CC BY
79
Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения
Бронхиальная астма и вирусная инфекция
Г.Л. Осипова
Д.м.н., ведущий научный сотрудник ФГБУ "НИИ пульмонологии" ФМБА России
Бронхиальная астма (БА) — это хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, в основе которого лежит патологическая иммунная реакция.
Воспалительный процесс при БА затрагивает все отделы дыхательных путей и присутствует всегда, даже когда симптомы больного не беспокоят. Хроническое воспаление лежит в основе гиперчувствительности дыхательных путей и распространенной, но меняющейся по своей выраженности бронхиальной обструкции. Клинически это проявляется повторяющимися эпизодами свистящих хрипов, одышки, стеснения в груди и кашля. Таким образом, воспаление дыхательных путей приводит к развитию хронических симптомов, а также тяжелых приступов БА.
Вирусные инфекции усиливают воспалительные изменения в дыхательных путях, что может привести к развитию бронхиальной гиперреактивности (БГР), бронхообструк-тивного синдрома и БА.
Особенностью воспаления у пациентов с БА является преобладание ТИ2-лимфоцитов в дыхательных путях. ТИ2-клетки производят определенный профиль цитокинов (интерлейкинов — ИЛ-4, ИЛ-5,
ИЛ-6, ИЛ-10 и ИЛ-13), уровень экспрессии которых повышен в бронхоальвеолярном лаваже и био-птате слизистой бронхов у больных БА. Цитокины, выделяемые ТИ2-клетками, участвуют в патогенезе аллергического воспаления, стимулируя синтез иммуноглобулина Е (^Е) и увеличение количества, активацию эозинофилов. В то же время в защите от вирусной инфекции ТИ2-лимфоциты не участвуют. Ключевая роль в противовирусном иммунитете принадлежит естественным киллерам ^К-клеткам), цитотоксическим Т-лимфоцитам (главный источник интерферона у — ИФН-у), а также ТЫ-клеткам. При БА соотношение между ТЫ- и ТИ2-клетками нарушено в сторону преобладания ТИ2-клеток, что приводит к снижению противовирусной иммунной защиты организма.
В последние десятилетия широкое распространение получила так называемая "гигиеническая гипотеза", согласно которой вирусные инфекции, перенесенные в раннем детстве, могут оказывать про-тективное действие в отношении развития аллергии и БА. Однако также известно, что перенесенный в младенчестве бронхиолит и пнев-
мония увеличивают риск возникновения БА.
Влияние вирусов на развитие аллергии и БА зависит от локализации инфекционного процесса, частоты, продолжительности и тяжести течения вирусных инфекций.
Разные типы вирусов
На сегодняшний день известно, что респираторно-синцитиальный вирус (ЯБУ), риновирусы человека, метапневмовирус, вирусы парагриппа, коронавирусы и бока-вирусы могут вызывать появление хрипов в легких и способствовать развитию БА. Однако связь между определенным вирусом и развитием БА сложно подтвердить из-за высокой частоты коинфекции. В развитии БА наиболее полно изучена роль ЯБУ и риновируса человека.
Респираторно-синцитиальный вирус
Респираторно-синцитиальный вирус — основная причина брон-хиолита у грудных детей. При этом около половины всех пациентов, перенесших в раннем детстве ЯБУ-бронхиолит, в дальнейшем отмечают эпизоды свистящего дыхания и имеют высокий риск развития БА.
Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения
•••
• ч •
Вирусная инфекция
Повреждение клеток
/
Проншшовение
ирритантов и аллергенов %%
Хемотаксис ж Иммунный ответ Нейрогенные эффекты
Рис. 1. Механизм патогенного воздействия вирусной инфекции на слизистую дыхательных путей.
Почти каждый ребенок хотя бы один раз в жизни переносил ЯБУ-инфекцию, однако существуют и другие факторы, которые в совокупности с воздействием ЯБУ-инфекции приводят к развитию БА, — это незрелость иммунной системы во время инфекции, генетическая предрасположенность, атопия.
Риновирусная инфекция
Риновирусы (ЯУ) являются наиболее частой причиной простуды во всех возрастных группах и в 80% случаев вызывают обострение БА. Исключение составляют грудные дети, госпитализированные с брон-хиолитом, который чаще всего вызывается ЯБУ.
Бронхообструктивный синдром, обусловленный риновирусной инфекцией, в течение первых 3 лет жизни почти в 10 раз увеличивает риск развития БА к 6 годам. Недавнее исследование биопсии у больных БА продемонстрировало повы-
шенное присутствие риновируса в эндобронхиальных тканях в сравнении с группой контроля. Однако пока неясно, сохраняется ли присутствие ЯУ с течением времени.
Диагностика
Респираторные вирусы идентифицируют по их нуклеотидным остаткам в назальном секрете и отделяемому из нижних дыхательных путей с помощью технологии поли-меразной цепной реакции. Следует стремиться получить материал для
Около половины всех пациентов, перенесших в раннем детстве RSV-бронхиолит, в дальнейшем отмечают эпизоды свистящего дыхания и имеют высокий риск развития БА.
исследования в первые дни после инфицирования, пока количество вируса не снизилось под влиянием противовирусного иммунитета.
Антигены наиболее часто встречаемых респираторных вирусов, таких как вирус гриппа, парагриппа, ЯБУ и аденовирус, можно выявить в реакции непрямой иммунофлюорес-ценции или иммуноферментным анализом. Чувствительность обоих методов варьирует от 50 до >90%. При использовании пула монокло-нальных антител можно одновременно исследовать сразу несколько вирусов.
Вирусная инфекция -причина развития БА
Респираторные вирусы повреждают эпителиальные клетки слизистой дыхательных путей, что обусловливает снижение ее барьерной функции, повышение проницаемости для аллергенов и ирритантов. Это стимулирует дегрануляцию тучных клеток и инфильтрацию слизистой дыхательных путей клетками воспаления (рис. 1). Ключевую роль в формировании БГР и развитии БА при вирусной инфекции играют эозинофилы. Установлено, что респираторные инфекции могут менять иммунный ответ человека, активируя ТЪ2-клетки, увеличивая продукцию ИЛ-4, ИЛ-5, фактора некроза опухоли а и ^Е, в то же время уменьшая продукцию ИФН. Даже легкое течение вирусной инфекции может запустить воспалительный каскад в дыхательных путях, вызывающий усиление аллергической реакции и длительную БГР.
Предрасполагает к развитию БГР и БА на фоне вирусной инфекции отсутствие защитной иммунологической памяти, исходный дефицит продукции ИФН, генетическая
II
.Астма и аллергия • 3/2014
И
Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения
предрасположенность, активное или пассивное курение женщины во время беременности. При этом у пациентов с аллергией отмечается более выраженная БГР, чем у людей, не страдающих аллергией.
Комбинированное воздействие респираторных вирусов и аэроаллергенов индуцирует развитие сенсибилизации значительно быстрее, чем воздействие этих факторов по отдельности. Больные, сенсибилизированные аллергенами и часто болеющие вирусной инфекцией, в соотношении 1 к 8 среди взрослых и 1 к 20 среди детей имеют высокий риск развития тяжелой формы БА.
Таким образом, взаимное влияние атопии и вирусной инфекции осуществляется в процессе сложного взаимодействия, при котором атопическое состояние может повлиять на реакцию нижних дыхательных путей при воздействии вирусной инфекции. А вирусная инфекция, в свою очередь, способствует развитию аллергической сенсибилизации.
Бронхообструктивный синдром при вирусной инфекции — это не всегда БА. Однако респираторная вирусная инфекция, действуя в синергизме с респираторной аллергией, создает иммунологические и физиологические предпосылки для развития БА.
Вирусная инфекция -триггер обострений БА
В настоящее время известно значительное число факторов риска обострения БА: несоответствие терапии тяжести течения и уровню контроля БА, воздействие холодного воздуха и физических упраж-
(а)
20 г
о Я К и
а
о
15
10
р = 0,008
L
(б)
20
Сенсибилизация Вирус Риновирус Экспозиция Экспозиция
аллергенов аллергенов + вирус
р < 0,0001
U К К и
а
о
£ О
15
10
0
р = 0,004
Сенсибилизация
Вирус
Экспозиция Сенсиби- Экспозиция Использование аллергенов лизация + аллергенов + ИГКС + вирус + вирус Рис. 2. Влияние сенсибилизации аллергенами и вирусной инфекции на риск госпитализации с обострением БА у взрослых (а) и детей (б) (из Green R.M. et al. // BMJ. 2002. V. 324. S. 7340. P. 763; Murrey C.S. et al. // Thorax. 2006. V. 61. P. 376). ИГКС - ингаляционные глюкокортикостероиды.
нений, а также экологические факторы — аллергены, вирусные и бактериальные инфекции. В эпидемиологических исследованиях доказано, что более 80% обострений БА у детей и около 50% обострений у взрослых связаны с вирусными инфекциями.
У больных Б А часто определяется дефицит продукции эпителиальными клетками антивирусных ИФН I типа, что создает предпо-
сылки для адгезии вирусов на слизистой дыхательных путей, увеличения вирусной нагрузки и про-грессирования воспаления. Как показано в исследованиях in vitro, продукция ИФН снижается у больных БА в зависимости от тяжести течения заболевания и инфицирования риновирусом.
В основе развития вирусинду-цированного обострения БА лежат как прямое воздействие вируса на
Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения
дыхательные пути (повреждение эпителиального барьера, нарушение мукоцилиарного клиренса), так и иммунные механизмы. Некоторые исследователи полагают, что образующиеся при вирусных инфекциях ^Е антитела могут фиксироваться на тучных клетках и затем взаимодействовать с вирусными антигенами. Доказана ^Е-опосредованная дегрануляция тучных клеток после контакта с антигенами вирусов парагриппа, риновируса, ЯБУ.
Интенсивность воспалительного процесса при вирусной инфекции связана с тяжестью бронхиальной обструкции у больных БА, т.е. при более тяжелой БА, когда наиболее выражена секреция провоспали-тельных цитокинов, ответ на вирусную инфекцию будет сильнее.
На сегодняшний день еще не определено, только лишь вирусная инфекция вызывает обострение, или это действие в синергизме совокупности факторов, в том числе экспозиции аллергенов и/или пол-лютантов. Известно, что наличие сенсибилизации аллергенами в сочетании с респираторной вирусной инфекцией увеличивает риск госпитализации больных с обострением БА как среди взрослых, так и среди детей (рис. 2).
В настоящее время еще не доказано, что у больных БА простудные заболевания встречаются чаще, чем у здоровых лиц. Однако симптомы поражения нижних отделов дыхательных путей на фоне вирусной инфекции у них появляются чаще, более выражены и продолжительны. Так, продолжительность БГР у детей с персистирующей БА после
перенесенной вирусной инфекции составляет около 7 нед.
Подходы к лечению
Лечение вызванного инфекцией обострения проводится по тем же принципам, что и лечение прочих обострений БА, в соответствии с тяжестью обострения по рекомендациям GINA.
Базисная противовоспалительная терапия у больных БА способствует восстановлению проти-воинфекционного иммунитета и уменьшает вероятность тяжелых приступов БА при вирусной инфекции.
Так как аллергическое воспаление изменяет иммунный ответ на вирусную инфекцию, превентивная противовоспалительная терапия способствует восстановлению противоинфекционного иммунитета. Снижение интенсивности аллергического воспаления в дыхательных путях уменьшает вероятность развития тяжелых приступов БА во время вирусной инфекции. Таким образом, основное направление лечения — это базисная противовоспалительная терапия, которую следует усилить во время вирусной инфекции и продолжить в том же объеме после перенесенной инфекции, поскольку ухудшение течения БА нередко сохраняется в течение нескольких недель. Применение системных глюкокор-тикостероидов у пациентов с ви-русиндуцированным обострением БА, снижая в целом воспалительный ответ дыхательных путей на вирусную инфекцию, вместе с тем
уменьшает вирусный клиренс. В то же время откладывание назначения системных глюкокортикостерои-дов при обострении БА в случаях, когда есть все показания к их применению, может привести к резкому нарастанию тяжести состояния больного.
Своевременно назначенное противовирусное лечение у пациента с БА может снизить размножение вирусов, сократить число зараженных клеток и таким образом уменьшить распространенность и интенсивность воспаления в дыхательных путях. Важнейшую роль в антивирусной защите играют ИФН-у, вырабатываемый ТЫ-клетками, а также ИФН-а, ИФН-0. У больных БА противовирусная иммунная защита нарушена, что связано с дефицитом ТЫ-клеток и снижением продукции ИФН. В этой связи полезными могут оказаться индукторы ИФН, которые имеют сродство к рецепторам альвеолярных макрофагов и вызывают продукцию ИФН в легких. Они могут быть включены в комплексную терапию больных БА, особенно в период эпидемии вирусных инфекций. Наиболее результативным оказывается профилактическое использование ИФН у больных БА в период подъема " простудной" заболеваемости, а также в тех случаях, когда неизбежен контакт с больным вирусной инфекцией дома или на работе.
Снижению риска серьезного ви-русиндуцированного обострения БА способствуют и такие стандартные мероприятия, как элиминация причинно-значимого аллергена, исключение активного и пассивного курения, санация хронических
очагов инфекции (в первую очередь ЛОР-органов), закаливание, адекватные аэробные физические нагрузки.
Рекомендуемая литература
Булгакова В.А., Балаболкин И.И. // Мед. совет. 2010. № 5-6. С. 23. Мачарадзе Д.Ш. // Леч. врач. 2009. № 10. С. 58.
Царев С.В., Хаитов М.Р. // Рус. мед. журн. 2009. № 2. С. 136. http://www.rmj.ru/ articles_6399.htm
Чучалин А.Г. и др. // Пульмонология. 2007. № 5. С. 14.
Bardin P.G. et al. // Eur. Respir. J. 1996. V. 9. P. 2250.
Baumgarth N. et al. // J. Virol. 1994. V. 68. P. 7575.
Bjermer L. // Respir. Med. 2001. V. 95. P. 703. Callaway Z., Kim C.-K. // Int. Arch. Allergy Immunol. 2011. V. 155. P. 1. Chuang-Stein C. // Pharm. Stat. 2006. V. 5. Р. 305.
Corne J.M. et al. // Lancet. 2002. V. 359. Р. 831.
Dahlberg P.E., Busse W.W. // Clin. Exp. Allergy. 2009. V. 39. P. 1324.
Durant L.R. et al. // J. Virol. 2013. V. 87. P. 10946.
Errico B. et al. // Allergy. 2000. V. 55. Suppl. s61. P. 42.
Escobar G.J. et al. // BMC Pediatr. 2013. V. 13. P. 97.
Gern J.E. et al. // J. Clin. Invest. 1999. V. 104. P. 837.
GINA Executive and Science Committee. Global Initiative for Asthma (GINA). Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Bethesda, 2012. Green R.H. et al. // Lancet. 2002. V. 360. P. 1715.
Green R.M. et al. // BMJ. 2002. V. 324. P. 763.
Hashimoto T. et al. // Int. Arch. Allergy Appl.
Immunol. 2004. V. 134. P. 7.
Holgate S.T. // Allergol. Int. 2008. V. 57 P. 1.
Holt P.G. // Allergy. 2011. V. 6. P. 13.
Holt P.G. et al. // Nature. 1999. V. 402.
Suppl. P. B12.
Jackson D.J. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2008. V. 178. P. 667.
Jackson D.J., Johnston S.L. // J. Allergy Clin. Immunol. 2010. V. 125. P. 1178.
Jeffery P.K. // Proc. Am. Thorac. Soc. 2004. V. 1. P. 176.
Johnston S.L. et al. // BMJ. 1995. V. 310. P. 1225.
Kimpen J.L. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. V. 162. P. 108. Koziol-White C.J., Panettieri R.A. // Immunol. Rev. 2011. V. 242. P. 178. Kusel M.M. et al. // J. Allergy Clin. Immunol.
2007. V. 119. P. 1105.
Martin J.G. et al. // Paediatr. Respir. Rev. 2006. V. 7. Suppl. 1. P. S125.
Murrey C.S. et al. // Thorax. 2006. V. 61. P. 376.
Nicholson K.G. et al. // BMJ. 1993. V. 307. P. 982.
Papadopoulos N.G. et al. // Allergy. 2007. V. 62. P. 457.
Sachs A.P. et al. // J. Clin. Virol. 2011. V. 41. P. 116.
Saravar S.R., Doherty P.C. // J. Virol. 1994. V. 68. P. 3112.
Tager I.B. // Paediatr. Respir. Rev. 2008. V. 9. P. 29.
Turchiarelli V. et al. // Allergy. 2011. V. 66. P. 1099.
Wu P. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med.
2008. V. 178. P. 1123.
Zangrilli J.G., Peters S.P. Cytokines in allergic airway disease // Asthma and Rhinitis / Ed. by W. Busse, S.T. Holgate. Cambridge, 1995. P. 426-436.
Уважаемые читатели!
Издательство "Атмосфера" идет в ногу со временем и открывает на своем сайте раздел электронных версий своих книг. Теперь вы можете приобрести не только традиционную бумажную книгу в картонном переплете, но и .pdf-файл, снабженный гиперссылками на каждую главу издания. В электронной версии проще отыскать рисунок и таблицу. Чтобы обратиться к ним, достаточно нажать на ссылку на каждый из них. Исчезла зависимость от тиража — вы можете приобрести даже те бестселлеры, тираж которых уже разошелся, такие как "Саркоидоз" (http://atm-press.ru/index.php/knigi/respiratornaya-meditsina/ sarko-detail) или "Заболевания органов дыхания при беременности" (http://atm-press.ru/index.php/knigi/ respiratornaya-meditsina/dihanie-detail). Упростилось получение вами книг — в течение двух рабочих дней после оплаты требуемые файлы придут на ваш e-mail. Ну и наконец, цена — электронные версии наших книг гораздо дешевле, чем бумажные издания.
Заказывайте электронные версии книг издательства "Атмосфера" на сайте http://atm-press.ru, а также по телефону: (495) 730-63-51 и по e-mail: [email protected]
.Астма и аллергия • 3/2014
