CC BY
135
ТОМ 2
НОМЕР 3
ИЮЛЬ - СЕНТЯБРЬ 2009
КЛИНИЧЕСКАЯ
ОНКОгематология
ДИАГНОСТИКА, КЛИНИКА И ТЕРАПИЯ ГЕМО Б Л АСТО З О В
Бортезомиб (Велкейд) в комбинации с дексаметазоном в лечении рефрактерных/ рецидивирующих форм множественной миеломы. Результаты заключительного анализа
С. С. Бессмельцев [1], Е. В. Карягина [2], Л. В. Стельмашенко [1], Н.В. Степанова [3], Е. Р. Мачюлайтене [3], Г. Н. Салогуб [3], К.М. Абдулкадыров [1], Т.Р. Малахова [2], И. А. Скороход [4], Н. В. Медведева [4], Л. И. Крылова [2], Э. И. Подольцева [4],
Л. М. Матюхина [5], А. С. Низамутдинова [6], О. Я. Костина [5], Е. Ю. Илюшкина [2]
_____________________РЕФЕРАТ__________________________
Оценена эффективность бортезомиба в сочетании с дексаметазоном (VD) у 110 больных с рефрактерными и рецидивирующими формами множественной миеломы (протокол М-06-09). Медиана (Ме) возраста больных составила 67 лет (38-82 года), Ме числа предшествующих линий терапии — 3 (диапазон 1-9). Среди пациентов, получавших бортезомиб + дексаметазон, показатель общего ответа составил 69 %. У 40 °% больных достигнута полная либо близкая к полной (критерии EBMT) ремиссия. Число циклов VD до получения полной ремиссии в среднем составило 5. Ме общей выживаемости больных с момента включения их в исследование составила 31,7 мес., а Ме бессобытийной и безрецидивной выживаемости — 24 и 26 мес. соответственно. Побочные эффекты бортезомиба предсказуемы и управляемы, наиболее значимые из них следующие: гематологические, гастроинтестинальные и периферическая нейропатия. В преобладающем большинстве случаев наблюдалась астения (54,5 °%), нейропатия (56,4 °%), тромбоцитопения (36,4 °%), анемия (31°%). Серьезные осложнения встречались редко.
Ключевые слова
бортезомиб, множественная миелома, полная ремиссия, общая выживаемость, бессобытийная выживаемость, нейропатия.
Bortezomib (Velcade) in combination with dexamethasone for re-lapsed/refractory multiple myeloma. The results of final analysis
S. S. Bessmeltsev [1], E. V. Kariagina [2],
L. V. Stelmashenko [1], N. V. Stepanova [3],
E.R. Machulaitene [3], G.N. Salogub [3],
K.M. Abdulkadyrov [1], T.R. Malahova [2],
I.A. Skorochod [4], N. V. Medvedeva [4], L.I. Krilova [2],
E.I. Podoltseva [4], L.M. Matuhina [5],
A. S. Nisamutdinova [6], O. Ya. Khostina [5],
E. Yu. Ilushkina [2]
SUMMARY
We report the activity of bortezomib plus dexamethasone (VD) in 110 patients with relapsed and refractory myeloma (protocol М-06-09). Median age of the patients was 67 years (range, 38-82 years). The median number of previous treatments was 3 (range, 1-9). For patients who received bortezomib plus dexamethasone the overall response rate was 69%. Complete response and near complete response rate (based on EBMT criteria) with bortezomib plus dexamethasone was 40% with a median of 5 cycles. Median overall survival in patients treated with bortezomib plus dexamethasone has been reached 31.7 month. Median event-free survival and relapse-free survival were 24 and 26 months respectively. Side effects were predictable and manageable; principal toxicities were hematological, gastrointestinal, and peripheral neuropathy. The most common adverse events reported were asthenia (54.5%), neuropathy (56.4%), thrombocytopenia (36.4%), anemia (31%). Serious adverse events were rare.
Keywords:
bortezomib, multiple myeloma, complete response, overall survival, event-free survival, neuropathy.
[1] Russian Research Institute of Hematology and Transfusiology, St-Petersburg
[2] City Hospital 15, St-Petersburg
[3] St-Petersburg State Pavlov Medical University
[4] City Hospital 31, St-Petersburg
[5] Road Clinic Hospital, St-Petersburg
[6] Alexandrovsky Hospital, St-Petersburg
Контакты: [email protected] Принято в печать: 31 августа 2009 г. 1 2 3 4 5 6
ВВЕДЕНИЕ
На современном этапе традиционная химиотерапия (ХТ) при множественной миеломе (ММ) полностью не утратила своего значения, хотя область ее применения значительно сузилась. Несмотря на применение различных химиотерапевтических схем, попытки усилить их эффективность за счет увеличения доз лекарственных препаратов, входящих в состав различных комбинаций из цитостатических средств, или смены одной программы ХТ на другую, лечение больных ММ далеко не всегда было успешным.1-3 Это привело к раз-
работке и в последующем внедрению в клиническую практику препаратов нового поколения (талидомид, борте-зомиб, леналидомид), характеризующихся совершенно иным механизмом противоопухолевого действия. Применение новых препаратов коренным образом изменило лечебную парадигму ММ.
Одним из новых препаратов, проявившим высокую активность при ММ, является бортезомиб (Велкейд). В исследованиях in vitro и in vivo было убедительно показано, что бортезомиб, являясь ингибитором протеосомы, обладает выраженным цитотоксическим
[1] ФГУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии», Санкт-Петербург
[2] Городская больница № 15, Санкт-Петербург
[3] Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И. П. Павлова
[4] ГУЗ Городская больница № 31, Санкт-Петербург
[5] НУЗ Дорожная клиническая больница ОАО РЖД, Санкт-Петербург
[6] ГУЗ Александровская больница, Санкт-Петербург
236
Бортезомиб в терапии множественной миеломы
свойством, подавляет рост опухолевых миеломных клеток различных линий, влияет на апоптоз и ангиогенез.4-6 Проведенные в последующем крупные многоцентровые клинические исследования II (SUMMIT) и III фаз (APEX) показали высокую эффективность бортезомиба при рефрактерных и рецидивирующих формах ММ.7,8 Одновременно было отмечено, что объективный ответ, в т. ч. количество полных ремиссий, можно существенно увеличить, добавив к борте-зомибу дексаметазон. Так, например, согласно результатам исследования фазы IIIb, применение бортезомиба в сочетании с дексаметазоном у больных, не достаточно ответивших на бортезомиб, в 34 % случаев позволило повысить качество и длительность ответа.9
Ранее мы уже сообщали о нашем многоцентровом исследовании эффективности и переносимости бортезомиба (Вел-кейд) в комбинации с дексаметазоном (VD) при рецидивах и рефрактерных формах ММ.10-12 Это нерандомизированное исследование, в котором приняли участие 6 гематологических центров Санкт-Петербурга, началось в феврале 2006 г., проходило по открытому протоколу М-06-09, предложенному ФГУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии», и было рассчитано на 3 года. Исследование закрыто в июле 2009 г.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
За указанный период времени в протокол лечения по программе VD (Велкейд + дексаметазон) включено 110 больных ММ (50 мужчин и 60 женщин) в возрасте 38—82 года (медиана 67 лет). Первый больной был включен в протокол в феврале 2006 г., последний — в феврале 2009 г., т. е. период наблюдения за больными колеблется от 4 до 41 мес. Все расчеты полученных результатов для данного сообщения выполнены в июле 2009 г.
Критерии включения в исследование:
• Пациенты мужского и женского пола не моложе 18 лет.
• Прогрессирование/рецидив заболевания после получения начального ответа на терапию (не менее 1 линии специальной терапии).
• Прогрессирование до наступления ремиссии во время первой линии терапии (первичная рефрактерность).
• Химиорезистентные больные, получившие не менее 3 линий различных схем ХТ и не ответившие на нее, или с рецидивом ММ.
• Общесоматический статус больного (PS) 2 балла и менее, основанный на рекомендациях ECOG-WHO (European Organization for Research and Treatment of Cancer).
• Ожидаемая продолжительность жизни (> 3 мес.).
• При включении в протокол гематологические показатели должны быть в следующих пределах: общее число нейтрофилов 1,0 х 109/л и более при отсутствии поддержки гемопоэтическими цитокинами, количество тромбоцитов 70 х 109/л и более при отсутствии трансфузий в течение 3 дней до исследования (однако 12 пациентов были включены в протокол с уровнем тромбоцитов менее 50 х 109/л, но без признаков геморрагического диатеза), гемоглобин 80 г/л и более при отсутствии трансфузий в течение 7 дней до включения, биохимические показатели — клиренс креатинина 30 мл/мин и более1, уровень общего билирубина 1 *
1 Формула Cockroft—Gault (общепринятая) для точного расчета почечного кли-
ренса: Ccr = (140 - возраст) х масса тела (кг) / креатинин сыворотки (мг/дл) х 72. Для женщин полученная цифра умножается на 0,85.
не более 1,5 х ВГН (верхняя граница нормы), активность АсАТ и АлАТ не более 2,5 х ВГН.
• Пациенты, включаемые в исследование, должны подписать форму информированного согласия.
• Женщины детородного возраста (не достигшие менопаузы) и их партнеры должны использовать надежные методы контрацепции до и во время исследования. Критерии исключения: психические расстройства; сопутствующие онкологические заболевания; тяжелые заболевания сердца (частые приступы стенокардии, клинически значимые перикардиты или наличие электрокардиографически доказанных ишемических эпизодов либо поражений проводящей системы сердца, подозрение на амилоидоз); тяжелые заболевания печени (активные формы гепатита), легких (активные формы туберкулеза), положительный анализ на ВИЧ; язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки в период обострения; острые инфекционные процессы (после их купирования и нормализации состояния больного он может быть включен в исследование); плохо контролируемое течение артериальной гипертонии, сахарного диабета; повышенная чувствительность к бортезо-мибу, бору, манниту; предсуществующая периферическая нейропатия (ПН) II степени или более тяжелой степени, нейропатическая боль (после разрешения ПН может быть рассмотрен вопрос о целесообразности включения больного в протокол).
Ранее все пациенты, вошедшие в исследование, получали различное лечение. Число линий предшествующей терапии колебалось от 1 до 9 (медиана 4). 8 больных ММ ранее лечились бортезомибом в монорежиме (каждый получил по 8 циклов). В связи с недостаточным и нестойким ответом (3 мес.) им была назначена терапия VD. В исследование вошло также 10 пациентов с рецидивом ММ, возникшим после аутологичной трансплантации периферических стволовых клеток (ауто-ТПСК). Более подробная характеристика больных ММ, включенных в исследование, представлена в табл. 1.
Таблица 1. Характеристика пациентов с множественной миеломой (п = 110; химиорезистентность/рецидив)
Параметр Значение
Возраст, годы
Средний 67 (38-82)
< 65 лет 64
> 65 лет 46
Мужчины/женщины 50:60
Варианты секреции парапротеина
G/A 52/43
Бенс-Джонса 15
Стадии ММ по Dune, Salmon: II/III стадии 60/50
Подстадии ММ: A/B 85/25
Число предшествующих линий терапии, медиана (диапазон) 4 (1-9)
Предшествующее лечение глюкокортикоидами (дексаметазон/преднизолон; пульс-терапия), n 18
Предшествующая ХТ: ВЦАП, ЦМВП, АРА-ЦОП, МП, М2, МОССА, средние дозы мелфалана и др., n 50
Предшествующее лечение по программе ВАД/ВАМП, n 36/2
Предшествующее лечение по программе ЦВАД, n 8
Предшествующее лечение по программе Гипер-ЦВАД, n 6
Предшествующее лечение с проведением ауто-ТПСК, n 10
Предшествующее лечение бортезомибом в монорежиме, n 8
Бортезомиб (Велкейд) назначался в сочетании с дексаметазоном (VD): бортезомиб 1,3 мг/м2 в/в в 1, 4, 8 и 11-й дни с последующим 10-дневным перерывом (дни 12—21) + дексаметазон 20 мг внутрь или в/в в 1,2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12-й дни каждого 21-дневного цикла; до 8 циклов (изредка 9) терапии. После достижения объективного ответа (ОО) больным проводили еще два таких же цикла консолидирующей терапии, а далее их переводили на поддерживающее
www.medprint.ru
237
С. С. Бессмельцев и др.
лечение, которое заключалось в следующем: бортезомиб в дозе 1,3 мг/м2 в/в в 1, 8, 15 и 22-й дни, затем 12-дневный перерыв (дни 23—35, 5-недельный цикл). Таких циклов каждый больной, достигший ответа, получал три (далее — наблюдение). Таким образом, суммарное количество циклов (с учетом консолидирующих и поддерживающих циклов) колебалось от 11 до 13 (изредка 14).
Всем больным в течение всего периода применения бортезомиба (но не более 2 лет) ежемесячно вводили бис-фосфонаты (золедронат, бондронат). При развитии глубокой нейтропении (IV степени) назначали колониестимулирующие факторы (нейпоген, граноцит), снижении гемоглобина менее 100 г/л — рекомбинантные эритропоэтины (эпрекс, рекор-мон, эпокрин), менее 80 г/л — трансфузии эритроцитной массы, тяжелой тромбоцитопении — тромбоконцентраты.
Оценка эффективности лечения проводилась у больных ММ, получивших не менее трех 3-недельных циклов VD. Результаты лечения оценивали с использованием критериев EBMT.13 Выделяли полную ремиссию (ПР), частичную ремиссию (ЧР), минимальный ответ (МО) и стабилизацию опухолевого процесса. ПР (ответ) диагностировали у больных ММ, у которых в пунктате костного мозга число плазматических клеток нормальной морфологии было менее 5 %, моноклональный иммуноглобулин и легкие цепи в моче не обнаруживались. Для уточнения полноты ремиссии использовали тест иммунофиксации, что позволяло верифицировать у больных ПР при отрицательном результате теста либо ремиссию, близкую к полной (бПР), при положительном результате. ЧР (ответ) устанавливали в том случае, если наблюдалось более чем 50%-е уменьшение количества моноклонального иммуноглобулина и более чем 90%-е уменьшение уровня легких цепей в суточной моче; для МО было характерно более чем 25%-е и 50%-е снижение соответственно. Прогрессирование болезни (рецидив) устанавливали при 25%-м увеличении (или появлении) уровня моноклонального иммуноглобулина (в сыворотке крови — более 10 г/л, в моче — более 200 мг/ сут), выявлении новых очагов деструкции в костях скелета или формировании костной или мягкотканной плазмоцитомы, возникновении или усугублении гиперкальциемии (более
11,5 мг/дл, или 2,8 ммоль/л, либо 6,3 мг/дл, или 1,5 ммоль/л, в ионизированной форме), необъяснимой какими-либо другими причинами, кроме ММ.
Статистическая обработка данных проведена с использованием компьютерных программ Microsoft Office Excel 2003 и STATISTICA 6.0 в среде Windows XP Расчет выживаемости осуществлялся по методу Каплана—Мейера. Вычисляли время общей (промежуток времени от даты включения в протокол (среди всех больных) до смерти от любой причины или до даты последней явки больного), бессобытийной (промежуток времени от момента вклю-
чения в протокол (среди ответивших больных) до любого события — прогрессии, перехода на другую линию терапии, рецидива, смерти от любой причины) и безрецидивной (промежуток времени от даты констатации ПР до даты рецидива или последней явки больного) выживаемости, а также время до прогрессирования заболевания (срок от даты включения в протокол до даты первого обнаружения прогрессии заболевания (или рецидива) у больных, достигших ответа). Медиану (Ме) выживаемости вычисляли с использованием 50-го процентиля. Для сравнения кривых выживаемости в группах больных применяли лог-ранговый тест, а для отдельных показателей — лог-ранговый критерий Спирмена. Различие считали статистически достоверным при p < 0,05. Общую токсичность бортезомиба оценивали согласно критериям ВОЗ; тяжесть астенического синдрома и нейротоксичность — с использованием критериев Национального института рака США (the National Cancer Institute Common Toxicity Criteria — NCI CTC), версия 3.0 (Cancer Therapy Evaluation Program, Department of Health and Human Services, December 2003).
РЕЗУЛЬТАТЫ
Объективный ответ (ПР + ЧР + МО) в целом в группе пациентов независимо от стадии болезни и функции почек составил 69 %. Как видно на рис. 1, у 20 (18,2 %) больных удалось получить ПР и у 24 (21,8 %) — бПР, т. е. суммарный показатель ПР + бПР равен 40 %. ЧР зарегистрирована у 17 (15,4 %) пациентов, а МО — у 15 (13,6 %). Еще у 22 (20 %) больных наблюдалась стабилизация опухолевого процесса. Только у 12 (11 %) больных добиться положительного ответа не удалось. Число циклов VD до получения ПР колебалось от 3 до 9 (в зависимости от числа линий предшествующей терапии) и в среднем составило 5, ЧР — от 3 до 8 (в среднем 4 цикла). Продолжительность ответа на лечение зависела от его полноты (рис. 2). Так, Ме длительности ПР на момент подсчета результатов исследования равнялась
19,5 мес., бПР — 15,4 мес., ЧР — 11,8 мес. (различие с ПР существенно; p < 0,05; лог-ранговый тест Спирмена). Продолжительность МО при сравнении с ПР/ бПР была еще меньше (Ме — 6 мес.;p < 0,05).
Как уже указывалось выше, период наблюдения за пациентами, вошедшими в протокол VD, колебался от 4 до 41 мес. Через 12 мес. от начала исследования в живых оставалось
91,8 % больных, включенных в протокол, а через 36 мес. —
67,3 %. Кривая общей выживаемости (ОВ) за весь период наблюдения показана на рис. 3. Ме ОВ составила 31,7 мес., а Ме бессобытийной и безрецидивной выживаемости за этот же период наблюдения — 24 и 26 мес. соответственно (рис. 4 и 5).
80 п
SS 70 оГ
з 60
ё 50
0
Ю 40 ф
1 30 00
S 20
00
<5 ю
о
оо
I I ■ ■ I ■
ПР бПР ЧР МО Стаб нет
Рис. 1. Эффективность бор-тезомиба в комбинации с дек-саметазоном при рецидиве и рефрактерных формах множественной миеломы
Ответ
Стаб — стабилизация.
238
Клиническая онкогематология
Бортезомиб в терапии множественной миеломы
Рис. 2. Медиана длительности ответа у больных, получавших бортезомиб в сочетании с дексамета-зоном
ф
00
I-
О
МО
ЧР
бПР
4,5
15,4
10 15 20
Длительность ответа, мес.
25
0
5
Рис. 3. Общая выживаемость пациентов с множественной миеломой, получавших бортезомиб в сочетании с дексаметазоном
Функции выживаемости
1,2 1,1 -1,0 -
0,9 0,8 0,7 0,6 -0,5 -0,4 -0,3 -0,2 0,1 0,0 --0,1 --0,2
0
Полное наблюде- ние Цензурированное наблюдение
S-:
10 15 20 25 30 35 40 45
Время, мес.
5
Рис. 4. Бессобытийная выживаемость пациентов с множественной миеломой, получавших бортезомиб в сочетании с дексаметазоном
www.medprint.ru
239
С. С. Бессмельцев и др.
Функции выживаемости
Рис. 5. Безрецидивная выживаемость пациентов с множественной миеломой, получавших бортезомиб в сочетании с дексаметазоном
Функции выживаемости
Рис. 6. Время до прогрессирования множественной миеломы при использовании бортезомиба в комбинации с дексаметазоном с учетом возраста больных (< 65 ys > 65 лет)
Мы оценили время до прогрессирования болезни с учетом возраста пациентов (< 65 vs > 65 лет). В группе было 46 (42 %) больных старше 65 лет. Среди них у 26 (56,5 %) пациентов верифицирована III стадия ММ (по Durie, Salmon) и у 15 (32,6 %) — выявлены признаки хронической почечной недостаточности (клиренс креатинина более 30 мл/мин, но менее 60 мл/мин). Установлено, что Ме времени до прогрессирования у больных старше 65 лет составила 19,4 мес., в то время как у лиц моложе 65 лет за время наблюдения, равное 40 мес., она не была достигнута (рис. 6).
Ранее мы сообщали об эффективности повторного назначения бортезомиба.11,12 На момент анализа результатов лечения больных для данного сообщения в протокол VD включены 8 пациентов, которые ранее лечились бортезоми-
бом в монорежиме (каждый получил по 8 циклов). В связи с недостаточным ответом (МО — 3 мес., стабилизация, отсутствие ответа) они были переведены на схему VD. После 3—8 циклов терапии у 1 пациента достигнута ПР, у 2 — бПР, у 2 — ЧР и у 1 — МО (ОО — 75 %). Ответ у 4 пациентов сохраняется до настоящего времени (от 3 до 16 мес.). У 2 больных через 8 и 10 мес. соответственно развился рецидив. В качестве противорецидивной терапии использован бортезомиб с доксорубицином (стандартный 3-недельный цикл бортезомиба + доксорубицин 30 мг в/в на 4-й день). После 4 циклов у больных достигнута ЧР, сохраняющаяся уже в течение 10 мес.
Отдельно нами проанализированы результаты применения VD у 10 больных с рецидивами, развившимися после проведения ауто-ТПСК. У 2 больных была получена ПР, у
240
Клиническая онкогематология
Бортезомиб в терапии множественной миеломы
2 — бПР, у 3 — ЧР (ОО — 70 %), еще у 2 — стабилизация опухолевого процесса, и только в одном случае ответа не было. Количество циклов VD, необходимых до получения ОО либо стабилизации, колебалось от 5 до 9. У 3 пациенток ПР/бПР сохраняется в течение 10—22 мес. Среди этих 10 больных так же, как и в предыдущей подгруппе, были те, которым бортезомиб назначался неоднократно и каждый раз успешно. Так, у одной пациентки, достигшей ПР после 6 циклов VD, через 5 мес. развился рецидив. Бортезомиб с дексаметазоном был назначен повторно. После 8 циклов снова удалось получить ПР Однако уже через 3 мес. выявлен рецидив заболевания. Тогда больная была переведена на программу PAD (бортезомиб 1,3 мг/м2 в/в в 1, 4, 8 и 11-й дни, дексаметазон 40 мг в 1—4, 8—11 и 15-18-й дни; в течение 1—4 дней дополнительно вводился доксорубицин в дозе 9 мг/м2). После 3 циклов достигнута ЧР, которая сохранялась 15 мес.
Мы уже сообщали о побочных эффектах бортезомиба.10-12 Результаты заключительного анализа показали, что существенных отличий в частоте неблагоприятных побочных явлений по сравнению с обнаруженными ранее в целом нет (табл. 2). С частотой более 30 % наблюдались: астения (54,5 %), желудочно-кишечные явления (в основном, тошнота — 40 %). Реже больные предъявляли жалобы на рвоту (18,2 %), жидкий стул (26,4 %) или, наоборот, запор (23,6 %). Однако тяжелая рвота III степени встретилась лишь у 5 (4,5 %) пациентов, а диарея — у 4 (3,6 %). Астенический синдром (усталость, слабость, недомогание) чаще наблюдался при проведении первых 3 циклов терапии и лишь в редких случаях соответствовал III—IV степени (табл. 3), что было основанием для временного прекращения терапии (задержка очередного цикла не более чем на 10 дней). Двум (1,8 %) пациентам доза бортезомиба была снижена на 25 %. У большинства больных усталость была временной, и они могли продолжать лечение.
Наиболее частым осложнением при применении бортезомиба было развитие ПН, которая наблюдалась у 62 (56,4 %) из 110 больных. Обращало на себя внимание, что у 30 (27,3 %) из 110 пациентов, вошедших в исследование, уже исходно были признаки ПН I степени (у 3 больных —
Таблица 2. Побочные эффекты у пациентов (п = 110) с множественной миеломой с рецидивом/рефрактерностью, получавших VD
Побочный эффект Число больных, п (%)
Астенический синдром (усталость/слабость) 60 (54,5)
Тошнота 44 (40,0)
Рвота 20 (18,2)
Жидкий стул 30 (26,4)
Запор 26 (23,6)
Снижение аппетита и массы тела 27 (26,0)
Периферическая нейропатия 62 (56,4)
Лихорадка 30 (27,2)
Инфекции 38 (34,5)
Гипертензия 22 (20,0)
Ортостатическая гипотония 8 (7,3)
Головокружение 12 (11,0)
Боли в эпигастральной области 5 (4,5)
Кожный зуд, сыпь 12 (11,0)
Гипергликемия/глюкозурия 8 (7,6)/4(3,6)
Снижение уровня тромбоцитов 40 (36,4)
I-II степени 23 (21,0)
III степени 13 (11,8)
IV степени 4 (3,6)
Анемия 34 (31,0)
I-II степени 19 (17,4)
III степени 12 (10,9)
IV степени 3 (2,7)
Нейтропения 27 (24,5)
I-II степени 17 (15,5)
III степени 8 (7,2)
IV степени 2ІІ8
Таблица 3. Астенический синдром у пациентов с множественной миеломой, получающих программу VD
Тяжесть астенического синдрома Число больных, %
Общая частота 54,5
III степень 18,2
IV степень 1,8
Периодическая усталость 3,6
диабетическая). У всех этих пациентов, несмотря на то что лечение их начинали с назначения витаминов группы В, мильгаммы, на фоне применения бортезомиба отмечалось нарастание симптоматики ПН с максимальной выраженностью после 3—5 циклов.
У остальных 32 (29,1 %) больных появление первых признаков ПН наблюдалось в процессе проведения 3—5 циклов VD. Однако в преобладающем большинстве случаев диагностирована ПН I—II степени и только у 11 и 4,5 % больных — III и IV степени соответственно (рис. 7). Следует подчеркнуть, что у 8 (47 %) из 17 больных с развившейся ПН III—IV степени признаки нейропатии отмечалсиь уже при включении их в протокол, в то время как среди 45 больных с нейропатией I—II степени аналогичная симптоматика исходно была выявлена только в 10 (22 %) случаях.
Лечение ПН — сложная задача. При использовании бортезомиба главным следует считать своевременную диагностику нейротоксичности, уточнение степени ее тяжести и строгое соблюдение рекомендаций по коррекции дозы препарата.14 Сенсорная нейропатия I степени не влияла на ход лечения больных. В случае обнаружении нейропатии I степени с болевым синдромом или II степени проводилась редукция дозы на 25 % (с 1,3 до 1,0 мг/м2). При развитии нейропатии II степени с болевым синдромом или III степени бортезомиб отменяли. После снятия симптомов токсичности использовалась доза бортезомиба 0,7 мг/м2 или прежняя доза, которая вводилась не 2 раза в неделю, а 1 раз. Одновременно при обнаружении признаков ПН больным назначались витамины группы В, мильгамма или а-липоевая кислота. При нарастании симптоматики ПН, появлении болевого синдрома применяли габапентин (Тебантин) или прегабалин (Лирику), а в тяжелых случаях — карбамазепим, амитриптилин.14 У 47 (75,8 %) из 62 пациентов верифицирована ПН > II степени. На фоне указанной сопроводительной терапии постепенно отмечалось улучшение самочувствия больных, которые четко указывали на уменьшение интенсивности боли в нижних и верхних конечностях, восстановление температурной и тактильной чувствительности и функциональной подвижности конечностей. У 34 (72,3 %) больных с ПН > II степени удалось либо купировать ее полностью, либо существенно понизить тяжесть (до сенсорной I степе-
Рис. 7. Частота периферической нейропатии у пациентов с множественной миеломой (рецидив/рефрактерность), получавших бортезомиб в сочетании с дексаметазоном
www.medprint.ru
241
С. С. Бессмельцев и др.
ни) и продолжить лечение бортезомибом. Ме времени до снижения проявлений ПН или ее купирования составила 114 дней (колебания от 30 до 140 дней). В целом по группе отмена препарата в связи с нейротоксичностью проведена у 7 (6,3 %) из 110 пациентов, у которых наблюдалась тяжелая нейропатия. У 3 из этих больных нейропатия сохраняется уже в течение 1 года. Самочувствие их значительно лучше, но возобновить применение бортезомиба не удается.
Из других негематологических побочных явлений мы наблюдали преходящую лихорадку (подъем температуры до 38 °C в день введения бортезомиба или на следующий день, не связанный с присоединением инфекции) у 27,2 % больных и инфекции (34,5 %). Среди инфекционных осложнений преобладал herpes zoster. Однако следует отметить, что если по результатам промежуточного анализа частота herpes zoster, инфекции составляла 15 %,12 то по данным заключительного анализа — 9 %. В последнее время больным в течение всех циклов VD мы профилактически назначаем противовирусный препарат ацикловир, с чем и связываем снижение частоты возникновения herpes zoster. Реже встречались острые респираторные аденовирусные инфекции (9,2 %), острый бронхит (8,2 %), отит (2,7 %), инфекции мочевых путей (1,8 %), которые в целом не повлияли на ход лечения основного заболевания. Наиболее серьезным осложнением была пневмония. Ее возникновение наблюдалось у 4 (3,6 %) больных после 2—5 циклов VD, что было основанием для прекращения терапии в 2 случаях. У одной пациентки одновременно отмечено развитие herpes zoster, ПН III степени и гипергликемии. У другой больной острая пневмония возникла после 5-го цикла лечения. Учитывая то, что ответа на VD к этому времени не было получено, дальнейшее его использование было признано нецелесообразным. У остальных 2 больных после полной ликвидации очага воспаления лечение было продолжено, но разовая доза бортезомиба снижена до 1 мг/м2. Еще реже встречалась гипертензия (20 %) или гипотония (7,3 %). У 11 % больных наблюдались изменения со стороны кожи в виде эритематозной сыпи на коже шеи, груди, плечевом поясе, иногда — пигментации или зуда кожных покровов. Однако эти симптомы были преходящими и к началу очередного курса исчезали. Изредка возникали и другие осложнения: гипер-гликемия/глюкозурия, рост активности лактатдегидрогеназы (3,6 %), гиперурикемия (2,7 %), пароксизмы мерцательной аритмии (2,7 %) и отеки (1,8 %).
Суммарная частота негематологических побочных эффектов III—IV степени (за исключением ПН) в целом по группе больных составила 33,5 %, только IV степени — 5,4 %.
Что касается гематологической токсичности, то, как было показано ранее, бортезомиб вызывает обратимую миелосупрессию.7,9,11,15 Согласно результатам заключительного анализа, снижение уровня тромбоцитов обнаружено у 36,4 % больных (см. табл. 2). При этом развитие токсичности III—IV степени зарегистрировано только у 15,4 % больных, из них IV степени — у 3,6 %. Снижение уровня тромбоцитов в основном регистрировалось к 11-му дню лечения и восстанавливалось в период отдыха. Важно отметить, что у 12 (70,5 %) из 17 больных с развившейся тромбоцитопенией III—IV степени содержание тромбоцитов исходно было менее 50 х 109/л. Нейтропения наблюдалась у
24,5 % пациентов, но III степени — у 7,2 %, а IV степени — у
1,8 %. В большинстве случаев нейтропения имела такой же характер, как и тромбоцитопения. В каждом цикле лечения абсолютное содержание нейтрофилов снижалось, а в период отдыха — возвращалось к исходному уровню. Развитие анемии наблюдалось у 31 % больных, однако III и IV степени — в 7,2 и 1,8 % случаев соответственно. Необходимо отметить, что развитие тяжелой анемии и нейтропении чаще
обнаруживалось у больных ММ, многократно леченных (получивших более 4 линий предшествующей терапии), после 6—8 циклов VD и не ответивших на лечение или достигших лишь МО. Суммарная частота гематологических побочных эффектов III—IV степени в группе больных составила 38 %, только IV степени — 8,1 %.
ОБСУЖДЕНИЕ
Результаты многоцентрового исследования эффективности бортезомиба (Велкейд) с дексаметазоном (схема VD) при ре-цидивирующих/рефрактерных формах ММ, проведенного в рамках протокола М-06-09, подтвердили его высокую эффективность. Большинство больных ММ, включенных в протокол с февраля 2006 г. по февраль 2009 г., положительно ответили на терапию. Объективный ответ (ПР + ЧР + МО) составил 69 %, включая 40 % ПР/бПР Только у 11 % пациентов добиться положительного ответа не удалось. Число циклов VD, необходимых для получения ПР, в среднем составило 5, а ЧР — 4. Важно отметить, что продолжительность ОО на VD зависела от его качества. Ме длительности ПР была гораздо выше, чем ЧР и МО (p < 0,05). Ме ОВ у больных, вошедших в исследование, при максимальном периоде наблюдения 41 мес. составила 31,7 мес.; Ме бессобытийной и безрецидивной выживаемости за этот же период наблюдения — 24 и 26 мес. соответственно. Как показали результаты промежуточного анализа, чем качественнее достигнутый ответ, тем длительнее выживаемость больных ММ.12
Бортезомиб можно успешно применять у больных ММ с различными факторами прогноза. Так, анализ Ме ОВ у пациентов с IgG- и IgA-миеломой не выявил достоверных различий.12 К факторам прогноза относится также возраст. Большинство больных пожилого возраста имеют ШВ стадию ММ (по Durie, Salmon), что нередко предопределяет неблагоприятный прогноз заболевания. Больные старше 65 лет обычно хуже отвечают на лечение, имеют более короткую выживаемость и Ме времени до прогрессирования.16-18 Между тем исследование III фазы VISTA показало, что пожилые пациенты с ММ отвечают на терапию бортезомибом. Комбинация бортезомиб + МР оказалась одинаково эффективной в группах больных моложе или старше 75 лет.15 Среди 110 пациентов, вошедших в наше исследование, 42 % были в возрасте 65—82 года. У 56,5 % из них установлена III степень заболевания, а у
32,6 % больных — подстадия В. По результатам промежуточного анализа эффективности VD,12 ПР в группе больных моложе 65 лет было больше, чем у лиц старше 65 лет (23 vs 17 %; p < 0,05). Пациенты старшей возрастной группы чаще имели ЧР или МО, а летальность среди них выше.11 Однако число циклов VD, необходимых для достижения ПР/ЧР не зависело от возраста и в среднем составило 5, а положительный ответ с учетом стабилизации опухолевого процесса составил 87 %.12 Такие результаты лечения, безусловно, выше, чем при применении стандартных методов ХТ.
Что касается выживаемости, то, как оказалось, 1-летняя ОВ в группе больных до 65 лет была выше (p < 0,05). Но при дальнейшем наблюдении кривая ОВ у пациентов в возрасте до 65 лет начинала снижаться, и к 22 мес. отмечалось ее совпадение с кривой ОВ у лиц старше 65 лет.12 Никаких различий не получено и при анализе безрецидивной и бессобытийной выживаемости больных разного возраста. При заключительном анализе мы оценили время до прогрессирования болезни с учетом возраста пациентов (< 65 vs > 65 лет). Выяснилось, что Ме времени до прогрессирования у больных старше 65 лет составила 19,4 мес., в то время как у лиц моложе 65 лет за время наблюдения, равное 40 мес., она не была достигнута.
242
Клиническая онкогематология
Бортезомиб в терапии множественной миеломы
Таким образом, применение VD позволяет преодолеть негативное влияние, связанное с определенным типом се-кретируемого иммуноглобулина на эффективность лечения химиорезистентных/рецидивирующих форм ММ. Непосредственные результаты применения VD выше у лиц молодого возраста. Пожилые пациенты чаще имеют ЧР, у них короче Ме времени до прогрессирования болезни. Однако число циклов лечения до достижения ПР/ЧР не зависит от возраста. Нет различий в общей, бессобытийной и безрецидивной выживаемости больных моложе или старше 65 лет.
С практической точки зрения важным представляется факт повторного применения бортезомиба. Согласно опубликованным результатам,19,20 повторное введение бортезомиба в большинстве случаев эффективно. Причем повторно можно использовать как монорежим, так и комбинированную терапию. Однако, когда неэффективен монорежим, следует применять бортезомиб в комбинации с другими препаратами. Как выяснилось, качество ответа зависит от продолжительности интервала времени, свободного от лечения бортезомибом (после прекращения первичной терапии). Так, по данным
I. Hrusovsky и соавт.,20 если интервал после предыдущего лечения бортезомибом менее 6 мес., количество ПР/бПР равно
9,1 %, а если более 6 мес. — 18,5 %. Анализ эффективности повторного применения бортезомиба в нашем исследовании показал, что у больных, не ответивших на лечение в монорежиме, достигших короткого МО или стабилизации заболевания, назначение VD позволило получить ОО, равный 75 %. У 2 пациентов через 8 и 10 мес. соответственно наблюдался рецидив. Им снова был назначен бортезомиб, но с доксоруби-цином, что позволило достичь длительной ЧР
Необходимо отметить, что схему VD можно применять и у больных с рецидивом после ауто-ТПСК. По нашим данным, эффективность ее составила 70 %. Среди пациентов этой подгруппы бортезомиб в различных комбинациях назначался неоднократно и каждый раз успешно. У одной пациентки схема VD была использована повторно через 5 мес. в связи с рецидивом и снова получена ПР, но длительность ее составила 3 мес. Между тем применение в последующем иной комбинации (PAD) дало ЧР, которая сохранялась 15 мес.
Таким образом, бортезомиб при повторном назначении эффективен. Однако если интервал, свободный от лечения, короткий, то в таких ситуациях более оправдано применение иных сочетаний с бортезомибом.
Что касается переносимости бортезомиба, то она вполне удовлетворительная. Наиболее частыми негематологическими побочными эффектами являются астенический синдром, ПН и желудочно-кишечные проявления, а гематологическими — тромбоцитопения и анемия. Однако астенический синдром III—IV степени возникает редко. Тяжелая желудочнокишечная токсичность в виде рвоты и диареи III степени встретилась лишь у 4,5 и 3,6 % пациентов соответственно.
Тромбоцитопения у большинства больных была преходящей, возникала к концу цикла лечения и исчезала в интервале между циклами. Тромбоцитопения III—IV степени обнаружена у 15,4 % больных, причем в подавляющем большинстве только у тех из них, у которых исходно содержание тромбоцитов было менее 50 х 109/л, что указывает на необходимость осторожного использования бортезомиба у этой категории пациентов. Развитие анемии и нейтропении наблюдалось реже. Обращало на себя внимание, что развитие анемии и нейтропении III—IV степени чаще выявлялось у больных ММ, получивших более 4 линий предшествующей терапии, на фоне проведения 6—8 циклов VD и не ответивших на него или достигших минимального снижения парапротеина.
Согласно результатам промежуточного анализа, частота ПН в группе больных, получавших VD, составила 55,7 %,12
а по данным заключительного анализа — 56,4 %. При этом у 27,3 % пациентов, вошедших в исследование, исходно наблюдались признаки ПН. Только у 29,1 % больных появление признаков нейротоксичности обнаружено в процессе проведения 3—5 циклов VD. В преобладающем большинстве случаев была диагностирована нейропатия I—II степени. Следует подчеркнуть, что практически у 50 % больных с развившейся ПН III—IV степени признаки нейропатии были при включении их в протокол, в то время как среди пациентов с ПН I—II степени аналогичная симптоматика наблюдалась в 2 раза реже. Этот факт указывает на необходимость тщательного обследования больных ММ перед назначением бортезомиба. Мы уже обращали внимание на то, что ПН чаще встречалась среди больных, леченных ранее ВАД, ЦВАД, гипер-ЦВАД, а появление нейропатической боли и токсичности выше II степени регистрировалось у больных, получивших более 3 линий предшествующей ХТ.10,14 Между тем, руководствуясь рекомендациями по коррекции дозы бортезомиба и своевременно назначая больным ПН последовательно различные лекарственные препараты (витамины группы В, мильгамма, а-липоевая кислота, габапентин или прегабалин, карбамазепим или амитриптилин), нам удалось у 72,3 % больных с ПН > II степени либо полностью купировать ее симптомы (Ме 114 дней), либо существенно понизить тяжесть проявлений нейротоксичности. Только в
6,3 % случаев в связи с тяжелой нейротоксичностью терапию бортезомибом пришлось прервать.
Среди инфекционных осложнений преобладал herpes zoster. Между тем назначение больным с целью профилактики одновременно ацикловира позволило практически в 2 раза снизить частоту этой инфекции.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, бортезомиб (Велкейд) является эффективным лечебным препаратом, играющим важную роль в терапии химиорезистентных и рецидивирующих форм ММ. Результаты проведенного многоцентрового исследования эффективности бортезомиба с дексаметазоном (VD) при ре-цидивирующих/рефрактерных формах ММ позволяют нам сделать следующие выводы.
1. Эффективность бортезомиба в сочетании с дексамета-зоном (VD) не зависит от вида предшествующей терапии. Эта программа одинаково эффективна у больных, получавших ранее кортикостероиды, различные программы ХТ, высокодозные режимы, трансплантацию периферических стволовых клеток, бортезомиб.
2. Пациентам с констатацией объективного ответа показаны два консолидирующих цикла, а в последующем — не менее трех 5-недельных циклов поддерживающей терапии бортезомибом.
3. Непосредственные результаты лечения VD выше, а время до прогрессии длительнее у больных моложе 65 лет, однако число циклов до достижения ПР/ЧР и показатели выживаемости не зависят от возраста пациентов.
4. Применение VD позволяет достичь высоких отдаленных результатов лечения как в благоприятной, так и неблагоприятной прогностической группе больных ММ. Получение ПР позволяет существенно увеличить длительность ОВ у больных ММ.
5. Высокая клиническая эффективность и достаточно хорошая переносимость позволяет рассматривать комбинацию бортезомиб + дексаметазон (схема VD) в качестве программы выбора в терапии рецидивирую-щих/рефрактерных форм ММ.
www.medprint.ru
243
С. С. Бессмельцев и др.
ЛИТЕРАТУРА
1. Kyle R.A. Multiple myeloma. Diagnosis challenges and standard therapy. Semin. Hematol. 2001; 38(2 Suppl. 3): 11-24.
2. Бессмельцев С. С, Абдулкадыров К.М. Множественная миелома. Современный взгляд на проблему. Алматы, 2007; 480 с.
3. Sonneveld P. Multidrug resistance in haema-tological malignancies. J. Intern. Med. 2000; 247: 521-34.
4. Hideshima T., Richardson P., Chauhan D. et al. The proteasome inhibitor PS-341 inhibits growth, induces apoptosis, and overcomes drug resistance in human multiple myeloma cells. Cancer Res. 2001; 61: 3071-6.
5. Montagut C., Rovira A, Mellado B. et al. Preclinical and clinical development of the proteasome inhibitor bortezomib in cancer treatment. Drugs Today (Barc.) 2005; 41: 299-315.
6. Orlowski R. Z., Stinchcombe T. E., Mitchell B. S. et al. Phase I trial of the proteasome inhibitor PS-341 in patients with refractory hematologic malignancies. J. Clin. Oncol. 2002; 20: 4420-7.
7. Richardson P.G., Barlogie B., Berenson J. et al. A phase 2 study of bortezomib in relapsed, refractory myeloma. N. Engl. J. Med. 2003; 348: 2609-17.
8. Richardson P. G., SonneveldP., SchusterM. W. et al. Bortezomib or high-dose dexamethasone for relapsed multiple myeloma. N. Engl. J. Med. 2005; 352: 2487-98.
9. Mikhael J.R., Belch A.R., Prince H.M. et al. High response rate to bortezomib with or without dexamethasone in patients with relapsed or refractory multiple myeloma: results of a global phase 3b expanded access program. Br. J. Haematol. 2008 Nov 19 (online publication, 24 November 2008; doi:10.1038/bmt.2008.384).
10. Бессмельцев С. С., Стельмашенко Л. В., Подольцева Э.И. и др. Первый отечественный опыт применения бортезомиба (велкейда) в лечении рефрактерных и рецидивирующих форм множественной миеломы. Вестн. гематол. 2007; 1: 16-23.
11. Бессмельцев С. С., Стельмашенко Л. В., Подольцева Э.И. и др. Бортезомиб (велкейд) в комбинации с дексаметазоном при рецидиве и рефрактерных формах множественной миеломы. Онкогематология 2007; 4: 61-6.
12. Бессмельцев С. С., Карягина Е. В., Стельмашенко Л. В. и др. Бортезомиб (велкейд) и дексаметазон в лечении рефрактерных/ре-цидивирующих форм множественной миеломы (результаты промежуточного анализа). Вестн. гематол. 2008; 4: 14-22.
13. Blade J., Samson D., Reece D. et al. Criteria for evaluating disease response and progression in patients with multiple myeloma treated by high-dose therapy and haemopoietic stem cell transplantation. Br. J. Haematol. 1998; 102: 1115-23.
14. Бессмельцев С.С., Карягина Е.В., Стельмашенко Л.В. и др. Частота, характеристика и методы лечения периферической нейропатии у
больных множественной миеломой, получающих бортезомиб (велкейд). Онкогематология 2008; 3: 52-62.
15. San Miguel J. F., Schlag R., Khuageva N. K. et al. Bortezomib plus melphalan and prednisone for initial treatment of multiple myeloma. N. Engl. J. Med. 2008; 359: 906-17.
16. Бессмельцев С. С., Абдулкадыров К. М. Особенности течения множественной миеломы у пожилых пациентов. Вестн. гематол. 2006; 2: 5-10.
17. Facon T., Menard J.F., Michaux J.L. et al. Prognostic factors in low tumor mass asymptomatic multiple myeloma: a report on 91 patients. The Group d’Etudes et de recherche sur le Myeloma. Am. J. Hematol. 1995; 48: 71-5.
18. Rodon P., Linassier C., Gauvain J.B. et al. Multiple myeloma in elderly patients: presenting features and outcome. Eur. J. Haematol. 2001; 66: 11-7.
19. Wolf J., Richardson P. G., Schuster M. et al. Utility of bortezomib retreatment in relapsed or refractory multiple myeloma patients: a multicenter case series. Clin. Adv. Hematol. Oncol. 2008; 6: 755-9.
20. Hrusovsky I., Emmerich B., Enhgelhardt M. et al. Response to bortezomib retreatment is determined by duration of preceding treatment free interval — results from a retrospective multicenter survey. Haematologica 2008; 93(Suppl. 1): 259 (Abstr. 0645).
244
Клиническая онкогематология
