CC BY
54
УДК 577.2:616, 577.2:579
Болезнь Паркинсона, ассоциированная с мутациями в гене GBA: молекулярные аспекты и возможные подходы к лечению
К. А. Сенкевич1,2,3*, А. Э. Копытова1,2, Т. С. Усенко1,2, А. К. Емельянов1,2, С. Н. Пчелина1,2,4 Национальный исследовательский центр «Курчатовский институт» ФГБУ Петербургский институт ядерной физики им. Б.П. Константинова, Гатчина, Ленинградская область, 188300 Россия 2Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова Министерства здравоохранения РФ, Санкт-Петербург, 197022 Россия 3Montreal Neurological Institute, McGill University, Montréal, QC, H3A 1A1, Canada 4Институт экспериментальной медицины, Санкт-Петербург, 197376 Россия *E-mail: senkkon@gmail.com Поступила в редакцию 29.05.2020 Принята к печати 03.09.2020 DOI: 10.32607/actanaturae.11031
РЕФЕРАТ Болезнь Паркинсона (БП) - мультифакторное нейродегенеративное заболевание. К настоящему моменту в полногеномных ассоциативных исследованиях выявлено более 70 локусов, ассоциированных с риском БП. Варианты в гене GBA, кодирующем глюкоцереброзидазу, достаточно часто находят у пациентов с БП во всех популяциях мира, что способствует интенсивному изучению данного гена. У пациентов с БП, ассоциированной с мутациями в гене GBA (GBA-БП), выявлен ряд биохимических особенностей. В частности, показано снижение активности глюкоцереброзидазы, накопление субстрата глюкозилцера-мида. Выявление данных особенностей позволило выдвинуть гипотезу о возможности лечения GBA-БП с использованием новых стратегий, направленных на восстановление активности глюкоцереброзидазы, а также на снижение концентрации субстрата. В нашей статье рассмотрены молекулярно-генетические механизмы патогенеза GBA-БП и возможные подходы к лечению данной формы заболевания. КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА болезнь Паркинсона, GBA, глюкоцереброзидаза, лечение.
ВВЕДЕНИЕ
Болезнь Паркинсона (БП) - полиэтиологическое нейродегенеративное заболевание, относящееся к классу синуклеинопатий, в число которых входят также деменция с тельцами Леви (ДТЛ) и мульти-системная атрофия (МСА) [1]. Синуклеинопатии представляют собой группу заболеваний, нейроде-генерация при которых обусловлена накоплением и агрегацией белка альфа-синуклеина в нейрональ-ных (БП, ДТЛ) и глиальных (МСА) клетках головного мозга [1].
Патоморфологически БП определяется как ней-родегенеративное заболевание с преимущественным поражением дофаминергических нейронов черной субстанции с формированием в цитоплазме выживших нейронов белковых агрегатов, так называемых телец Леви, основным компонентом которых является белок альфа-синуклеин [3-5].
БП - наиболее распространенная синуклеинопа-тия, частота встречаемости которой среди лиц стар-
ше 60 лет составляет 1-3% [2]. Моторные симптомы проявляются при гибели примерно 50-60% дофамин-ергических нейронов черной субстанции головного мозга [3-5]. Однако процесс нейродегенерации начинается за много лет до развития моторных симптомов и может характеризоваться широким спектром немоторных симптомов, таких, как запоры, нарушение обоняния, депрессия, различные расстройства сна (включая расстройства поведения в фазу сна с быстрыми движениями глаз (РПБДГ)) и др. [6].
Несмотря на принятый термин синуклеинопатии, за последние годы установлено, что при ряде генетически обусловленных форм БП тельца Леви не образуются. В ходе аутопсии тельца Леви не обнаружены более чем у 50% пациентов с БП, обусловленной мутациями в гене LRRK2 [7]. Агрегированные формы альфа-синуклеина не найдены также в клетках головного мозга пациентов с мутациями в гене PRKN [8]. Более того, тельца Леви отсутствуют у 8% пациентов со спорадической БП (сБП) [9].
Известно, что БП имеет мультифакторный характер, и в развитие заболевания вносят вклад как генетические факторы, так и факторы окружающей среды. В настоящее время идентифицирован ряд генов, ассоциированных с развитием БП [10]. Наибольший вклад в риск БП вносят варианты в гене глюкоцере-брозидазы (GBA) [11 — 13]. Мутации в гене GBA обнаруживаются у 5-20% пациентов с БП (в зависимости от популяции) с наибольшей частотой среди евреев-ашкенази [11]. Важно отметить, что мутации в гене GBA, несмотря на их достаточно высокую частоту при БП, обладают низкой пенетрантностью. Так, в возрасте 80 лет и старше клиническая картина заболевания развивается у 9-30% носителей мутаций гена GBA [14-16]. Обращает на себя внимание тот факт, что мутации в гене GBA ассоциированы также с развитием других синуклеинопатий, в частности с ДТЛ [17]. Противоречивыми остаются данные об ассоциации вариантов в гене GBA с МСА [18-20]. Недавно обнаружили ассоциацию мутаций в гене GBA с развитием РПБДГ [21, 22]. Следует отметить, что более чем у 80% пациентов с данным заболеванием развивается БП или другие синуклеинопатии (ДТЛ, МСА) [23].
В рамках данного обзора рассмотрены молекулярные основы патогенеза GBA-БП, а также терапевтические подходы к лечению данной формы заболевания.
ГЕНЕТИЧЕСКАЯ СВЯЗЬ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА И БОЛЕЗНИ ГОШЕ
Среди лизосомных болезней накопления самой частой является болезнь Гоше (БГ) [24]. К развитию этого заболевания приводят гомозиготные точковые мутации или гетерозиготные компаундные мутации в гене GBA, снижающие активность глюкоцеребрози-дазы (GCase) [25, 26]. На сегодняшний день известно более 400 мутаций в гене GBA [27]. Следует отметить, что гомозиготные варианты, приводящие к полной потере активности GCase, летальны [28, 29]. Для развития организма необходима остаточная активность фермента. В зависимости от выраженности снижения активности GCase выделяют как «благоприятные», так и «неблагоприятные» варианты гена. Остаточная активность GCase с «благоприятными» гомозиготными мутациями (p.N370S, p.V394L и p.R463C) составляет 20-35% от уровня активности фермента дикого типа, тогда как при «неблагоприятных» вариантах остаточная активность составляет 5-10% (мутации p.L444P, p.T323I) или отсутствует (c.84dupG) [30, 31]. Описаны также полиморфные варианты гена (p.E326K, p.T369M), ассоциированные со снижением активности GCase до 50% [30, 32], которые в гомозиготном состоянии не приводят к развитию БГ [33, 34].
Известно три типа БГ [35], из которых наиболее распространена БГ первого типа с благоприятным
прогнозом. В конце XX века опубликован ряд клинических наблюдений пациентов с симптомами паркинсонизма, которые при этом были родственниками пациентов с БГ [36-39].
В 2004 году впервые выявили ассоциацию между мутациями в гене GBA и БП [40]. Позднее данная ассоциация была подтверждена в крупномасштабном мультицентровом исследовании [13]. Обнаружено, что частота мутаций в гене GBA у пациентов с БП варьирует в разных популяциях [12, 41-43], превалируя среди евреев-ашкенази (до 20%) [44]. Впоследствии увеличение риска развития БП в 6-10 раз среди гетерозиготных носителей мутации в гене GBA было показано во многих популяциях [12, 13, 43]. Оказалось, что носительство вариантов р.Е326К и р.Т369М увеличивает риск БП в 1.5-2 раза [12, 45, 46]. При этом риск БП не зависит от гомозиготного/гетерозиготного статуса носительства мутаций в гене GBA [16]. В то же время показано, что фенотип БП и возраст начала заболевания ассоциированы с типом мутации [11, 47, 48].
ОСОБЕННОСТИ ФЕНОТИПА ПАЦИЕНТОВ С GBA-БП
Пациенты с GBA-БП характеризуются особенным фенотипом: заболевание начинается раньше, чем при спорадической форме БП (сБП) [48], более выражены немоторные симптомы, включая когнитивный дефицит, а темпы прогрессирования заболевания выше, чем при сБП [49-54]. Показано также, что у пациентов с GBA-БП чаще встречаются галлюцинации, более выражен риск депрессии и тревожности [47, 53, 55-57]. При этом когнитивные нарушения и психические симптомы в большей степени характерны для носителей «неблагоприятных» мутаций (р^444Р, c.84dupG, 370Rec), чем для носителей более «благоприятных» аллелей (p.N370S) [47]. Интересно, что у носителей вариантов гена, ассоциированных с незначительным повышением риска БП (р.Е326К, р.Т369М), также превалируют когнитивные нарушения по сравнению с пациентами с сБП [58].
ФУНКЦИЯ GCase В НОРМЕ И ПРИ ПАТОЛОГИИ
Ген GBA кодирует лизосомный фермент GCase, который расщепляет глюкозилцерамид ^1сСег) до глюкозы и церамида. GCase является мембраносвязан-ным белком с пятью сайтами гликозилирования [27, 59]. При снижении активности фермента в лизосомах накапливаются GlcCer и лизосфинголипид глюкозил-сфингозин ^^р^, образующийся при деацетилиро-вании GlcCer. Накопление этих веществ в лизосомах пациентов с БГ приводит к образованию фенотипиче-ски измененных макрофагов, так называемых клеток Гоше. Накопление клеток Гоше в различных органах и тканях приводит к развитию симптомов БГ (изменениям в костях, гепатоспленомегалии, анемии) [60].
В процессе синтеза белка, кодируемого мутантным геном GBA, в эндоплазматическом ретикулуме (ЭР) происходит нарушение фолдинга, изменение нативной конформации фермента и его транспорта в лизосомы (рис. 1). После созревания в ЭР белок связывается с интегральным мембранным белком лизосом типа 2 ^1МР-2). Белок LIMP-2, кодируемый геном SCARB2, обеспечивает транспорт GCase из ЭР в лизосомы, где в условиях кислой среды белки диссоциируют [61]. Показано, что изменение экспрессии LIMP-2 у мышей, моделирующих БП, приводит к снижению активности GCase, а также к повреждению дофамин-ергических нейронов, опосредованному накоплением альфа-синуклеина [62].
Транспорту комплекса GCase-LIMP-2 в лизосому способствуют различные белки. В частности, белок теплового шока БТШ70 с програнулином, в качестве кошаперона [63]. Более того, показано, что про-гранулин модулирует активность GCase [64, 65]. Интересно, что локус гена GRN, кодирующего про-
гранулин, а также варианты в гене SCARB2 были ассоциированы с развитием БП [66-68].
Для функциональной активности GCase необходимы белки-кофакторы. Кислая среда в лизосомах благоприятна для функционирования GCase, однако для увеличения каталической активности фермента необходим белок сапозин С [69]. Лизосомный белок сапозин С обеспечивает максимально возможную активность GCase, а также препятствует протеолизу фермента [70]. Предполагается, что сапозин С связывает белок с GlcCer и направляет субстрат к активному центру фермента [69]. Сапозин С - один из трех белков, кодируемых геном PSAP. Редкие мутации в этом гене приводят к развитию БГ [71]. Однако в одном из исследований не подтвердили существование связи между вариантами в гене PSAP и БП [72].
Патогенез GBA-БП не ясен. Предполагается, что снижение активности GCase может вызывать дисфункцию лизосом, а впоследствии и снижение деградации альфа-синуклеина. В ходе исследова-
Дегра дация мутантно го белка в протеа соме
Ядро
1
Ингибирует созревание и транспорт GCase
Накопление С1иСег стабилизирует олигомер-ные формы а-синуклеина
Мутантная и GCase
ЫМР-2
2
Глюкозилцерамид ^!иСег)
Сапозин С
1 -Щ
Мономер ,.7„7/,'!7 Фибриллы
альфа-синуклеина альфа-синуклеина
Олигомер альфа-синуклеина
Рис. 1. Метаболизм GCase и возможное взаимодействие с альфа-синуклеином
ний, в том числе in vitro, на животных моделях и post mortem, выявлен ряд особенностей взаимодействия GCase и альфа-синуклеина, позволяющих сделать предположение о молекулярных основах патогенеза GBA-БП. Обнаружено физическое взаимодействие между GCase и альфа-синуклеином в кислой среде in vitro [73, 74]. Как уже упоминалось, GCase является мембраносвязанным белком. Взаимодействие GCase с альфа-синуклеином может приводить к образованию мембранного комплекса «GCase-альфа-синуклеин». Предполагается, что подобная структура может повышать эффективность расщепления альфа-синуклеина протеазами [59]. Показано также, что нарушение деградации альфа-синуклеина в ли-зосомах может приводить к снижению активности GCase [75, 76] и к увеличению агрегации альфа-сину-клеина [75, 76]. При этом липиды мембраны лизосом и сфинголипиды, в частности, могут влиять на агрегацию альфа-синуклеина [77, 78]. Более того, в исследованиях in vitro и in vivo показано взаимодействие сфинголипидов GlcCer и GlcSph с альфа-синуклеи-ном, которое может приводить к накоплению нейро-токсических форм белка в результате его олигомери-зации [75, 79, 80]. В экспериментах на нейрональной клеточной культуре также показано, что сфинголи-пиды способствуют агрегации альфа-синуклеина [81]. Соответственно снижение синтеза глюкозилцерами-да приводит к уменьшению концентрации альфа-синуклеина [82]. Недавно выявлена обратная корреляция между уровнем белка GCase и соотношением альфа-синуклеина, фосфорилированного по Ser129, и общего альфа-синуклеина [83]. Моделирование возможных патогенетических путей позволило предположить, что влияние дисфункции GCase на повышение уровня фосфорилированного альфа-синуклеина частично обусловлено повышением уровня глюко-зилсфингозина в черной субстанции [83].
Если снижение активности GCase в крови и накопление лизосфинголипидов считаются биомаркерами БГ [35], то изменение этих параметров у гетерозиготных носителей мутаций в гене GBA долгое время не обнаруживали. С развитием современных методов определения активности GCase и концентрации метаболитов (жидкостная хроматография с тандемной масс-спектрометрией) нами и другими авторами выявлено снижение активности GCase в крови пациентов с GBA-БП [32, 84]. Повышение концентрации лизосфинголипидов крови показано при GBA-БП [85, 86]. Снижение активности GCase обнаружено также в клетках крови пациентов с сБП [32], однако, в ряде исследований эти данные не были подтверждены [84, 87, 88]. Показано также снижение активности GCase в спинномозговой жидкости и черной субстанции мозга пациентов с сБП [89-91]. При этом необходимо
отметить, что активность GCase снижается с возрастом [92].
Таким образом, согласно наиболее распространенной гипотезе механизма развития БП у носителей мутаций в гене GBA, накопление GlcCer, GlcSph обусловлено снижением ферментативной активности GCase (loss of function), что приводит к нарушению аутофагии и олигомеризации альфа-синуклеина [75].
Ранее мы обнаружили повышение концентрации олигомерных форм альфа-синуклеина в плазме крови пациентов как с БГ, так и с GBA-БП [84, 93, 94]. Также накопление альфа-синуклеина и снижение активности GCase было показано в различных отделах головного мозга при сБП [90]. На моделях паркинсонизма на животных показано накопление сфин-голипидов и агрегатов альфа-синуклеина в мозгу, а также их колокализация [79]. У модельных животных выявлена обратная корреляция между активностью GCase, когнитивной дисфункцией и моторным дефицитом [82]. Таким образом, можно предположить, что незначительное, но длительное снижение ферментативной активности GCase может быть триггером к накоплению альфа-синуклеина. Как уже упоминалось, пациенты с GBA-БП имеют особенный клинический фенотип [49-51, 53, 56, 57] с преобладанием когнитивных нарушений, тревоги и депрессии [53, 56, 95]. Сходный фенотип характерен для пациентов с мутациями и мультипликациями гена SNCA, кодирующего альфа-синуклеин [96, 97]. Возможно, что GBA-БП и SNCA-ассоциированная БП развиваются по сходному патогенетическому пути и имеют сходную фенотипическую картину.
Однако опубликованы данные, которые не согласуются с обсуждаемой выше гипотезой. Так, в ау-топсийном материале черной субстанции пациентов с GBA-БП обнаружено снижение активности GCase [89, 98, 99], но не найдено повышения концентрации сфинголипидов [100]. Согласно альтернативной гипотезе (gain of function), в результате мутаций GCase приобретает токсическую функцию и нарушает работу ЭР и транспорт белков в клетке [101].
Получены также данные о вкладе воспаления в агрегацию альфа-синуклеина и развитие БП [102]. Показано, что альфа-синуклеин может прямо провоцировать воспалительный ответ [103, 104]. Нами, а также другими авторами обнаружено, что концентрация цитокинов в крови пациентов с GBA-БП повышена по сравнению с сБП [105, 106].
ВОЗМОЖНЫЕ ПОДХОДЫ К ТЕРАПИИ GBA-БП
Терапия БП до настоящего времени остается полностью симптоматической и не позволяет замедлить скорость прогрессирования гибели нейронов головного мозга. Сегодня не существует препаратов, позво-
Препараты для лечения GBA-БП, проходящие тестирование в рамках клинических исследований
Препарат Фармакологическая группа Механизм Фаза
Амброксол Фармакологический шаперон Активация GCase II
Венглустат (GZ/SAR402671) Субстратредуцирующая терапия Снижение концентрации субстрата (ингибирование глюкозилцерамидсинтазы) II
LTI-291 Фармакологический шаперон Аллостерический активатор GCase Ib
ляющих осуществлять профилактику или замедлять темпы заболевания. Золотым стандартом лечения остается леводопа, предложенная в 1961 году [107]. Поиск препаратов или соединений, которые могут оказывать терапевтический или нейропротектив-ный эффект, считается приоритетным направлением в исследованиях БП.
Известные молекулярные особенности GBA-БП позволили выдвинуть гипотезу о возможном профилактическом и лечебном эффекте препаратов, направленных на повышение активности GCase, а также на снижение концентрации сфинголипидов. В настоящее время проходят клинические исследования ряда препаратов (таблица). Следует отметить, что необходимым условием для использования подобных препаратов при лечении БП является их способность проходить через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ).
В настоящее время при лечении БГ применяют фермент-заместительную терапию (ФЗТ) и субстратредуцирующую терапию [108, 109]. В первом случае используют внутривенное введение ре-комбинантного фермента GCase [109]. Препараты ФЗТ успешно применяют при БГ типа I. Однако эти лекарственные средства не проходят через ГЭБ, поэтому они не оказывают терапевтического эффекта на неврологические симптомы у больных БГ типа II и III и не могут быть эффективны при БП.
Предполагается, что купировать симптомы БП можно с помощью субстратредуцирующей терапии. В настоящее время для лечения БГ используют ми-глустат, элиглустат [110, 111] (рис. 2). В основе действия этих препаратов лежит селективное ингиби-рование биосинтеза GlcCer за счет ингибирования глюкозилцерамидсинтазы, что обеспечивает снижение уровня субстрата GCase [108, 109]. Следует отметить, что миглустат, несмотря на его способность проникать через ГЭБ, оказался неэффективным при нейропатических формах БГ [112]. При этом предположили, что разработка более эффективно проходящих через ГЭБ терапевтических средств данного класса может модифицировать клиническое течение нейропатических форм БГ, а также GBA-БП [82, 113]. Первое клиническое исследование препарата данной группы проходит в настоящее время на пациентах с GBA-БП. В ходе фазы I клинических
исследований показали, что венглустат может проникать в центральную нервную систему; проводится II фаза исследований (https://www.clinicaltrials.gov/ ct2/show/study/NCT02906020).
Наиболее перспективным в случае GBA-БП представляется поиск небольших химических соединений - фармакологических шаперонов, которые связываются с ферментами, способствуя их фолдингу и транспорту в органеллы. Подобная стратегия рассматривается в качестве потенциального подхода к повышению ферментативной активности GCase, поскольку большинство мутаций гена GBA приводят к аминокислотным заменам, расположенным вне активного центра фермента, которые вызывают нарушение активности GCase, влияя на созревание данного белка. Механизм действия фармакологических шаперонов заключается в их связывании с GCase, что способствует правильной сборке фермента в ЭР и его транспорту в лизосомы, где в условиях низких значений pH происходит диссоциация вещества и фермента GCase [114].
Одно из таких веществ - амброксола гидрохлорид (амброксол), зарегистрированный в качестве препарата, снижающего гиперсекрецию слизи в дыхательных путях, а также применяемый при заболевании гиалиновой мембраны у новорожденных. Модулирующий эффект амброксола на GCase описан в 2009 году [115]. Эффективность амброксола в восстановлении ферментативной активности GCase показана как на клеточных линиях, так и на моделях паркинсонизма на животных. Амброксол многократно протестирован in vitro [115-119] и in vivo [120-123].
Нашим коллективом, а также другими авторами показано, что первичная культура макрофагов, полученных из моноцитов периферической крови пациентов c GBA-БП и БГ, может быть использована для персонализованного скрининга и оценки эффективности фармакологических шаперонов [124, 125]. Культивирование макрофагов периферической крови, полученных от пациентов с БГ, а также GBA-БП, в присутствии амброксола привело к повышению активности GCase и снижению концентрации ли-зосфинголипидов [124-126]. Последние данные показывают, что действие амброксола может зависеть от типа мутаций в гене GBA. На линии фибробластов, полученных от пациентов с БГ с «неблагоприятны-
Гексозилсфингозин (HexSph)
Рис. 2. Препараты для лечения болезни Гоше
Глюкозилсфингозин (GlcSph)
nh2
,CL XL
Деацетилирование
\
Ферментзаместительная терапия (Имиглюцераза, Велаглюцераза альфа, Талиглюцераза альфа)
Глюкозилцереброзид (GlcCer)
\
Глюкоцереброзидаза (GCase)
Церамид
Субстратредуцирующая
терапия (миглустат, элиглустат, венглустат)
Глюкозилцерамидсинтаза
Глюкоза
ОН он
но
он он
ми» мутациями в гене GBA (например, L444P/L444P или D409H/L444P), амброксол оказался менее эффективным, чем в случае пациентов с БГ с мутацией N370S/N370S [124]. На моделях БП на животных показана способность амброксола проходить через ГЭБ и увеличивать активность GCase, а также снижать агрегацию альфа-синуклеина [127].
Недавно завершилось первое клиническое исследование препарата амброксол для лечения GBA-БП. В этом открытом, не рандомизированном исследовании без контрольной группы участвовало 18 пациентов с БП (8 GBA-БП, 10 БП), получавших амброксол перорально [119]. Препарат показал свою безопасность и способность проходить через ГЭБ. У пациентов отмечалась положительная динамика клинической картины, однако, следует отметить небольшую выборку обследуемых, а также отсутствие группы плацебо-контроля, что затрудняет интерпретацию результатов [119]. В настоящее время проводится исследование эффективности амброксола для лечения БП с деменцией [128].
Другой фармакологический шаперон GCase - ими-носахар изофагомин [129]. Исследования in vitro и in
vivo показали эффективность изофагомина в восстановлении активности мутантной GCase, снижении уровня субстратов, а также в замедлении скорости развития нейродегенерации [114, 130, 131].
В ходе клинических исследований изофагомина для лечения БГ обнаружена безопасность и удовлетворительная переносимость препарата. Однако клинический эффект был минимальным и третья фаза исследований не проводилась (https://ir.amicusrx. com/news-releases/news-release-details/amicus-therapeutics-announces-prelimmary-results-phase-2-study).
Также в настоящее время зарегистрировано клиническое исследование еще одного молекулярного шаперона GCase (препарат LTI-291 (LTI/Allegran)). Данное исследование, направленное на оценку эффективности препарата для лечения GBA-БП, находится на 1b фазе (https://www.trialregister.nl/ trial/7061) (таблица).
Нами построена модель in silico мутантной GCase с учетом сайтов гликозилирования фермента [132]. С использованием методов молекулярного докинга проводится нами поиск возможных модификаций
аллостерических фармакологических шаперонов GCase, повышающих их связывание с ферментом и, как следствие, их эффективность в восстановлении ферментативной активности GCase (неопубликованные данные).
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Изучение патогенетических основ GBA-БП позволило за короткое время выявить новые терапевтические мишени. В настоящий момент актуальным становится расширение когорты пациентов GBA-БП для проведения клинических исследований. Важным представляется скрининг мутаций в гене GBA сре-
ди пациентов с БП с целью их возможного участия в клинических исследованиях. Масштаб исследований по выявлению новых активаторов GCase и увеличивающееся количество соединений, получивших разрешение на проведение клинических испытаний, позволяют предполагать, что GBA-БП может стать первой формой паркинсонизма, к которой будут разработаны новые терапевтические подходы. •
Исследование поддержано грантами РНФ № 17-75-20159, 19-15-00315.
Рисунок 1 создан с помощью BioRender.com.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1.McCann H., Stevens C.H., Cartwright H., Halliday G.M. // Parkinsonism Relat. Disord. 2014. V. 20 Suppl. 1. P. S62-67.
2. Ascherio A., Schwarzschild M.A. // Lancet Neurol. 2016. V. 15. P. 1257-1272.
3. Agid Y. // Lancet. 1991. V. 337. P. 1321-1324.
4. Schulz J.B., Falkenburger B.H. // Cell Tissue Res. 2004. V. 318. P. 135-147.
5. Hirsch E., Graybiel A.M., Agid Y.A. // Nature. 1988. V. 334. P. 345-348.
6. Schapira A.H.V., Chaudhuri K.R., Jenner P. // Nat. Rev. Neu-rosci. 2017. V. 18. P. 435-450.
7. Kalia L.V., Lang A.E., Hazrati L.N., Fujioka S., Wszolek Z.K., Dickson D.W., Ross O.A., van Deerlin V.M., Trojanowski J.Q., Hurtig H.I., et al. // JAMA Neurol. 2015. V. 72. P. 100-105.
8. Schneider S.A., Alcalay R.N. // Mov. Disord. 2017. V. 32. P. 1504-1523.
9. Henderson M.X., Sengupta M., Trojanowski J.Q., Lee V.M.Y. // Acta Neuropathol. Commun. 2019. V. 7. P. 183.
10. Hernandez D.G., Reed X., Singleton A.B. // J. Neurochem. 2016. V. 139. P. 59-74.
11. Gan-Or Z., Amshalom I., Kilarski L.L., Bar-Shira A., Gana-Weisz M., Mirelman A., Marder K., Bressman S., Giladi N., Orr-Urtreger A. // Neurology. 2015. V. 84. P. 880-887.
12. Emelyanov A.K., Usenko T.S., Tesson C., Senkevich K.A., Nikolaev M.A., Miliukhina I.V., Kopytova A.E., Timofeeva A.A., Yakimovsky A.F., Lesage S., et al. // Neurobiol. Aging. 2018. V. 71. P. 267.e7-267.e10.
13.Sidransky E., Nalls M.A., Aasly J.O., Aharon-Peretz J., An-nesi G., Barbosa E.R., Bar-Shira A., Berg D., Bras J., Brice A., et al. // N. Engl. J. Med. 2009. V. 361. P. 1651-1661.
14. Anheim M., Elbaz A., Lesage S., Durr A., Condroyer C., Viallet F., Pollak P., Bonaiti B., Bonaiti-Pellie C., Brice A. // Neurology. 2012. V. 78. P. 417-420.
15. Rana H.Q., Balwani M., Bier L., Alcalay R.N. // Genet. Med. 2013. V. 15. P. 146-149.
16. Alcalay R.N., Dinur T., Quinn T., Sakanaka K., Levy O., Waters C., Fahn S., Dorovski T., Chung W.K., Pauciulo M., et al. // JAMA Neurol. 2014. V. 71. P. 752-757.
17. Nalls M.A., Duran R., Lopez G., Kurzawa-Akanbi M., McKeith I.G., Chinnery P.F., Morris C.M., Theuns J., Crosiers D., Cras P., et al. // JAMA Neurol. 2013. V. 70. P. 727-735.
18.Srulijes K., Hauser A.K., Guella I., Asselta R., Brockmann K., Schulte C., Solda G., Cilia R., Maetzler W., Schols L., et al. // Eur. J. Neurol. 2013. V. 20. P. e61-62.
19. Mitsui J., Matsukawa T., Sasaki H., Yabe I., Matsushima M., Durr A., Brice A., Takashima H., Kikuchi A., Aoki M., et al. //
Ann. Clin. Transl. Neurol. 2015. V. 2. P. 417-426.
20. Sklerov M., Kang U.J., Liong C., Clark L., Marder K., Pau-ciulo M., Nichols W.C., Chung W.K., Honig L.S., Cortes E., et al. // Mov. Disord. Clin. Pract. 2017. V. 4. P. 574-581.
21. Gan-Or Z., Mirelman A., Postuma R.B., Arnulf I., Bar-Shi-ra A., Dauvilliers Y., Desautels A., Gagnon J.F., Leblond C.S., Frauscher B., et al. // Ann. Clin. Transl. Neurol. 2015. V. 2.
P. 941-945.
22. Gamez-Valero A., Iranzo A., Serradell M., Vilas D., Santamaria J., Gaig C., Alvarez R., Ariza A., Tolosa E., Beyer K. // Parkinsonism Relat. Disord. 2018. V. 50. P. 94-98.
23. Barber T.R., Lawton M., Rolinski M., Evetts S., Baig F., Ruff-mann C., Gornall A., Klein J.C., Lo C., Dennis G., et al. // Sleep. 2017. V. 40. P. zsx071.
24. Mehta A. // Eur. J. Intern. Med. 2006. V. 17 Suppl. P. S2-5.
25. Hassan S., Lopez G., Stubblefield B.K., Tayebi N., Sidransky
E. // Mol. Genet. Metab. 2018. V. 125. P. 1-3.
26. Hruska K.S., LaMarca M.E., Scott C.R., Sidransky E. // Hum. Mutat. 2008. V. 29. P. 567-583.
27. Do J., McKinney C., Sharma P., Sidransky E. // Mol. Neuro-degener. 2019. V. 14. P. 36.
28. Mignot C., Gelot A., Bessieres B., Daffos F., Voyer M., Menez
F., Fallet Bianco C., Odent S., Le Duff D., Loget P., et al. // Am. J. Med. Genet. A. 2003. V. 120a. P. 338-344.
29. Wei M., Han A., Wei L., Ma L. // Front. Pediatr. 2019. V. 7. P. 201.
30. Montfort M., Chabas A., Vilageliu L., Grinberg D. // Hum. Mutat. 2004. V. 23. P. 567-575.
31. Horowitz M., Pasmanik-Chor M., Ron I., Kolodny E.H. // Mol. Genet. Metab. 2011. V. 104. P. 35-38.
32. Alcalay R.N., Levy O.A., Waters C.C., Fahn S., Ford B., Kuo S.H., Mazzoni P., Pauciulo M.W., Nichols W.C., Gan-Or Z., et al. // Brain. 2015. V. 138. P. 2648-2658.
33. Duran R., Mencacci N.E., Angeli A.V., Shoai M., Deas E., Houlden H., Mehta A., Hughes D., Cox T.M., Deegan P., et al. // Mov. Disord. 2013. V. 28. P. 232-236.
34. Walker J.M., Lwin A., Tayebi N., LaMarca M.E., Orvisky E., Sidransky E. // Clin. Genet. 2003. V. 63. P. 237-238.
35. Stirnemann J., Belmatoug N., Camou F., Serratrice C., Froissart R., Caillaud C., Levade T., Astudillo L., Serratrice J., Brassier A., et al. // Int. J. Mol. Sci. 2017. V. 18. P. 441.
36. Miller J.D., McCluer R., Kanfer J.N. // Ann. Intern. Med. 1973. V. 78. P. 883-887.
37. Neil J.F., Glew R.H., Peters S.P. // Arch. Neurol. 1979. V. 36. P. 95-99.
38. Soffer D., Yamanaka T., Wenger D.A., Suzuki K., Suzuki K. // Acta Neuropathol. 1980. V. 49. P. 1-6.
39. McKeran R.O., Bradbury P., Taylor D., Stern G. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1985. V. 48. P. 172-175.
40. Lwin A., Orvisky E., Goker-Alpan O., LaMarca M.E., Sid-ransky E. // Mol. Gene. Metab. 2004. V. 81. P. 70-73.
41. Bras J., Paisan-Ruiz C., Guerreiro R., Ribeiro M.H., Mor-gadinho A., Januario C., Sidransky E., Oliveira C., Singleton A. // Neurobiol. Aging. 2009. V. 30. P. 1515-1517.
42. Neumann J., Bras J., Deas E., O'Sullivan S.S., Parkkinen L., Lachmann R.H., Li A., Holton J., Guerreiro R., Paudel R., et al. // Brain. 2009. V. 132. P. 1783-1794.
43.Ran C., Brodin L., Forsgren L., Westerlund M., Ramezani M., Gellhaar S., Xiang F., Fardell C., Nissbrandt H., Soderkvist P., et al. // Neurobiol. Aging. 2016. V. 4. P. 212.e215-212.e211.
44. Gan-Or Z., Giladi N., Rozovski U., Shifrin C., Rosner S., Gurevich T., Bar-Shira A., Orr-Urtreger A. // Neurology. 2008. V. 70. P. 2277-2283.
45. Huang Y., Deng L., Zhong Y., Yi M. // Parkinsons Dis. 2018. V. 2018. P. 1048084.
46. Mallett V., Ross J.P., Alcalay R.N., Ambalavanan A., Sidran-sky E., Dion P.A., Rouleau G.A., Gan-Or Z. // Neurol. Genet. 2016. V. 2. P. e104.
47. Thaler A., Bregman N., Gurevich T., Shiner T., Dror Y., Zmi-ra O., Gan-Or Z., Bar-Shira A., Gana-Weisz M., Orr-Urtreger A., et al. // Parkinsonism Relat. Disord. 2018. V. 55. P. 45-49.
48. Blauwendraat C., Heilbron K., Vallerga C.L., Bandres-Ciga S., von Coelln R., Pihlstrom L., Simon-Sanchez J., Schulte
C., Sharma M., Krohn L., et al. // Mov. Disord. 2019. V. 34. P. 866-875.
49. Alcalay R.N., Caccappolo E., Mejia-Santana H., Tang M., Rosado L., Orbe Reilly M., Ruiz D., Ross B., Verbitsky M., Kis-selev S., et al. // Neurology. 2012. V. 78. P. 1434-1440.
50. Cilia R., Tunesi S., Marotta G., Cereda E., Siri C., Tesei S., Zecchinelli A.L., Canesi M., Mariani C.B., Meucci N., et al. // Ann. Neurol. 2016. V. 80. P. 662-673.
51. Liu G., Boot B., Locascio J.J., Jansen I.E., Winder-Rhodes S., Eberly S., Elbaz A., Brice A., Ravina B., van Hilten J.J., et al. // Ann. Neurol. 2016. V. 80. P. 674-685.
52. Iwaki H., Blauwendraat C., Leonard H.L., Liu G., Maple-Gr0dem J., Corvol J.C., Pihlstr0m L., van Nimwegen M., Hutten S.J., Nguyen K.H., et al. // Neurol. Genet. 2019. V. 5. P. e348.
53. Creese B., Bell E., Johar I., Francis P., Ballard C., Aarsland
D. // Am. J. Med. Genet. B Neuropsychiatr. Genet. 2018. V. 177. P. 232-241.
54. Brockmann K., Srulijes K., Pflederer S., Hauser A.K., Schulte C., Maetzler W., Gasser T., Berg D. // Mov. Disord. 2015. V. 30. P. 407-411.
55. Liu G., Locascio J.J., Corvol J.C., Boot B., Liao Z., Page K., Franco D., Burke K., Jansen I.E., Trisini-Lipsanopoulos A., et al. // Lancet Neurol. 2017. V. 16. P. 620-629.
56. Senkevich K.A., Miliukhina I.V., Beletskaia M.V., Grache-va E.V., Kudrevatykh A.V., Nikolaev M.A., Emelyanov A.K., Kopytova A.E., Timofeeva A.A., Yakimovskii A.F., et al. // Zh. Nevrol. Psikhiatr. Im. S. S. Korsakova. 2017. V. 117. P. 81-86.
57. Thaler A., Gurevich T., Bar Shira A., Gana Weisz M., Ash E., Shiner T., Orr-Urtreger A., Giladi N., Mirelman A. // Parkinsonism Relat. Disord. 2017. V. 36. P. 47-51.
58. Davis M.Y., Johnson C.O., Leverenz J.B., Weintraub D., Tro-janowski J.Q., Chen-Plotkin A., van Deerlin V.M., Quinn J.F., Chung K.A., Peterson-Hiller A.L., et al. // JAMA Neurol. 2016. V. 73. P. 1217-1224.
59. Yap T.L., Jiang Z., Heinrich F., Gruschus J.M., Pfefferkorn C.M., Barros M., Curtis J.E., Sidransky E., Lee J.C. // J. Biol. Chem. 2015. V. 290. P. 744-754.
60. Dandana A., Ben Khelifa S., Chahed H., Miled A., Ferchichi S. // Pathobiology. 2016. V. 83. P. 13-23.
61. Reczek D., Schwake M., Schroder J., Hughes H., Blanz J., Jin X., Brondyk W., van Patten S., Edmunds T., Saftig P. // Cell. 2007. V. 131. P. 770-783.
62. Rothaug M., Zunke F., Mazzulli J.R., Schweizer M., Altmeppen H., Lullmann-Rauch R., Kallemeijn W.W., Gaspar P., Aerts J.M., Glatzel M., et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2014. V. 111. P. 15573-15578.
63. Jian J., Tian Q.Y., Hettinghouse A., Zhao S., Liu H., Wei J., Grunig G., Zhang W., Setchell K.D.R., Sun Y., et al. // EBio-Medicine. 2016. V. 13. P. 212-224.
64. Valdez C., Ysselstein D., Young T.J., Zheng J., Krainc D. // Hum. Mol. Genet. 2019. V. 29. P. 716-726.
65. Zhou X., Paushter D.H., Pagan M.D., Kim D., Nunez Santos M., Lieberman R.L., Overkleeft H.S., Sun Y., Smolka M.B., Hu F. // PLoS One. 2019. V. 14. P. e0212382.
66. Hopfner F., Schulte E.C., Mollenhauer B., Bereznai B., Knauf F., Lichtner P., Zimprich A., Haubenberger D., Pirker W., Brucke T., et al. // Mov. Disord. 2013. V. 28. P. 538-540.
67. Alcalay R.N., Levy O.A., Wolf P., Oliva P., Zhang X.K., Waters C.H., Fahn S., Kang U., Liong C., Ford B., et al. // NPJ Parkinsons Dis. 2016. V. 2. P. 16004.
68. Nalls M.A., Blauwendraat C., Vallerga C.L., Heilbron K., Bandres-Ciga S., Chang D., Tan M., Kia D.A., Noyce A.J., Xue A., et al. // Lancet Neurol. 2019. V. 18. P. 1091-1102.
69. Tamargo R.J., Velayati A., Goldin E., Sidransky E. // Mol. Genet. Metab. 2012. V. 106. P. 257-263.
70. Sun Y., Qi X., Grabowski G.A. // J. Biol. Chem. 2003. V. 278. P. 31918-31923.
71. Kang L., Zhan X., Ye J., Han L., Qiu W., Gu X., Zhang H. // Blood Cells Mol. Dis. 2018. V. 68. P. 60-65.
72. Ouled Amar Bencheikh B., Leveille E., Ruskey J.A., Spiegel-man D., Liong C., Fon E.A., Rouleau G.A., Dauvilliers Y., Dupre N., Alcalay R.N., et al. // Neurobiol. Aging. 2018. V. 72. P. 187. e181-187.e183.
73. Yap T.L., Velayati A., Sidransky E., Lee J.C. // Mol. Genet. Metabolism. 2013. V. 108. P. 56-64.
74. Yap T.L., Gruschus J.M., Velayati A., Westbroek W., Goldin E., Moaven N., Sidransky E., Lee J.C. // J. Biol. Chem. 2011. V. 286. P. 28080-28088.
75. Mazzulli J.R., Xu Y.H., Sun Y., Knight A.L., McLean P.J., Caldwell G.A., Sidransky E., Grabowski G.A., Krainc D. // Cell. 2011. V. 146. P. 37-52.
76. Mazzulli J.R., Zunke F., Tsunemi T., Toker N.J., Jeon S., Bur-bulla L.F., Patnaik S., Sidransky E., Marugan J.J., Sue C.M., et al. // J. Neurosci. 2016. V. 36. P. 7693-7706.
77. Galvagnion C. // J. Parkinsons Dis. 2017. V. 7. P. 433-450.
78. Galvagnion C., Brown J.W.P., Ouberai M.M., Flagmeier P., Vendruscolo M., Buell A.K., Sparr E., Dobson C.M. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2016. V. 113. P. 7065-7070.
79. Taguchi Y.V., Liu J., Ruan J., Pacheco J., Zhang X., Abbasi J., Keutzer J., Mistry P.K., Chandra S.S. // J. Neurosci. 2017. V. 37. P. 9617-9631.
80. Suzuki M., Sango K., Wada K., Nagai Y. // Neurochem. Internat. 2018. V. 119. P. 97-106.
81. Zunke F., Moise A.C., Belur N.R., Gelyana E., Stojkovska I., Dzaferbegovic H., Toker N.J., Jeon S., Fredriksen K., Mazzulli J.R. // Neuron. 2018. V. 97. P. 92-107.e110.
82. Sardi S.P., Viel C., Clarke J., Treleaven C.M., Richards A.M., Park H., Olszewski M.A., Dodge J.C., Marshall J., Makino E., et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2017. V. 114. P. 2699-2704.
83. Gündner A.L., Duran-Pacheco G., Zimmermann S., Ruf I., Moors T., Baumann K., Jagasia R., van de Berg W.D., Kremer T. // Neurobiol. Disease. 2019. V. 121. P. 205-213.
84. Pchelina S., Emelyanov A., Baydakova G., Andoskin P., Senkevich K., Nikolaev M., Miliukhina I., Yakimovskii A.,
Timofeeva A., Fedotova E., et al. // Neurosci. Lett. 2017. V. 636. P. 70-76.
85. Guedes L.C., Chan R.B., Gomes M.A., Conceicao V.A., Machado R.B., Soares T., Xu Y., Gaspar P., Carrico J.A., Alcalay R.N., et al. // Parkinsonism Relat. Disord. 2017. V. 44. P. 58-65.
86. Pchelina S., Baydakova G., Nikolaev M., Senkevich K., Emelyanov A., Kopytova A., Miliukhina I., Yakimovskii A., Timofeeva A., Berkovich O., et al. // Mov. Disord. 2018. V. 33. P. 1325-1330.
87. Kim H.J., Jeon B., Song J., Lee W.W., Park H., Shin C.W. // Parkinsonism Relat. Disord. 2016. V. 23. P. 99-101.
88. Ortega R.A., Torres P.A., Swan M., Nichols W., Boschung S., Raymond D., Barrett M.J., Johannes B.A., Severt L., Shanker V., et al. // J. Clin. Neurosci. 2016. V. 28. P. 185-186.
89. Gegg M.E., Burke D., Heales S.J., Cooper J.M., Hardy J., Wood N.W., Schapira A.H. // Ann. Neurol. 2012. V. 72. P. 455-463.
90. Murphy K.E., Gysbers A.M., Abbott S.K., Tayebi N., Kim W.S., Sidransky E., Cooper A., Garner B., Halliday G.M. // Brain. 2014. V. 137. P. 834-848.
91. Parnetti L., Paciotti S., Eusebi P., Dardis A., Zampieri S., Chiasserini D., Tasegian A., Tambasco N., Bembi B., Calabresi P., et al. // Mov. Disord. 2017. V. 32. P. 1423-1431.
92. Rocha E.M., Smith G.A., Park E., Cao H., Brown E., Hallett P., Isacson O. // Ann. Clin. Translational Neurol. 2015. V. 2.
P. 433-438.
93. Pchelina S.N., Nuzhnyi E.P., Emelyanov A.K., Boukina T.M., Usenko T.S., Nikolaev M.A., Salogub G.N., Yakimovskii A.F., Zakharova E.Y. // Neurosci. Lett. 2014. V. 583. P. 188-193.
94. Nuzhnyi E., Emelyanov A., Boukina T., Usenko T., Yakimo-vskii A., Zakharova E., Pchelina S. // Mov. Disord. 2015. V. 30. P. 989-991.
95. Senkevich K.A., Miliukhina I.V., Pchelina S.N. // Zh. Nevrol. Psikhiatr. Im S. S. Korsakova. 2018. V. 118. P. 109-117.
96. Koros C., Stamelou M., Simitsi A., Beratis I., Papadimi-triou D., Papagiannakis N., Fragkiadaki S., Kontaxopoulou D., Papageorgiou S.G., Stefanis L. // Neurology. 2018. V. 90. P. e864-e869.
97. Piredda R., Desmarais P., Masellis M., Gasca-Salas C. // Eur. J. Neurol. 2019. V. 27. P. 229-234.
98. Chiasserini D., Paciotti S., Eusebi P., Persichetti E., Tasegian A., Kurzawa-Akanbi M., Chinnery P.F., Morris C.M., Calabresi P., Parnetti L., et al. // Mol. Neurodegeneration. 2015. V. 10. P. 15.
99. Moors T.E., Paciotti S., Ingrassia A., Quadri M., Breedveld G., Tasegian A., Chiasserini D., Eusebi P., Duran-Pacheco G., Kremer T., et al. // Mol. Neurobiol. 2019. V. 56. P. 1344-1355.
100.Gegg M.E., Sweet L., Wang B.H., Shihabuddin L.S., Sardi S.P., Schapira A.H. // Mov. Disord. 2015. V. 30. P. 1085-1089.
101. Fernandes H.J., Hartfield E.M., Christian H.C., Emmanouli-dou E., Zheng Y., Booth H., Bogetofte H., Lang C., Ryan B.J., Sardi S.P., et al. // Stem Cell Repts. 2016. V. 6. P. 342-356.
102. Rocha E.M., De Miranda B., Sanders L.H. // Neurobiol. Dis. 2018. V. 109. P. 249-257.
103. Grozdanov V., Bousset L., Hoffmeister M., Bliederhaeuser
C., Meier C., Madiona K., Pieri L., Kiechle M., McLean P.J., Kassubek J., et al. // Ann. Neurol. 2019. V. 86. P. 593-606.
104. Lindestam Arlehamn C.S., Dhanwani R., Pham J., Kuan R., Frazier A., Rezende Dutra J., Phillips E., Mallal S., Roederer M., Marder K.S., et al. // Nat. Commun. 2020. V. 11. P. 1875.
105. Chahine L.M., Qiang J., Ashbridge E., Minger J., Yearout
D., Horn S., Colcher A., Hurtig H.I., Lee V.M., van Deerlin V.M., et al. // JAMA Neurol. 2013. V. 70. P. 852-858.
106. Miliukhina I.V., Usenko T.S., Senkevich K.A., Nikolaev M.A., Timofeeva A.A., Agapova E.A., Semenov A.V., Lubimova N.E., Totolyan A.A., Pchelina S.N. // Bull. Exp. Biol. Med. 2020. V. 168. P. 423-426.
107. Birkmayer W., Hornykiewicz O. // Wien. Klin. Wochenschr. 1961. V. 73. P. 787-788.
108. Bennett L.L., Mohan D. // Ann. Pharmacother. 2013. V. 47. P. 1182-1193.
109.Revel-Vilk S., Szer J., Mehta A., Zimran A. // Br. J. Haematol. 2018. V. 182. P. 467-480.
110. Shayman J.A. // Expert. Rev. Endocrinol. Metab. 2013. V. 8. P. 491-504.
111. Kuter D.J., Mehta A., Hollak C.E., Giraldo P., Hughes D., Belmatoug N., Brand M., Muller A., Schaaf B., Giorgino R., et al. // Blood Cells Mol. Dis. 2013. V. 51. P. 116-124.
112. Schiffmann R., Fitzgibbon E.J., Harris C., DeVile C., Davies E.H., Abel L., van Schaik I.N., Benko W., Timmons M., Ries M., et al. // Ann. Neurol. 2008. V. 64. P. 514-522.
113. Marshall J., Sun Y., Bangari D.S., Budman E., Park H., Nietupski J.B., Allaire A., Cromwell M.A., Wang B., Grabowski G.A., et al. // Mol. Ther. 2016. V. 24. P. 1019-1029.
114. Richter F., Fleming S.M., Watson M., Lemesre V., Pellegrino L., Ranes B., Zhu C., Mortazavi F., Mulligan C.K., Sioshansi P.C., et al. // Neurotherapeutics. 2014. V. 11. P. 840-856.
115. Maegawa G.H., Tropak M.B., Buttner J.D., Rigat B.A., Fuller M., Pandit D., Tang L., Kornhaber G.J., Hamuro Y., Clarke J.T., et al. // J. Biol. Chem. 2009. V. 284. P. 23502-23516.
116. Sawkar A.R., Cheng W.C., Beutler E., Wong C.H., Balch W.E., Kelly J.W. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002. V. 99. P. 15428-15433.
117. Bendikov-Bar I., Ron I., Filocamo M., Horowitz M. // Blood Cells Mol. Dis. 2011. V. 46. P. 4-10.
118.Bendikov-Bar I., Maor G., Filocamo M., Horowitz M. // Blood Cells Mol. Dis. 2013. V. 50. P. 141-145.
119.Mullin S., Smith L., Lee K., D'Souza G., Woodgate P., Elflein J., Hällqvist J., Toffoli M., Streeter A., Hosking J., et al. // JAMA Neurol. 2020. V. 77. P. 427-434.
120. Luan Z., Li L., Higaki K., Nanba E., Suzuki Y., Ohno K. // Brain Dev. 2013. V. 35. P. 317-322.
121. Sanders A., Hemmelgarn H., Melrose H.L., Hein L., Fuller M., Clarke L.A. // Blood. Cells Mol. Dis. 2013. V. 51. P. 109-115.
122. Migdalska-Richards A., Ko W.K.D., Li Q., Bezard E., Schapira A.H.V. // Synapse. 2017. V. 71. P. e21967.
123. Magalhaes J., Gegg M.E., Migdalska-Richards A., Schapira A.H. // Sci. Repts. 2018. V. 8. P. 1385.
124. Ivanova M.M., Changsila E., Turgut A., Goker-Alpan O. // Am. J. Translat. Res. 2018. V. 10. P. 3750.
125.Kopytova A.E., Rychkov G.N., Nikolaev M.A., Baydakova G.V., Cheblokov A.A., Senkevich K.A., Bogdanova D.A., Bol-shakova O.I., Miliukhina I.V., Bezrukikh V.A. et al. // Parkinsonism Relat. Disord. 2021. V. 84. P. 112-121.
126. Welsh N.J., Gewinner C.A., Mistry K., Koglin M., Cooke J., Butler M., Powney B., Roberts M., Staddon J.M., Schapira A.H.V. // Haematologica. 2019. V. 105. P. e206-e209.
127. Migdalska-Richards A., Daly L., Bezard E., Schapira A.H. // Ann. Neurol. 2016. V. 80. P. 766-775.
128. Silveira C.R.A., MacKinley J., Coleman K., Li Z., Finger E., Bartha R., Morrow S.A., Wells J., Borrie M., Tirona R.G., et al. // BMC Neurol. 2019. V. 19. P. 20.
129. Steet R.A., Chung S., Wustman B., Powe A., Do H., Kornfeld S.A. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2006. V. 103. P. 1381313818.
130. Sun Y., Liou B., Xu Y.H., Quinn B., Zhang W., Hamler R., Setchell K.D., Grabowski G.A. // J. Biol. Chem. 2012. V. 287. P. 4275-4287.
131. Sanchez-Martinez A., Beavan M., Gegg M.E., Chau K.Y., Whitworth A.J., Schapira A.H. // Sci. Rep. 2016. V. 6. P. 31380.
132. Cheblokov A.A., Rychkov G.N. // J. Physics: Conf. Ser. 2019. V. 1410. P. 012065.
