияния: сере-дня арифметична (М), стандартна похибка серед-ньо! (±m), 95% довiрчiй iнтервал для середньо! величини (95% Д1), коефiцieнт варiацil (С), критерш Фшера (F) для ощнки рiвностi дисперсiй, кри-тери Стьюдента для незв'язаних (t) i зв'язаних ви-бiрок (Т) - для оцшки вiрогiдностi вiдмiнностей се-редшх. Вiрогiднiсть вiдмiнностей вiдносних показник1в ощнювалась за критерieм Xi-квадрат Пiрсона (%2) i двостороннiм точним критерieм Фь шера (ТКФ), взаемозв'язок мгж ознаками - за кое-фiцieнтами рангово! кореляцп Спiрмена (rs). Кри-тичне значення рiвия значущостi (р) приймалося <0,05, тенденцiю визначали при р<0,1 [15].
В основну групу увшшло 18 (46,15%) жiнок та 21 (53,85%) чоловж з АГ I-II стади вiком ввд 24 до 62 рошв, середнiй вiк дорiвнював 43,7±3,11 рокiв. Величина iндексу маси тша (1МТ) дорiвнювала 47,30 (42,90; 56,10) км/м2. При цьому у 32 (82,05%) пащенпв дiагностовано ожиршня III ступеню, у 6 (15,39%) - ожиршня II ступеню та у 1 (2,56%) -ожиршня I ступеню. На I еташ передоперацшно! тдготовки АГ 1 ступеню виявлена у 18 (46,15%) пащенпв, АГ 2 ступеню - у 13 (33,33%) пащенпв, 3 ступеня - у 5 (12,82%) пащеипв, у одного паще-нта встановлений нормальний рiвень АТ на фонi постшно! аш'игшертензивнох терапи, у 2 (5,13%) пащенпв не виявлено даних за наявшсть АГ. При цьому 10 (27,78%) хворих рашше не знали про наявшсть у себе АГ.
Контрольну групу склало 20 пащенпв з АГ II стади середшм вiком 43,6±1,74 роки. Медiана IMT вiдповiдала 33,80 [31,40; 36,80] кг/м2 i була до-стовiрно нижче, анiж в основнiй груш (р<0,05 за критерiями Стьюдента та Манна--Уггш). Ожирiния I ст. виявлено у 13 (65,0%), II ст. - у 4-х (20,0%),
III ст. - у 3-х (15,0%) пащенпв. АГ 1 ст. дiагносто-вано у 13 (65,0%), АГ 2-го ст. - у 3 (15,0%) та АГ 3-го - у 4 (20,0%) пащенпв вщповщно.
Рiвень офюного сiстолiчного артерiального ти-ску (САТ) та дiастолiчного артерiального тиску (ДАТ) в обох групах вiдповiдав АГ 1 ст. i помiж групами статистично не рiзнився (р>0,05). Медiана та штерквартильний розмах центрального САТ (ЦСАТ) вщповадала рiвню 144,40 [124,0; 162,40] мм рт. ст. в основнш груш та 143,20 [129,20; 192,50] мм рт. ст. в груш контролю i не перевищувала медiану периферичного САТ. Рiвень центрального ДАТ в основнш груш склав 95,0 [80,0; 103,0] мм рт. ст., в груш контролю - 96,50 [89,0; 108,50] мм рт. ст. Медiани значення амплiфiкацiйного АТ (Ам-пАТ) в обох групах зареестрована в межах норми (не менше 10 мм рт. ст.), однак, у 13 (36,11%) хво-рих з основно1 групи i у 8 (40,0%) пацiентiв з контрольно! групи цей показник на першому вiзитi був патолопчно знижений. Величина пульсацiйного ар-терiального тиску (ПАТ) i центрального ПАТ (ЦПАТ) була шдвищена серед обстежених в обох групах спостереження. Але слад вiдзначити, що в груш хiрургiчного л1кування ожирiння ПАТ i ЦПАТ на першому вiзитi були на 9 та 7,1 мм рт. ст. вщповвдно вищими, в порiвняннi з цими показни-ками у групi виключно медикаментозного л1ку-вання. Всi iншi показники центрально! та перифе-рично! гемодинамiки вiрогiдно не вiдрiзнялись помiж групами (р>0,05).
Рiвень швидкостi розповсюдження пульсово! Ke^i (ШРПХ) в основнiй групi на першому вiзитi дорiвнював 10,31±0,52 м/с, а в груш контролю -10,14±0,35 м/с та мiж групами не вiдрiзнявся (р>0,05). Величина ШРПХ в обох групах вщповвдае критерш ураження судинно! стiнки як органу-мiшенi за наявностi АГ.
Медiана значення часу ввдображено! пульсово! хвилi (RT) в основнiй та контрольнш групах вiдповiдала значенню 110,0 [94,0;126,0] м/с та 116,0 [104,0; 128,0] м/с, що сввдчить про патолопчно при-скорений час повернення пульсово! хвил1 до вис-хвдно! аорти (р>0,05). Серед обстежених в основнш груш нормальний рiвень RT визначений лише у 15 (41,67 %) пащенпв, а в груш контролю лише у 6 (30,0%) пащенпв.
Рiвнi iндексу аугментаци в аорп (Alx ao) та ш-дексу аугментацi! на плечовiй артери (Alx br) зна-чущо не вiдрiзнялись мiж групами i були в межах норми за даними медiани. Перевищення норми було виявлено у 32 (88,89%) пацiентiв з основно! групи i у 16 (80,0%) - з групи контролю; рiвень Alx br перевищував межу норми у 12 (33,33%) та 7
(35,0%) пащенпв в основнш i контрольнш групах ввдповщно.
Аналiзуючи характеристики фаз серцевого циклу, встановлено, що медiана площi дiастолiч-ного вiдображення (DRA) вщповвдала норматив-ним показникам в обох групах та вiрогiдно не рiз-нилась (р>0,05). Патологiчне зниження DRA було виявлене у 6 (16,67%) пащенпв в основнш та у 5 (20,0%) - в контрольнш груш, що може опосеред-ковано сввдчити про порушення кровонаповнення лiвоï коронарно! артерiï у цих хворих. За показни-ками систолiчного шдексу площi (SAI) та дiастолiчного шдексу площi (DAI) в обох групах спостереження збер^ались нормальнi стввщно-шення фаз серцевого циклу и виявлена мгж групами рiзниця не була достовiрною (р>0,05). В основнiй груш патолопчш змiни SAI та DAI зареестроваш у 10 (50,0%), а в контрольнш - у 23 (63,89%) обсте-жених.
При ощнщ сшвввдношення рiвня САТ на гомiлковiй та плечовш артерi!, як одного з пара-метрiв ураження артерiальноï стшки як органу-мiшенi, зниження показника, нижче шж 0,9, за-реестровано не було i статистично не рiзнився помгж групами (р>0,05).
При порiвняннi добового профiлю артерiаль-ного тиску встановлено, що групи були сшвставш за рiвнем АТ, частоти серцевих скорочень (ЧСС) та показниками «навантаження тиском» (iндекс часу (1Ч) САТ, 1Ч ДАТ, 1В САТ, 1В ДАТ) (р>0,05).
Надалi до групи динамiчного спостереження було включено 25 пащенпв з морбщним ожиршням та АГ, у яких проводили барiатричне хiрургiчне лiкування.
У хворих iз ожирiнням за iндивiдуальною зго-дою було проведено дослвдження 3 генетичних ва-рiантiв полiморфiзму гешв АГ: мутацiя 1 Ь2-адрено-рецептора (ADRB2) (Gln27Glu) 5318 C>G, мутащя 2 Ь2-адренорецептора (ADRB2) (Arg16Gly) 46 A>G та мутацiя Ьз-адренорецептора (ADRB3) (Trp64Arg) 190 T>C), з яких: 22 з 25 хворих на морбщне ожи-рiння iз подальшим барiатричним лiкуванням (8 пащенпв iз бiлiопанкретичним шунтуванням у насту-пному i 14 - iз поздовжньою резекцiею шлунка) та 12 з 20 пащенпв iз ожиршням I-III ст., як1 не були проопероващ а лiкувалися консервативно (група порiвняння) (табл. 1).
Як видно з даних таблищ 1, у хворих з МО ча-спше, нiж у пацiентiв з ожиршням I-III ст. виявля-вся полiморфiзм ADRB2 (Gln27Glu) - у 15 (68,2 %) проти 4 (33,3 %) (р=0,075 за ТКФ). Причому гомозиготу за алелем 2 мали 6 (27,3 %) барiатричних хворих (БХ) i жоден пащент iз групи порiвняння (р=0,069 за ТКФ).
Таблиця 1
Характеристика виявлених полiморфiзмiв гешв apтеpiaльноl rinepTeH3ii' у 6apiarpmHux хворих _(абс./ %)_
Ген ПОЛГМОРФГЗМ Резуль- Бapiaтpичнi па- Пащенти з ожиршням р мГж гру-
тат цiенти з МО (n=22) контрольно!групи (n=12) пами *
Мутащя 1 ADRB2 0 7/ 31,8% 8/ 66,7% 0,075
Ь2-адреноре-цептора Gln27Glu: 1 9/ 40,9% 4/ 33,3% 0,727
(Gln27Glu) 5318 C>G 2 6/ 27,3% - 0,069
Мутaцiя 2 ADRB2 0 1/ 4,5% 4/ 33,3% 0,042
Ь2-адреноре-цептора Arg16Gly: 1 10/ 45,5% 5/ 41,7% 1,00
(Arg16Gly) 5318 C>G 2 11/ 50,0% 3/ 25,0% 0,275
Мутaцiя Ьз-адренореце- ADRB3 0 21/95,5% 9/ 75,0% 0,115
пто-ра (Trp64Arg) Trp64Arg: 190 1 1/ 4,5% 3/ 25,0% 0,115
T>C 2 - - -
Примтка. * - за точним KpumepieM Фшера (ТКФ).
Мутацш 2 Ь2-адренорецептора також чaстiше мали xвоpi з МО - 21 (95,5 %) проти 8 (66,7 %) у гpупi поpiвняння (р=0,042 за ТКФ). Отже, отpимaнi результати сввдчать про наявшсть взаемозв'язку мiж мутaцieю в reHi ADRB2 i нaдмipною масою тiлa.
За результатами кореляцшного aнaлiзу встано-влено, що мутаци 1 Ь2-адренорецептора у БХ з МО асоцшються з наявшстю i ступенем АГ (r=0,45; p<0,05), спадковою обтяженiстю по цукровому дia-бету (ЦД (r=0,62; p<0,01), а також з показниками стану серцево-судинно! системи: пвдвищеними вночi piвнями САТ (r=0,46; p<0,05), ДАТ (r=0,57; p<0,01) i ЧСС (r=0,40; p<0,05). Полiмоpфiзм в генi ADRB2 (Arg16Gly) вipогiдно aсоцiюeться зi спадковою обтяжешстю по АГ (r=0,43; p<0,05), гост-рого iнфapкту мiокapду (r=0,51; p<0,05), гострому порушенню мозкового кpовообiгу (r=0,61; p<0,01), ЦД - r=0,54 (p<0,05).
Мутaцiя Ьз-адренорецептора (ADRB3) виявля-лась в одного хворого з МО (4,5 %) i 3 (25,0 %) па-цieнтiв з ожиршням I-III ст. (р=0,115 за ТКФ).
Найб№ш привабливим для вивчення е участь ADRB3 у вуглеводному обмiнi. А нaйцiкaвiшими ефектами стимуляци ADRB3 е метaболiчнi прояви. За даними кореляцшного aнaлiзу встaновленi пpямi взаемозв'язки мгж полiмоpфiзмом ADRB3 i piвнем у кpовi С-пептиду (r=0,46; p<0,05), глобулiну (r=0,44; p<0,05) та лептину (r=0,42; p<0,05).
Однiею з складових мети нашого дослiдження було вивчення полiмоpфiзму генiв, якi можуть ввд-повiдaти за порушення вуглеводного та лшвдного обмiнiв, 1х зв'язок з цифрами apтеpiaльного тиску, а також з показниками обм^ речовин, що е складо-вими метaболiчного синдрому.
У зв'язку з цим, у вищезазначених пaцiентiв визначали генетичш вapiaнти полiмоpфiзмiв гена гамма-рецептора, що активуеться пpолiфеpaтоpом пероксисом PPARG-gamma2 (Pro12Ala) 34 C>G та мутац1ю гена переносника жирних кислот FABP2
(Ala54Thr) 163 G>A за допомогою комплекту реа-гентiв компани "Дик-технолопя" (РосГя) методом ПЛР у pежимi реального часу.
B^ip дослвдження саме гену гамма-рецептора, що активуеться пpолiфеpaтоpом пероксисом PPARG-gamma2 (Pro12Ala) 34 C>G визначив той факт, що мутaцiя гена PPARG е найпоширешшою, однак, дат лiтеpaтуpи щодо взаемозв'язку пол1мор-фiзму Pro12Ala гена PPARG з розвитком МС, ССЗ i Цд 2 типу супеpечливi [2, 12, 14, 17, 19, 22, 23, 24, 25, 26].
Ще одним геном, мутаци якого можуть грати роль в розвитку ожиршня i МС е ген протешу-2, що зв'язуе жирш кислоти (fatty acid-binding protein 2, FABP2). Бвдки, що зв'язують жирш кислоти (FABPs) вiдносяться до амейства невеликих (14-15 кДа) цитоплазматичних лiпiдзв'язуючиx бiлкiв, якi беруть участь у внутршньоклггинному тpaнспоpтi та метaболiзмi лiпiдiв [20, 21]. Пошиpенiсть aлелi Thr в евpопейськiй популяцп становить 28% [20, 21].
Внаслвдок багатьох проведених дослiджень був зроблений висновок, що ймовipно, вплив поль моpфiзму FABP2 Ala54Thr на показники лiпiдного обмшу залежить вiд складу paцiону харчування. Таким чином, слвд зазначити, що необхвдш подaльшi дослiдження впливу полiмоpфiзму цих генiв на показники вуглеводного та лшвдного обм^ в залеж-носп ввд характеру рацютв харчування.
Така pозбiжнiсть отриманих даних спонукала нас провести дослвдження саме цих генiв пвд час ви-конання дисертацшно! роботи та дослвдити взаемозв'язки мгж його полiмоpфiзмaми та змiнaми маси тша пaцiентiв з МО пГсля бapiaтpичного втру-чання, а також показниками тригсрГв метaболiчного синдрому.
Результати дослвдження полГморФГзму зазначе-них генiв наведет в таблищ 2 та 3.
Результати дослвдження полГморФГзму гена PPARG-gamma2 (Pro12Ala) не виявили вГроггдних ввдмшностей мГж видiленими групами (р=0,275 за ТКФ).
Таблиця 2.
Характеристика виявлених полiморфiзмiв гену PPARG-gamma2 (Рго12А1а)_
Полiморфiзм Результат Барiатричнi пащенти з МО (п=22) Пащенти з ожиршням контрольно! групи (п=12) р м1ж групами за ТКФ
Pгo12A1a 0 - нормальна гомозигота 11/ 50,0% 9 / 75,0% 0,275
1 - гетерозигота 11/ 50,0% 3 / 25,0%
2 - патолопчна гомозигота - -
Водночас, виявлення мутацiй гена PPARG-gamma2 зворотно корелювало з 1МТ (г=-0,49; р<0,05), рiвнем лептину у кровi (г=-0,54; р<0,01), а також гемодинамiчними показниками за даними добового мотторування АТ - ЧСС (г=-0,63; р<0,001), САТ (г=-0,42; р<0,05), ДАТ (г=-0,55;
р<0,01). Прямi взаемозв'язки м1ж полiморфiзмом гена PPARG-gamma2 встановленi з рiвнями аполь попроте!ну (АпоЛП) В (г=0,51; р<0,05), р-глобул^ (г=0,58; р<0,05), лшопроте!дами низько! щiльностi (ХС ЛПНЩ) (г=0,43; р<0,05).
Таблиця 3.
Характеристика виявлених полiморфiзмiв гену переносника жирних кислот FABP2 (А1а54ТИг)
Полiморфiзм Результат Барiатричнi пащенти з МО (п=22) Пащенти з ожиршням контрольно! групи (п=12) р м1ж групами за ТКФ
A1a54Thr 0 - нормальна гомозигота 8/ 36,4% 5/ 41,7% 1,00
1 - гетерозигота 11/ 50,0% 4 / 33,3% 0,476
2 - патолопчна гомозигота 3/ 13,6% 3/ 25,0% 0,641
Результата дослвдження полiморфiзму гена FABP2 (табл. 3) показали наявнють патологiчних гомозигот за алелем ТЫ- у 3 (13,6 %) пащенпв з МО i 3 (25,0 %) пащенпв групи порiвняння, без вiрогiдних ввдмшностей м1ж видiленими групами (р=0,641 за ТКФ), тобто вщсутшсть статистично значимо! залежносп вiд початково! маси тша пацiентiв.
В результатi проведено! роботи доведено, що обидвi операцi!, з бшьшою або меншою ефективш-стю, довели можливють хiрургiчно! корекцi! ожи-рiння. Не викликае сумнiвiв факт важливосп свое-часного прийняття ршення про БВ, оск1льки ризик для життя ввд оперативного втручання набагато менше ризика проявiв метабол1чного синдрому, а адекватне лiкування цих сташв не можливе без сут-тевого та тривалого зниження маси тша, яке можна досягнути за допомогою х1рурпчних методiв л1ку-вання ожиршня.
В динамiцi у барiатричних хворих ввдзначено кореляцi! м1ж полiморфiзмом гена FABP2 i антропо-метричними змшами, що iмовiрно пов'язано з осо-бливостями харчування пацiентiв пiсля оперативного втручання. Вiрогiднi кореляцi! м1ж носшством алел1 ТЫг i 1МТ ввдзначались через 1,5 року (г=0,41; р<0,05) i 3 роки спостереження (г=0,53; р<0,01).
Протягом дослвдження ввдзначено також прямi асощаци м1ж полiморфiзмом гена FABP2 i показниками С-пептиду (ввд г=0,44; р<0,05 до операщ! до г=0,55; р<0,01 через 6-12 шс.), iнсулiну (г=0,51; р<0,05 через 6 мiс.), y-глобулiну (г=0,43; р<0,05 на початку дослвдження), АпоЛП А (г=0,61; р<0,01 через 12 мю.) пвдвищеним рiвнем ХС ЛПНЩ (г=0,51; р<0,05 через 1,5 року).
Висновки.
1. Кожен з ключових компонентiв МС -ожиршня, дислimдемiя, гiперглiкемiя i пiдвищений артерiальний тиск - мае генетичну схильшсть, для яко! необхвдно виявляти основш гени-кандидати. Подiбна схильнiсть може призводити до або прис-корювати розвиток МС.
2. Питання про безпосередню ролi генетичних факторiв у розвитку ожиршня залишаеться спiр-ним, тому що не можна залишати без уваги вплив факторiв зовшшнього середовища, таких як спосiб життя, режим харчування, фiзична активнiсть, стре-совi ситуацi! i шкiдливi звички.
3. Вивчення взаемозв'язку мiж полiморфiзму генiв-кандидатiв i фiзiологiчними наслвдками у здо-рових людей до появи хвороби е шструментом для виявлення ризику розвитку багатьох захворювань.
4. Можливють вивчення опосередкованого впливу на прояв рiзних функцiй органiзму, яш кон-тролюються на генетичному рiвнi, е провiдним на-прямком сучасно! медично! науки.
Лiтература
1. Бабак О. Я. Генетические аспекты эффективности фармакотерапии при сердечно-сосудистой патологии / О. Я. Бабак, Н. А. Кравченко, С. В. Виноградова // Укр. терапевт. журнал. - 2006. - №2. -С. 92-99.
2. Беловол А. Н. Роль полиморфизма гена а-ре-цепторов, активируемых пролифераторами перок-сисом, в развитии метаболических нарушений и сердечно-сосудистой патологии / А. Н. Беловол, О. Н. Ковалева, С. В. Виноградова //Журнал АМН Укра!ни. - 2009. - Т.15, № 2. - С. 205-224.
3. Бирюкова Е. В. Молекулярно-генетические, гормонально-метаболические и клинические аспекты метаболического синдрома: автореф. дис. на соискание учен. степени д-ра мед. наук: спец. 14.00.03 «Эндокринология» / Е.В. Бирюкова. -Москва, 2009. - 314 с.
4. Внезапная сердечная смерть и полиморфизм генов-кандидатов сердечно-сосудистых заболеваний /М. И. Воевода, И. В. Куликов, В. Н. Максимов [и др.] / Кардиология. - 2009. - №4. - С. 52-57.
5. Генетические маркеры при эссенциальной артериальной гипертензии, ассоциированной с проявлениями метаболического синдрома/ Д. К. Мило-славский, И. А. Снегурская, О. Н. Литвинова [и др.] // Медицина сьогодш i завтра. - 2010. - № 2-3 (4748). - С. 99-107.
6. Генетические основы патогенеза эссенциальной артериальной гипертензии / О. В. Шевченко, А. А. Свистунов, В. Б. Бородулин [и др.] //'Саратов. науч.-мед. журнал. - 2011. - Т.7, №1. - С. 8387.
7. Генетические предикторы развития ожирения / С. В. Бородина, К. М. Гаппарова, З. М. Зайну-динов [и др.] //'Ожирение и метаболизм. - 2016. -Т.13, №2. - С. 7-13.
8. Горовенко Н. Г. Медична генетика: чи мо-жна лшувати через «матрицю»? / Н. Г. Горовенко // Терапия. - 2010. - №1 (43). - С. 7-10.
9. Дзяк Г. В. Генотипические «ансамбли» полиморфных маркеров генов ренин-ангиотензивной системы у больных с гипертонической болезнью / Г. В. Дзяк, Т. В. Колесник//' Укр. кардюл. журнал. -2008. - № 2. - С. 37-43.
10. Ковалева О. Н. Влияние полиморфизма генов адренорецепторов на развитие ожирения и метаболических нарушений (обзор литературы) / О. Н. Ковалева, С. В. Виноградова, Н. А. Кравченко / Журнал АМНУ. - 2008. - №3. - С. 450-469.
11. Михалева О. Г. Моногенные формы ожирения / О. Г. Михалева, Т. П. Бардымова, М. В. Березина//' Сибир. мед. журнал. - 2014. - №6. - С. 5-11.
12. Нарушение углеводного обмена и полиморфные маркеры гена РРЛЯЛ у пациентов с мягкой артериальной гипертонией и избыточной массой тела / В. В. Толкачева, Ж. Г. Тигай, Ж. Д. Коба-лава, В. С. Моисеев // Клинич. фармакология и терапия. - 2005. - №2. - С. 21-25.
13. Пахомя Н. С. Роль полиморфизма некоторых генов в реализации артериальной гипертен-зии / Н. С. Пахомя, О. М. Урясьев, А. В. Шаханов // Земский врач. - 2014. - № 3-4 (24). - С. 21-24.
14. Расин М. С. Полиморфизм пероксисом пролифератор-активирующих рецепторов: новый аспект патогенеза атеросклероза, эссенциальной гипертензии и сахарного диабета 2 типа / М. С. Расин, И. П. Кайдашев, А. М. Расин //'Укр. терапевт. журнал. - 2004. - №4. - С. 57-62.
15. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О. Ю. Реброва - М.: МедиаСфера, 2002. - 312 с.
16. Рудык Ю. С. Влияние полиморфизма генов адренорецептов на развитие сердечно-сосудистой патологии и эффективность p-адреноблокаторов / Ю. С. Рудык, Н. А. Кравченко, С. В. Виноградова // Практ. ангиология. - 2008. - Т.13, №2. - С. 14-20.
17. Сидорчук Л. П. 1нсулшорезистентшсть i полГморфГзм гешв АСЕ, AGTR1, ADRбетa1, eNOS та PPAR-гaммa2 у хворих на apтеpiaльну гшертен-зш /Л. П. Сидорчук//' Кровообп- та гемостаз. - 2008. - №3. - С. 27-34.
18. Сидорчук Л. П. Пол1морфГзм п'яти гешв, комплекс iнтимa-медia сонних артерш та ендотель альна дисфункщя у хворих на apтеpiaльну гшерте-нзш / Л. П. Сидорчук // Укр. терапевт. журнал. -2009. - №1. - С. 76-84.
19. Alanine variant of the Pro12Ala polymorphism of the PPARy gene might be associated with decreased risk of diabetic retinopathy in type 2 diabetes / M. T. Malecki, K. Cyganek, B. Mirkiewicz-Sieradzka [et al.] // Diabetes Res. and Clin. Practice. - 2008. -Vol. 80, N 1. - P. 139-145.
20. FABP 2 gene polymorphism and metabolic syndrome in elderly people of Croatian descent/ L. Feher Turkovic, A. Pizent, S. Dodig [et al.] // Biochemia Medica. - 2012. - Vol. 22, N 2. - P. 217-224.
21. Intestinal FABP2 A54T polymorphism: Association with insulin resistance and obesity in women / Albala C., Santos J.L., Cifuentes M., Villarroel A.C. [et al.] // Obes. Res. - 2004. - N. 12. - P. 340-345.
22. New insights into the role of PPARs / A. Montagner, G. Rando, G. Degueurce [et al.] // Prostaglandins Leukot Essent. Fatty Acids. - 2011. - Vol. 85. - P. 235-243.
23. Polymorphism of peroxisome proliferator-ac-tivated receptor gamma (PPARgamma) Pro12Ala in the Iranian population: relation with insulin resistance and response to treatment with pioglitazone in type 2 diabetes / F. Namvaran, N. Azarpira, P. Rahimi-Moghaddam [et al.] // Eur. J. Pharmacol. - 2011. - Vol. 671. - P. 1-6.
24. The Pro12Ala Polymorphism in the Peroxi-some Proliferator-Activated Receptor Gamma-2 Gene (PPARc2) Is Associated with Increased Risk of Coronary Artery Disease: A Meta-Analysis / Z. Wu, Y. Lou, W. Jin [et al.] // PLoS ONE. - 2012. - Vol. 7, N 12. -P. e53105.
25. Wahli W. PPARs at the crossroads of lipid signaling and inflammation / W. Wahli, L. Michalik // Trends Endocrinol Metab. - 2012. - Vol. 23. - P. 351363.
26. Zhao T. Ala54Thr polymorphism of fatty acid-binding protein 2 gene and fasting blood lipids: a meta-analysis / T. Zhao, M. Nzekebaloudou, J. Iv // Atherosclerosis. - 2010. - Vol. 210. - P. 461-467.
