CC BY
4
© Л.А. Ахметшина, Г.З. Мухаметшина, И.С. Техтелева, 2022 УДК 616.37-006.6-036
brca-мутированный рак поджелудочной железы. клинические случаи
Л.А. Ахметшина1, Г.З. Мухаметшина1,2, И.С. Техтелева2
казанская государственная медицинская академия — филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО МЗ РФ, г. Казань 2ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ Республики Татарстан имени профессора М.З. Сигала», г. Казань
brca-mutated pancreatic cancer. clinical cases
L.A. Akhmetshina1, G.Z. Mukhametshinau, I.S. Tekhteleva2
'Kazan State Medical Academy — Branch Campus of the FSBEI FPE RMACPE MOH Russia, Kazan 2Republican Clinical Oncology Dispensary of Ministry of Healthcare of Tatarstan Republic named after prof. M.Z. Sigal, Kazan
Мухаметшина Гузель Зиннуровна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры онкологии, радиологии и паллиативной медицины Казанской государственной медицинской академии — филиала ФГБОУ ДПО РМАНПО МЗ РФ, врач-онколог отделения химиотерапии №1 ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ Республики Татарстан имени профессора М.З. Сигала»
420029, г. Казань, Сибирский тракт, д. 29, тел. (843) 202-27-20, e-mail: gzm_kazan@mail.ru
Mukhametshina Guzel Z. — Cand. of Sci. (Med.), Associate Professor of the Department of Oncology, radiology and palliative medicine of Kazan State Medical Academy — Branch Campus of the FSBEI FPE RMACPE MOH Russia, oncologist of the Department of Chemotherapy №1 of the Republican Clinical Oncology Dispensary of Ministry of Healthcare of Tatarstan Republic named after prof. M.Z. Sigal
29 Sibirskiy Tract, Kazan, 420029, Russian Federation, tel. (843) 202-27-20, e-mail: gzm_kazan@mail.ru
Реферат. Рак поджелудочной железы (РПЖ) занимает седьмое место в структуре смертности от онкологических заболеваний как среди мужчин, так и женщин во всем мире. За последние десятилетия заболеваемость стремительно растет. При наличии мутаций в генах BRCA 1 и BRCA2 возрастает вероятность развития РПЖ по сравнению с обычной популяцией в 2,7-4,1 раз и 3,5-5,8 раз соответственно. Приведен обзор литературы по частоте выявления данной мутации у пациентов с РПЖ в зависимости от географических и этнических особенностей. Описаны молекулярно-генетические особенности, характерные для BRCA1,2-мутированных опухолей. Результаты определения экспрессии РЭ-И указывают, что применение иммунотерапии может оказаться эффективным в данном случае. Предполагается, что вектор развития терапии BRCA-ас-социированных раков поджелудочной железы направлен на совместное применение PARP-ингибиторов с ингибиторами контрольных точек иммунного ответа. Приведены клинические случаи двух пациентов с BRCA-мутированным РПЖ, которые выявлены на базе Республиканского онкологического диспансера МЗ РТ имени профессора М.З. Сигала. В обоих клинических случаях прослеживается связь между выявлением у пациента BRCA-мутации и наличием отягощенного семейного анамнеза по раку молочной железы. У одного пациента опухоль характеризуется МБ1-И, что соответствует данным мировой литературы о высокой иммуногенности BRCA-мутированных опухолей. По обновленным рекомендациям Американского общества клинической онкологии все пациенты с диагнозом рак поджелудочной железы должны тестироваться на наличие BRCA мутации в независимости от возраста и семейного анамнеза. Такой подход, на наш взгляд, поможет выявить реальную частоту BRCA мутаций в нашей популяции и соответственно определить когорту пациентов, которые потенциально смогут получить пользу от применения PARP-ингибиторов.
Ключевые слова: рак поджелудочной железы, мутация BRCA1, BRCA2, отягощенный семейный анамнез, PD-L1, МБ1-И, иммунотерапия, PARP-ингибиторы.
Abstract. Pancreatic cancer (PC) is the seventh leading cause of cancer death in both men and women worldwide. Over the past decades the incidence has been growing rapidly Mutations in BRCA1 or BRCA2 are associated with an increased risk of developing PC compared with the normal population by 2,7-4,1 times and 3,5-5,8 times respectively. The results of determining the expression of PD-L1 indicate that the use of immunotherapy may be effective in this case. Supposed that the main direction of treatment BRCA-mutated PC is combination of PARP-inhibitors with immune-checkpoint inhibitors. Two clinical cases of patients with BRCA-mutated PC, which were identified in Republican Clinical Oncology Dispensary of Ministry of Healthcare ofTatarstan Republic named after prof. M.Z. Sigal, are described in this article. In both clinical cases, there is an association between the detection of a BRCA mutation in a patient and the presence of breast cancer family history. The tumor of one patient is characterized by MSI-H, which correlates with worldwide data about high immunogenicity of BRCA-mutated tumors. According to updated recommendations from the American Society of Clinical Oncology all patients diagnosed with PC should be tested for BRCA mutation despite their age and family history. We believe this approach will help to identify real incidence of BRCA mutation in our population and find patients, who may potentially benefit from the use of PARP inhibitors.
Key words: pancreatic cancer, BRCA 1 mutation, BRCA 2 mutation, family history, PD-L1, MSI-H, immunotherapy, PARP-inhibitors.
Введение
Рак поджелудочной железы (РПЖ) занимает седьмое место в структуре смертности от онкологических заболеваний как среди мужчин, так и женщин во всем мире. По данным GLOBOCAN в 2018 г. было зарегистрировано 459 000 новых случаев заболевания, 432 000 летальных исходов [1]. За последние десятилетия заболеваемость стремительно растет. Несмотря на значительный прогресс в области лекарственной терапии, прогноз при РПЖ остается неутешительным — 5-летнняя выживаемость при первой стадии составляет 14%, при четвертой стадии — менее 1% [2].
Наследственные синдромы при РПЖ
Существуют факторы риска развития РПЖ, к ним относятся — курение, ожирение, сахарный диабет 2 типа, хронический панкреатит. Однако в 5-10% случаев возникновение РПЖ связано с генетической предрасположенностью. При синдромах Пейтца — Егерса (мутация он косуп рессора STK11/LKB1), множественных диспластических невусов (мутация в гене p16/CDKN2A) повышается вероятность развития РПЖ на 35% и 7% соответственно [3, 4].
Большинство мутаций, которые связаны с развитием РПЖ, происходят в генах, которые отвечают за репарацию двухцепочеч-ных разрывов и межнитевых сшивок ДНК посредством гомологичной рекомбинации. Наиболее частые из них — BRCA1, BRCA2, PALB2, ATM [5]. Наследственный рак молочной железы и рак яичников ассоциированы
в основном с мутациями в генах BRCA1 и BRCA2, меньшая часть случаев связана с мутациями в генах CHEK2, NBS1, PALB2, FANCJ, ATM, BRIP, PTEN, P53 и др. [6]. Впервые для мутации BRCA2 [7] была установлена связь с развитием РПЖ, а затем для BRCA1 [8], PALB2 [9], ATM [10], FANCC и FANCG [11, 12], а также RAD50 [13].
BRCA-мутированный рак поджелудочной железы
По данным литературы риск развития РПЖ в 2,7-4,1 раз выше у лиц с мутацией BRCA1 и в 3,5-5,8 раз с мутацией BRCA2 по сравнению с обычной популяцией [14].
Большинство патогенных мутаций BRCA, приводящих к дефициту гомологичной рекомбинации, относятся к мутациям сдвига рамки считывания или мутациям в сайтах сплайсинга. Наиболее распространенной мутацией гена BRCA1 является 5382insC Также к часто встречаемым в популяции патогенным мутациям основателя относят 185delAG, локализующуюся во 2 экзоне BRCA1, и 6174delT в гене BRCA2 [15].
Частота мутаций BRCA 1 и BRCA2 варьируют в зависимости от географических и этнических особенностей. Наиболее крупное международное исследование по данному вопросу — исследование третьей фазы POLO [16]. В его рамках было протестировано 2167 пациентов с диагнозом метастатический протоковый РПЖ. Всего было выявлено 128 (5,9%) пациентов с наличием терминальной мутации в генах BRCA1 и BRCA2. Данный
показатель отличался в зависимости от страны, что демонстрируют следующие цифры — 9,5% (26/275) в США, 7,6% (22/289) во Франции и 7,4% (18/242) в Израиле, 6% (15/249) в Италии. Намного реже выявлялась мутация у представителей стран Испании, Южной Кореи и Великобритании. Причем отмечено, что пациенты с наличием мутации были моложе по сравнению с носителями дикого типа — средний возраст составил 57,9 и 61 год соответственно. Так же исследователи подчеркивают, что мутации в гене BRCA2 выявлялись в 2,5 раза чаще, чем в гене BRCA1. Отягощенный семейный анамнез определялся в 7% случаев.
Недавно центр исследований в Италии протестировал 939 пациентов с РПЖ и у 76 выявил наличие gBRCA1-2, что составило 8,1% [17]. Полученные результаты оказались выше, чем в итальянской когорте пациентов в рамках исследования POLO. Причем BRCA-ассоциированный отягощенный семейный анамнез был обнаружен в 14% случаев. Таким образом, наглядно видно, насколько различны могут быть полученные результаты в зависимости от критериев включения. Так, Peretti и его коллеги тестировали пациентов, которым диагноз был выставлен в течение последних трех месяцев, в независимости от соматического статуса, стадии заболевания и предшествующего лечения. В то время как в исследование POLO шел набор пациентов только с четвертой стадией заболевания, которые были стабильны после платин-содержащей химиотерапии.
О встречаемости мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 у больных раком поджелудочной железы в российской популяции можно судить по данным работы группы ученых из Санкт-Петербурга, которые в 2013 году проанализировали 150 пациентов с данной патологией [18]. 116 больных были отобраны случайным образом (2009-2011 гг.), а последующие 34 человека были привлечены к исследованию в связи с наличием РМЖ или РЯ у самих пациенток либо у кровных родственников
больных (2011-2012 гг.). Исследователи пришли к следующим выводам — 6 из 150 пациентов оказались с первично-множественным раком, у 56 отмечался отягощенный семейный анамнез. Из них у 12 (8%) больных были случая РПЖ у родственников, а 15 (10%) имели семейный анамнез РМЖ и/или РЯ. Мутация BRCA1 538211^ выявлена у 2 пациентов (1,3%). У одного BRCA1-носителя раком молочной железы были больны сестра и дочь, у другого двоюродные бабушки страдали РМЖ, а дед по материнской линии — РПЖ. Анализ полной нуклеотидной последовательности экзонов гена BRCA2 у 8 больных выявил 1 случай патогенной мутации BRCA2, при этом был обнаружен новый аллель — 5197_5198delTC. У носителя мутации в гене BRCA2, помимо РПЖ, был диагностирован рак простаты; помимо этого, данный пациент сообщил о двух отдаленных родственниках, страдавших онкологическими заболеваниями — раком языка и раком желудка соответственно. Как видим, в российском исследовании встречаемость мутации BRCA1 оказалась выше по сравнению BRCA2.
За последние десятилетия сделано много открытий в области молекулярной онкологии, которые помогли лучше понять природу опухоли — что приводит к ее развитию, какие механизмы лежат в основе роста и мета-стазирования, каким образом она избегает иммунного надзора. Все эти знания способствовали прорыву в области таргетной и иммунной терапии. В 2020 году в журнале ББМО была опубликована статья под названием «Молекулярные характеристики BRCA1,2 и PALB-2 мутаций в протоковом раке поджелудочной железы» [19]. Международная группа ученых провела колоссальную по масштабам работу, протестировав 2818 образцов гистологического материала пациентов с апреля 2015 года по январь 2018 года. В ходе работы они выявили наличие мутаций BRCA1 (п=37) в 1,3% случаев и BRCA2 (п=89) в 3,1%. Для определения молекулярных характеристик использовались методы иммуногистохимии
и геномного секвенирования. Тестировался достаточно широкий молекулярный профиль (TP53, CDKN2A, APC, FLCN, ERBB3, SUFU, WT1, ALDH2, SH2B3), были выявлены отличительные особенности, характерные для BRCA1,2-мутированных опухолей. Но наиболее интересными, на наш взгляд, показались результаты определения маркеров, которые указывают на высокую эффективность ингибиторов контрольных точек иммунного ответа. Экспрессия PD-L1 больше 1% была выявлена в 21,8% случаев среди BRCA-мути-рованных образцов и лишь в 11,2% случаев при диком типе (p<0,0001). Так же было показано, что MSI-H/dMMR чаще характерны для мутированных вариантов (4,8% vs 1,2%). Полученные данные свидетельствуют о том, что применение иммунотерапии может оказаться эффективным среди таких пациентов. Авторы статьи указывают, что вектор развития терапии BRCA-ассоциированных раков поджелудочной железы направлен на совместное применение PARP-ингибиторов с ингибиторами контрольных точек иммунного ответа.
Клинические случаи
На базе Республиканского онкологического диспансера МЗ РТ имени профессора М.З. Сигала проводится тестирование пациентов с раком молочной железы на BRCA1, BRCA2 мутации. Нами выявлено два клинических случая, о которых мы хотели бы рассказать более подробно.
В 2021 году методом аллель-специфической ПЦР в режиме реального времени было протестировано 42 образца крови пациентов с раком поджелудочной железы с целью поиска наиболее частых терминальных мутаций в генах BRCA1 (мутации 185delAG, 4153delAG, 5382insC, 3819delGTAAA, 3875delGTCT, 300T>G, 2080delA) и BRCA2 (мутация 6174delT). В ходе работы был выявлен 1 случай с наличием герминальной мутации 5382insC в гене BRCA1. Во втором случае диагностика
выполнена в лаборатории «Геномед» методом геномного секвенирования.
Клинический случай №1. Пациент А., 53 года. С апреля 2021 г. начал отмечать снижение веса, в мае появилась желтушная окраска кожных покровов. На компьютерной томографии обнаружена опухоль поджелудочной железы, проведена гастропанкреатодуоде-нальная резекция. Гистологическое исследование выявило протоковую аденокарци-ному поджелудочной железы, С2, с инвазией в парапанкреатическую клетчатку. В лимфоузлах ракового роста обнаружено не было. Пациенту был выставлен диагноз — рак поджелудочной железы рТ2Ы0М0 1Ь стадия 2 клиническая группа. По данным молеку-лярно-генетического исследования методом ПЦР выявлена мутация БВСД1 53821п$сС. Пациент имеет отягощенный семейный анамнез — мать умерла от рака молочной железы в 52 года. Впоследствии проведена адъювантная химиотерапия — гемцитабин в монорежиме 6 курсов. В настоящее время пациент находится на диспансерном наблюдении, признаков рецидива заболевания нет.
Клинический случай №2. Пациентка Т., 56 лет. С 2020 г. наблюдалась у терапевта по поводу хронического панкреатита, за год похудела на 16 кг. В сентябре 2021 г. выполнена компьютерная томография с внутривенным контрастированием, которая показала объемно-инфильтративный процесс по задней поверхности головки поджелудочной железы, вовлекающий в себя стенки двенадцатиперстной кишки и распространяющийся на корень брыжейки тонкой кишки. Общий размер процесса 63x60 мм с участками некроза. Вокруг определялись увеличенные в количестве брыжеечные лимфатические узлы до 10 мм. Далее проведена паллиативная операция — наложен обходной гастро-энтероанастамоз и выполнен забор материала на гистологическое исследование. В присланном материале из корня брыжейки тонкой кишки обнаружен рост адено-карциномы протокового типа с участками
периневральной инвазии, в пределах исследованного образца ткани поджелудочной железы — признаки хронического воспаления. Был выставлен диагноз — рак поджелудочной железы сТ4Ы+М1, метастаз в брыжейку тонкой кишки 4 стадия 2 клиническая группа.
Методом геномного секвенирования нового поколения было выявлено наличие двух мутаций в гене BRCA2. Данные мутации приводят к сдвигу рамки считывания с 605 кодона (р.11е605ГБ, ЫМ-000059.3) и с 1692 ко-дона (р.Тгр1692ГБ, ЫМ -000059.3). Так же по результатам молекулярно-генетического исследования были обнаружены аллельные вариации локусов ^Т-25, BAT-26,NR-27), указывающих на признаки микросателлитной нестабильности. Примечателен семейный анамнез пациентки — у матери и бабушки с материнской стороны был диагностирован рак молочной железы.
Проведена 1 линия лечебной химиотерапии по схеме FOLFORINOX — 8 курсов с редукцией доз на 30% в связи с развитием печеночной недостаточности 3 степени на фоне проводимого лечения. Заключительный курс химиотерапии завершен в феврале 2022 г., после которого проведена компьютерная томография. Данных за прогрессиро-вание при оценке по шкале RECIST 1.1 нет.
Заключение
Таким образом, в обоих клинических случаях прослеживается связь между выявлением у пациента BRCA-мутации и наличием отягощенного семейного анамнеза по раку молочной железы. Так же стоит отметить, что для опухоли пациентки Т. характерна MSI-H, что соответствует данным мировой литературы о высокой иммуногенности BRCA-му-тированных опухолей. По обновленным рекомендациям Американского общества клинической онкологии все пациенты с диагнозом рак поджелудочной железы должны тестироваться на наличие BRCA мутации в независимости от возраста и семейного
анамнеза. Такой подход, на наш взгляд, поможет выявить реальную частоту BRCA мутаций в нашей популяции и соответственно определить когорту пациентов, которые потенциально смогут получить пользу от применения PARP-ингибиторов.
Информация о спонсорстве
Данная работа не спонсировалась.
Информация о конфликте интересов
Конфликт интересов отсутствует.
Литература
1. Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I., et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries // CA Cancer J. Clin. — 2018. — 68. —P. 394-424. doi.org/10.3322/caac.21492
2. Siegel R.L., Miller K.D., Jemal A. Cancer statistics, 2018 // CA Cancer J. Clin. — 2018. — 68. — P. 7-30. doi.org/10.3322/caac.21442
3. Benzel J., Fendrich V. Familial Pancreatic Cancer // Oncol Res Treat. — 2018. — 41. — P. 611-618. doi:0.1159/000493473
4. Vasen H.F., Gruis N.A., Frants R.R., et al. Risk of developing pancreatic cancer in families with familial atypical multiple mole melanoma associated with a specific 19 deletion of p16 (p16-Leiden) // Int. J. Cancer. — 2000, Sep. — 87 (6). — P. 809-811. [CrossRef] [PubMed]
5. Hollestelle A., Wasielewski M., Martens J.W., et al. Discovering moderate-risk breast cancer susceptibility genes // Curr. Opin. Genet. Dev. — 2010. — Vol. 20. — P. 268-276.
doi: 10.1016/j.gde.2010.02.009
6. Walsh T., King M.C. Ten genes for inherited breast cancer // Cancer Cell. — 2007. — Vol. 11. — P. 103-105.
7. Goggins M., Sehutte M., Lu J. et al. Germline BRCA2 gene mutations in patients with apparently sporadic pancreatic carcinomas // Cancer Research. — 1996. — Vol. 56. — P. 5360-5364.
8. Brose M.S., Rebbeck T.R., Calzone K.A. et al. Cancer risk estimates for BRCA1 mutation carriers identified in a risk evaluation program //
Natl. Cancer Inst. — 2002. — Vol. 94. — P. 1365-1372.
9. Jones S., Hruban R.H., Kamiyama M. et al. Exomic sequencing identifies PALB2 as a pancreatic cancer susceptibility gene // Science. — 2009. — Vol. 324. — P. 217.
10. Roberts N.J., Jiao Y., Yu J. et al. ATM mutations in patients with hereditary pancreatic cancer // Cancer Discov. — 2012. — Vol. 2. — P. 41-46.
11. Couch F.J., Johnson M.R., Rabe K. et al. Germ line Fanconi anemia complementation group C mutations and pancreatic cancer // Cancer Res. — 2005. — Vol. 65. — P. 383-386.
12. van der Heijden M.S., Yeo C.J., Hruban R.H., et al. Fanconi anemia gene mutations in young-onset pancreatic cancer // Cancer Res.—2003.—Vol. 63. — P. 2585-2588.
13. Wang X., Szabo C., Qian C. et al. Mutational analysis of thirty-two double-strand DNA break repair genes in breast and pancreatic cancers // Cancer Res. — 2008. — Vol. 68. — P. 971-975.
14. Klein A.P. Pancreatic cancer epidemiology: understanding the role of lifestyle and inherited risk factors // Nature Rev Gastroenterol Hepatol. — 2021. — 18 (7). — P. 493-502.
15. Karami F., Mehdipour P. A comprehensive Focus on Global Spectrum of BRCA1 and BRCA2 Mutations in Breast Cancer // BioMed Research International. — 2013. — Vol. 2013. — P. 1-21.
16. Golan T., Kindler H.L., Park J.O., et al. Geographic and ethnic heterogeneity of germline BRCA1 or BRCA2 mutation prevalence amomg patients with metastatic pancreatic cancer screened for entry into the POLO trial // J. Clin. Oncol. — 2020. — 38. — P. 1442-1454.
17. Peretti U., Cavaliere A., Niger M., et al. Germinal BRCA1-2 pathogenic variants (gBRCA1-2 pv) and pancreatic cancer: epidemiology of an Italian patient cohort // ESMO Open. — 2021. — 6 (1). — 100032. doi: 10.1016/j.esmoop.2020.100032.
18. Кашинцев А.А., Янус Г.А., Коханенко Н.Ю., и др. Встречаемость мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 у больных раком поджелудочной железы // Сибирский онкологический журнал. — 2013. — №5. — C. 39-44.
19. Seeber A, et al. Molecular characteristics of B RCA 1/2 and PALB2 mutations in pancreatic ductal adenocarcinoma // ESMO Open. — 2020. — 5. — 0e000942 doi:10.1136/esmoopen-2020-000942
