Научная статья на тему 'Болезнь лёша-нихена: клинические проявления и варианты течения, анализ собственного опыта'

Болезнь лёша-нихена: клинические проявления и варианты течения, анализ собственного опыта Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

CC BY
531
47
Поделиться

Похожие темы научных работ по медицине и здравоохранению , автор научной работы — Елисеев М.С., Барскова Виктория Георгиевна,

Текст научной работы на тему «Болезнь лёша-нихена: клинические проявления и варианты течения, анализ собственного опыта»

КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ

Болезнь Лёша—Нихена: клинические проявления и варианты течения, анализ собственного опыта

М.С. Елисеев, В.Г. Барскова

НИИ ревматологии РАМН, Москва

Контакты: Виктория Георгиевна Барскова barskova@irramn.ru Contact: Viktoria Georgiyevna Barskova barskova@irramn.ru

Болезнь Лёша—Нихена — редкое наследственное рецессивное X-сцепленное заболевание, в основе которого лежат нарушения метаболизма пуринов вследствие развития дефицита фермента гипоксантин-гуанин фосфорибо-зилтрансферазы (ГФРТ), характеризующееся гиперурике-мией и гиперурикозурией, патологией нервной системы и непреднамеренным самоповреждающим поведением [1, 2].

Первое упоминание необычного заболевания относится к середине XIII в. и принадлежит доминиканскому монаху J. Voragine, который в книге «Legenda aurea» описал ребенка с подагрой, почечной недостаточностью, неконтролируемыми движениями и самоповреждающим поведением [3]. В наше время, в 1959 г., W. Catel и J. Schmidt сообщили о клиническом синдроме, характеризовавшемся сочетанием гиперури-кемии, гиперурикозурии и энцефалопатии, у ребенка 1 года 6 мес, назвав его «гиперурикемическая энцефалопатия». В 1964 г. студент-медик M. Lesch и его преподаватель педиатр WL. Nyhan описали X-сцепленное заболевание у 2 братьев с гиперурикемией, подагрой и повреждением ЦНС, включающим моторную дисфункцию и самоповреждение [1].

Через 3 года J.E. Seegmiler и соавт. установили, что сцепленное с полом заболевание, проявляющееся низким интеллектом, неврологической симптоматикой, включающей клиническую картину церебрального паралича, задержку умственного развития, хореоатетоз, различные аномалии поведения, в том числе навязчивое агрессивное поведение и самоповреждение, связано с дефицитом фермента ГФРТ, участвующего в метаболизме пурина [2]. Определяемая при этом гиперпродукция мочевой кислоты (МК) позволила предположить, что фермент вовлечен в нормальное регулирование биосинтеза пурина. Действительно, ГФРТ играет ключевую роль в пуриновом обмене, и при его дефиците резко снижается ресинтез гуанинмо-нофосфата (ГМФ), накапливаются гуанин, гипоксантин и ксантин, что приводит к гиперурикемии вследствие перепроизводства МК (рис. 1). Это открытие облегчило идентификацию подобных пациентов с менее серьезными формами болезни, в том числе описанных ранее. В этих случаях наличие гиперурикемии не сочетается с очевидными неврологическими или поведенческими нарушениями и ассоциируется с частичным дефицитом ГФРТ. Такая форма болезни носит название ГФРТ-ассоциированной подагры, или синдрома Келли—Сегмиллера.

Частота заболевания очень низкая и варьирует в разных популяциях, составляя 1:380 тыс. в Канаде и 1:235 тыс. в Испании [4, 5].

Приводим описание нескольких случаев болезни Лёша—Нихена, отличающихся значительной вариабельностью клинической симптоматики.

Больной Г., 23 лет, госпитализирован в НИИ ревматологии РАМН 21.05.2008 г. с жалобами на боль, припухлость суставов стоп, левого коленного сустава.

Из анамнеза известно, что ребенок родился от 3-й беременности, в первой ее половине у матери отмечался токсикоз, роды в срок. При рождении масса тела — 3500 г, рост — 51 см. Уже в первый год жизни отмечалось отставание в развитии (гипотония верхних и нижних конечностей, задержка моторного развития: стал ползать в год, ходить после полутора лет). Первые слова начал произносить ближе к полутора годам, обращала на себя внимание дизартрия (речь медленная, нечеткая, отдельные звуки произносил с трудом), занимался с логопедом. В детском возрасте сильно прикусывал губы. В 4-летнем возрасте поставлен диагноз детского церебрального паралича (ДЦП), наблюдался невропатологом, курсами принимал ноотропные препараты. Обучался в коррекционной школе, с программой справлялся, однако, поступив в профтехучилище по ремонту швейного оборудования, окончить его не смог. В 16 лет был признан инвалидом II группы.

В 2002 г. (в 17лет) впервые возникли острые боли, припухлость левого голеностопного сустава, в течение недели указанные симптомы артрита полностью регрессировали. В течение 2002—2003 гг. — острые приступы артрита Iплюс-нефаланговых, I межфаланговых суставов стоп. Уже через несколько месяцев после возникновения первого приступа артрита отмечено формирование подкожных узлов (тофу-сов) в области левой ушной раковины, мелких суставов кистей и стоп. В 2003 г. был осмотрен ревматологом, впервые выявлен повышенный сывороточный уровень МК и поставлен диагноз подагры, назначен аллопуринол в дозе 100 мг/сут; при обострении — мелоксикам в суточной дозе 15 мг. С 2004 г. — приступы артрита не реже 1 раза в месяц, вовлечение коленных, лучезапястных суставов, мелких суставов кистей. Сохранялся повышенный (538 мкмоль/л) сывороточный уровень МК, суточная доза аллопуринола увеличена до 200 мг. При самостоятельных попытках отмены аллопуринола — увеличение частоты и продолжительности приступов артрита. В крови определялась гиперхоле-стеринемия (6,9 ммоль/л). Тогда же (в 2003—2005 гг.) — несколько приступов эпилепсии, принимал карбамазепин, с

2006 г. эпилептических припадков не было. В 2005 г. в Клинико-диагностическом центре Тулы проведено генетическое обследование и диагностирован синдром Лёша—Нихе-

КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ

Рис. 1. Роль ГФРТ в метаболизме пуринов

на, характер мутации не описан. В

2007 г. при УЗИ обнаружены множественные мелкие конкременты в почках. С 2007 г. — хроническое течение артрита, прием мелоксикама неэффективен. В апреле 2008 г. уровень МКв сыворотке — 468мкмоль/л, кре-атинина — 122 мкмоль/л.

При анализе наследственных факторов следует отметить наличие у отца больного артериальной гипертензии, гиперхолестеринемии, у двоюродного брата по материнской линии — олиго-дактилии. Генеалогический анамнез представлен на рис. 2.

Состояние при осмотре удовлетворительное. Больной некритичен, эмоционально лабилен, эйфоричен. Снижены память, внимание. Дизартрия. Сухожильные рефлексы оживлены, симметричны. Походка паретическая. Телосложение правильное. Масса тела — 56 кг, рост — 170 см (рис. 3). Мелкие единичные подкожные узлы (тофусы) в области левой ушной раковины (рис. 4), Iмежфалангового сустава левой кисти. Пальпируемая припухлость левого голеностопного, I плюснефаланговых суставов.

Данные лабораторных исследований: уровень МК 468 мкмоль/л, холестерина 7,4 ммоль/л, креатинина 91,9 мкмоль/л. Экскреция МК 5,4 ммоль/сут, скорость клубочковой фильтрации (СКФ) 104 мл/мин.

УЗИ почек: вся чашечно-лоханочная система представляет собой участки локального отложения мелких конкрементов.

Осмотр невролога: дизартрия, в ногах — повышение мышечного тонуса по спастическому типу, симптом Бабинского с обеих сторон положительный, стойкий симптом Россолимо слева положительный. Сухожильный рефлекс на руках живой, на ногах оживлен.

Поставлен диагноз: синдром Лёша—Нихена — подагра, хроническое течение, хронический артрит, тофусная форма, подагрическая нефропатия (нефролитиаз); энцефалопатия с умеренными когнитивными нарушениями, дизартрией, двусторонней пирамидной недостаточностью, легким

КЛИНИЧЕСКОЕ

Рис. 3. Больной Г.

Рис. 4. Подкожный тофус в области левой ушной раковины у больного Г.

нижним с^стическим парапарезом; симптоматическая парциальная эпилепсия.

Доза аллопуринола была увеличена до 300 мг, затем до 400мг/сут, назначены цитратные смеси, в течение 2008 г. сывороточный уровень МКсохранялся стабильным (369,8—397,8 мкмоль/л); во второй половине 2008 г. отмечено два приступа артрита I плюснефаланговых суставов, купированных приемом нимесулида по 200 мг/сут в течение недели.

В отличие от больного Г, у которого отмечались все основные проявления болезни Лёша—Нихена, а неврологическая симптоматика превалировала вплоть до подросткового возраста, часто клинические признаки дефицита ГФРТ могут ограничиваться гиперурикемией и связанными с ней нарушениями. Приводим описание ГФРТ-ассоциированной подагры у 2 родных братьев.

Больной С., 17лет, 11.01.2010 г. был переведен из стационара МОНИКИ в НИИ ревматологии РАМН для уточнения диагноза и лечения. При поступлении — жалобы на боль, припухлость суставов кистей, наличие раны в области II пальца правой стопы.

Из анамнеза известно, что пациент рос и развивался нормально. В феврале 2009 г. внезапно возникли острые боли, припухлость II проксимального межфалангового сустава правой

НАБЛЮДЕНИЕ

кисти. Через несколько дней присоединился артрит II проксимального межфалангового сустава правой стопы, через несколько недель отмечены формирование подкожного узлового образования в области этого сустава, артриты II, III и IVпя-стно-фаланговых суставов левой кисти. В апреле 2009 г. консультирован в детском отделении НИИ ревматологии РАМН, заподозрен реактивный артрит, назначен диклофенак в дозе 50 мг/сут. При повторном осмотре через 2 нед отмечено уменьшение болей, припухлости в суставах, диклофенак отменен, рекомендовано динамическое наблюдение. Вплоть до ноября 2009 г. боль в суставах не беспокоила. В конце ноября — артриты ряда пястно-фаланговых и межфаланговых суставов кистей, возобновил прием диклофенака, боль в суставах уменьшилась, однако вскоре появились боли в пояснице, госпитализирован в ЦКБ г. Луховицы, где выявлено повышение сывороточных уровней креатинина до 407 мкмоль/л и мочевины до 17,1 ммоль/л, впервые установлено повышение сывороточного уровня МК до 1883 мкмоль/л. При УЗИ почек — признаки острого нефрита. Через 5 дней был переведен в нефрологическое отделение Кли-мовской ЦГБ с диагнозом острого гломерулонефрита, а на следующий день — в МОНИКИ. Сывороточный уровень креатинина при поступлении в МОНИКИ — 702 мкмоль/л, мочевины — 19,8 ммоль/л. Был проведен сеанс плазмафереза, после чего уровни креатинина и мочевины снизились до нормы (креатинин

— 80 мкмоль/л, мочевина — 3,8ммоль/л). Однако боль в суставах сохранялась, в связи с чем назначены мелоксикам по 7,5 мг/сут, затем нимесулид по 100 мг/сут без существенного эффекта. 25.12.2009 г. консультирован в НИИ ревматологии РАМН, где поставлен диагноз подагры и назначен аллопуринол в дозе 100мг/сут. Рекомендована госпитализация в НИИ ревматологии. Состояние при поступлении удовлетворительное. Рост — 170 см, масса тела — 47 кг. Артриты голеностопных, проксимальных II и V межфаланговых суставов правой кисти, II и IV суставов левой кисти, I пястно-фалангового сустава справа. Над II дистальным межфланговым суставом правой стопы — подкожный узел и раневая поверхность с истечением из нее сметанообразной густой белой массы — «вскрывшийся» тофус (рис. 5). Данные лабораторных исследований: уровень креатинина 74 мкмоль/л, мочевины 3,99 ммоль/л, МК 526 мкмоль/л. Экскреция МК с мочой 8,5 ммоль/сут. СКФ 84 мл/мин. При поляризационной микроскопии в содержимом то-фуса выявлены кристаллы моноурата натрия. УЗИ почек — множественные микролиты. Консультирован неврологом, патологии со стороны нервной системы не выявлено. При амбулаторном обследовании в Медико-генетическом научном центре был проведен частичный анализ гена HPRT1, выявлены изменения в 6-м экзоне, приводящие к замене аминокислоты Leu145Ser. На этом основании диагностированы ГФРТ-ассоци-ированная подагра хронического течения, хронический артрит, тофусная форма; нефропатия (09.12.2009 г. — уратный криз с развитием острой почечной недостаточности).

В стационаре, а затем амбулаторно продолжен подбор дозы аллопуринола (к марту 2010 г. доза была постепенно увеличена до 400 мг/сут). С января по апрель 2010 г. из-за рецидивов артрита был вынужден принимать нимесулид по 200 мг/сут курсами по 1—2 нед; учитывая недостаточную его эффективность, назначены 3 внутримышечные инъекции бетаметазона в дозе 7мг. К середине марта 2010 г. сывороточный уровень МК снизился до 381,3 мкмоль/л, отмечалось полное заживление раневой поверхность в области II пальца правой стопы.

КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ

Клинические проявления гиперури-кемии у старшего брата больного С. были менее яркими, однако и у него подагра дебютировала уже в юношеском возрасте. Приводим описание этого клинического случая.

Больной С., 20 лет, госпитализирован в НИИ ревматологии РАМН 11.01.2010 г. При поступлении — жалобы на боль в правом локтевом, правом коленном, голеностопных суставах, мелких суставах левой кисти.

Какие-либо отклонения в развитии в детском возрасте не выявлялись. В

2008 г., в 18лет, впервые развился острый артрит левого голеностопного сустава, к врачам не обращался, самостоятельно принимал нимесулид по 200 мг/сут, через 2 нед проявления артрита полностью регрессировали. Спустя месяц, после приема алкоголя, развился острый артрит I плюснефалангового сустава правой стопы, который также купирован приемом нимесулида. В дальнейшем не реже 1 раза в месяц отмечались приступы моно- или олигоартритов голеностопных, коленных, пястнофаланговых суставов, Iплюснефаланго-вого сустава правой стопы, правого локтевого сустава, купировавшиеся приемом нимесулида в течение нескольких дней. В августе 2009 г. заметил появление плотных подкожных узелков (тофу-сов) на сгибательной поверхности IV проксимального межфалангового сустава правой кисти, в декабре — в области правого коленного сустава, правого пяточного (ахиллова) сухожилия. С осени 2009 г. — хроническое течение артрита, нимесулид принимал нерегулярно.

Состояние при осмотре удовлетворительное. Рост — 170 см, масса тела —

61 кг. Припухлость и болезненность при пальпации правого локтевого, III правого пястно-фалангового, голеностопных суставов, I правого плюснефалангового сустава (рис. 6, а). Подкожные узлы (тофусы) на сгибательной поверхности IV проксимального межфалангового сустава правой кисти, в месте прикрепления ахиллова сухожилия справа, в проекции правого надколенника, правого локтевого сустава (рис. 6, б). В анализах крови: МК 583 мкмоль/л. Экскреция МК с мочой 9,2 ммоль/л. СКФ 98 мл/мин.

Анализ синовиальной жидкости: кристаллы моноурата натрия. УЗИ почек: в левой почке 2 конкремента диаметром 3,4 и 3,7мм. Пирамидки эхопозитивны из-за большого количества в них микролитов, около 6—8 мм; в чашечно-лоханочной системе

— микролиты. Осмотр невролога: здоров. Консультирован кардиологом, поставлен диагноз гипертонической болезни, назначен лосартан 25 мг/сут. Приемом нимесулида (200 мг/сут в течение 2 нед) и введением бетаметазона 7 мг в полость правого локтевого сустава артрит был купирован. В стационаре начат, а на амбулаторном этапе продолжен подбор дозы алопуринола;

после достижения суточной дозы препарата 300 мг — стойкая нормоурикемия (11.03.2010 г. — 320,2 мкмоль/л), рост тофусов прекратился, приступов артрита с февраля 2010 г. не отмечалось.

В настоящее время известно, что развитие детерминированного Х-сцеп-ленным наследованием дефицита ГФРТ обусловлено различными мутациями гена, расположенного в Xq26-q27. Несмотря на редкость этих мутаций, изучению синдрома Лёша—Нихе-на посвящено большое число исследований. Во-первых, для объяснения широкого спектра неврологических расстройств, отклонений в поведении у больных с синдромом Лёша—Нихена требуется серьезное изучение взаимосвязи генотипических нарушений и их фенотипических проявлений [6]. Действительно, представляют интерес механизмы влияния дефекта всего одного гена на возможность развития целого спектра неврологических и сложных поведенческих расстройств. Во-вторых, так как ГФРТ-ген был одним из первых, повреждение которого было доказанной причиной болезни, синдром Лёша—Нихена служил моделью для развития фундаментальных понятий и методов генной терапии [7—9]. Внедрение простых методов идентификации и выделения единичных клеток с ГФРТ и без ГФРТ привело к появлению единого метода обнаружения редких случаев проявлений генетических дефектов [10—12]. Это способствовало тому, что локус, в котором находится ГФРТ, стал фаворитом в изучении Х-сцепленного наследования, соматических клеточных мутаций и клеточной гибридизации [12—16].

В настоящее время описано более 300 мутаций, определяющих широкий спектр клинических проявлений заболевания: от изолированной гиперурикемии и связанной с ней патологии (подагра, нефролитиаз и т. д.) до гиперурикемии в сочетании с тяжелой патологий ЦНС [17—20]. Очевидно, что дефицит ГФРТ коррелирует с выраженностью клинических проявлений, однако четкой взаимосвязи между точной локализацией и характером мутаций и особенностями клинической картины пока не установлено. Это можно объяснить редкостью заболевания и относительно малым числом наблюдений. Так, один из последних обзоров обобщает клинический опыт, полученный на основе анализа 78 статей, описывающих всего 127 случаев болезни Лёша—Нихена [21].

Условно выделяют несколько клинических вариантов болезни Лёша—Нихена в зависимости от остаточной активности ГФРТ, фокусирующие внимание на изменениях в моторике; либо наличие «классического» варианта заболевания сравнивают с его формами, при которых выявляется изолированное наличие или неврологических нарушений, или изменений, свя-

Рис. 5. «Вскрывшийся» тофус в области II дистального межфалангового сустава у больного С., 17лет

Рис. 6. Артит I плюснефалангового сустава правой стопы (а) и правого локтевого сустава, тофус в области сустава (б) у больного С., 20лет (старший брат)

КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ

Клинические проявления дефицита ГФРТ в зависимости от остаточной активности фермента

Остаточная активность ГФРТ

Основные клинические проявления

<1,5%

Различные неврологические расстройства, включающие серьезные нарушения моторики, умственную отсталость, снижение когнитивных функций, нарушения поведения, склонность к самоповреждению. Гиперпродукция МК и связанные с гиперурикемией и гиперурикозурией заболевания

1,5—8%

Неврологические нарушения, проявляющиеся разной степени выраженности экстрапирамидной и пирамидной моторной дисфункцией.

Гиперпродукция МК и связанные с гиперурикемией и гиперурикозурией заболевания

>8%

Гиперпродукция МК, ассоциирующаяся с нефролитиазом, подагрой, хронической почечной недостаточностью. Неврологические нарушения могут не выявляться

занных с гиперпродукцией МК [21—23]. «Полный спектр» симптомов, как правило, развивается при остаточной активности фермента <1,5%, когда, помимо сочетания нарушений пуринового обмена, обнаруживаются выраженные неврологические изменения. При остаточной активности фермента от 1,5 до 8% неврологическая симптоматика не столь тяжелая, а при активности ГФТГ >8% превалируют нарушения, связанные с гиперпродукцией МК (см. таблицу) [23].

В наших клинических наблюдениях наиболее тяжелая форма болезни Лёша—Нихена, проявляющаяся тяжелой патологией нервной системы, была у больного Г. В таких случаях заболевание дебютирует, как правило, в возрасте 3—12 мес, характеризуется задержкой развития моторной функции, преимущественно гипотонией или несвоевременным формированием навыков моторики, хотя при рождении каких-либо отклонений не отмечается. Первые признаки патологии могут проявляться также непроизвольными движениями или повышенным мышечным тонусом. В течение первых 2 лет жизни неврологические проявления прогрессируют и типичные для болезни пирамидные и экстрапира-мидные расстройства могут приводить даже к полной потере моторных навыков. Течение болезни сильно напоминает последовательное развитие симптоматики при ДЦП, и этот диагноз часто предшествует правильному, а распознать болезнь Лёша—Нихена удается только после появления гиперурике-мии или ее клинических проявлений либо сапоповреждаю-щего поведения [24, 25]. Данные анамнеза у больного Г. полностью соответствуют описанным выше признакам: вплоть до подросткового возраста, когда стало очевидным сочетание неврологических симптомов с ассоциированными с ги-перурикемией заболеваниями, пациент наблюдался у невролога с диагнозом ДЦП. А проявившиеся в детском возрасте эпизоды самоповреждающего поведения, возможно, не были должным образом оценены, так как не нанесли существенного вреда здоровью ребенка, были редкими и со временем исчезли. Следует отметить, что возможно полное регрессирование даже серьезных случаев самоповреждающего поведения [25]. Более чем в 3/4 случаев, как и у описанного нами больного, уже в раннем детском возрасте имеют место явления дизартрии разной степени выраженности [21, 23].

К сожалению, патофизиологические механизмы развития поражения ЦНС при болезни Лёша—Нихена не ясны. Так, несмотря на широкий спектр проблем, связанных с гиперпродукцией МК, причинно-следственная связь между ними и неврологическими и поведенческими проявлениями не установлена, и терапия аллопуринолом, проводимая с момента рождения, не влияет на поражение ЦНС [23]. Имеют-

ся данные о существенных отклонениях передачи допамина нейронами базальных ганглиев, которые могут приводить к экстрапирамидной патологии и быть причиной поведенческих аномалий. Это может происходить из-за высокой экспрессии аномальных рецепторов к аденозину и допамину в клетках, испытывающих дефицит ГФРТ [26]. В опытах на новорожденных крысах установлено, что дефицит допамина, вызванный действием 6-гидроксидопамина, разрушающим катехоламинсодержащие нейроны, ассоциировался с само-повреждающим поведением у животных [27]. Тем не менее точный механизм, который объяснил бы влияние дефицита ГФРТ на функцию базальных ганглиев и нарушения в нейротрансмиссии допамина и аденозина, остается неизвестным.

Намного реже исходно превалируют нарушения, обусловленные гиперпродукцией МК, например обнаружение «желтого песка» в подгузниках из-за наличия в моче большого количества кристаллов моноурата натрия и микро-или макрогематурии, возможно начало заболевания и с развития острой почечной недостаточности вследствие нефро-литиаза или ацидоза с неукротимой рвотой [25, 28—31].

Напротив, у больных с частичным дефицитом ГФРТ превалируют клинические проявления, непосредственно связанные с гиперпродукцией МК [21], что в полной мере отражено в истории болезни братьев С. Еще недавно предполагалось, что корреляции между тяжестью неврологической симптоматики и проявлениями заболевания, связанными с гиперурикемией, при болезни Лёша—Нихена нет и гиперпродукция МК в равной степени характерна для всех вариантов заболевания [22, 23]. Однако данные анализа 474 случаев болезни Лёша—Нихена показали, что при «классическом» ее варианте и в случае наличия только патологии нервной системы показатели экскреции МК с мочой выше, чем таковые у больных с ГФРТ-ассоциированой гиперури-кемией при сопоставимом сывороточном уровне МК [21].

В описанных нами случаях клинические проявления гиперурикемии как у больного Г., так и у братьев С. характеризовались тяжелым течением подагры: хроническое течение артрита, быстрое формирование подкожных тофусов. Образование тофусов уже вскоре после первых приступов подагрического артрита — частое явление при болезни Лё-ша—Нихена, но своевременное назначение аллопуринола сдерживает их возникновение [23].

У всех обследованных нами больных выявлялся неф-ролитиаз. Но наиболее тяжелые проявления гиперэкскреции МК и острая почечная недостаточность (потенциально жизнеугрожающая) были у больного С. (младший брат). Подобных ситуаций при ГФРТ-ассоциированной гиперу-

КЛИНИЧЕСКОЕ

рикемии, как правило, удается избежать благодаря своевременному назначению и адекватной терапии аллопури-нолом [32]. Однако развитие нефролитиаза при болезни Лёша—Нихена остается существенной проблемой даже в случаях хорошего контроля урикемии с помощью адекватных доз аллопуринола [33—35].

Продолжительность жизни при «классическом» варианте болезни, как правило, ограничена 2—3 десятилетиями. Наиболее частой причиной смерти является пневмония, как предполагается, связанная с аспирацией, однако есть сообщения о внезапной смерти таких больных, при этом причину смерти не всегда удается выяснить даже после проведения патологоанатомического исследования [25, 36].

НАБЛЮДЕНИЕ

Предполагается, что причиной гибели в этих случаях служит поражение нервной системы [36].

Лечение болезни симптоматическое. Так, с целью уменьшения выраженности неврологической симптоматики наиболее часто используют бензадиазепины, но, к сожалению, любая медикаментозная терапия при болезни Лёша—Нихена не может существенно повлиять на неврологическую симптоматику [23]. Не всегда эффективна и коррекция нарушений, связанных с гиперпродукцией МК. Однако несомненные успехи медицинской генетики позволяют надеяться на решение проблемы наследственных заболеваний, в том числе болезни Лё-ша—Нихена. Возможно, уже в ближайшем будущем об этом интересном заболевании останутся лишь воспоминания.

ЛИТЕРАТУРА

1. Lesch M., Nyhan W.L. A familial disorder of uric acid metabolism and central nervous system function. Am J Med 1964;36:561—70.

2. Seegmiller J.E., Rosenbloom F.M., Kelley W.N. Enzyme defect associated with a sex-linked human neurological disorder and excessive purine synthesis. Science 1967;155:1682—4.

3. Beck C.T. Jacobus de Voragine (1230— 1298): first to describe a Lesch-Nyhan syndrome? Eur J Pediatr Surg 1992;2(6):355—6.

4. Crawhall J.C., Henderson J.F., Kelley W.N. Diagnosis and treatment of the Lesch-Nyhan syndrome. Pediatr Res 1972, 6:504—13.

5. Torres R.J., Puig J.G. Hypoxanthine-gua-nine phosophoribosyltransferase (HPRT) deficiency: Lesch-Nyhan syndrome. Orphanet J Rare Dis 2007;2:48.

6. Nyhan W.L. Behavioral phenotypes in organic genetic disease. Presidential address to the Society for Pediatric Research. Pediatr Res 1972;6(1):1 —9.

7. Friedman T., Roblin R. Gene therapy for human genetic disease? Science 1972; 175:949—55.

8. Jinan H.A., Friedman T. Gene therapy and the brain. Br Med Bull 1995;51:138—48.

9. Lowenstein P.R., Southgate T.D., Smith-Arica J.R. et al. Gene therapy for inherited neurological disorders: towards therapeutic intervention in the Lesch-Nyhan syndrome. Prog Brain Res 1998;117:485—501.

10. De Mars R., Sarto G., Felix J.S. et al. Lesch-Nyhan mutation: prenatal detection with amniotic fluid cells. Science 1969;164:1303—5.

11. Bernan P.H., Balis M.E., Dancis J. A method for the prenatal diagnosis of the Lesch-Nyhan syndrome using fresh amniot-ic cells. Trans Am Neurol Assoc 1969;94:222—4.

12. Szybalski W. Use of the HPRT gene and the HAT selection technique in DNA-mediated transformation of mammalian cells: first steps toward developing hybridoma techniques and gene therapy. Bioessays 1992;14(7):495—500.

13. Melton D.W. HPRT gene organization and expression. Oxf Surv Euk Genes 1987;4:35—76.

14. Stout J.T., Caskey C.T. HPRT: Gene structure, expression, and mutation. Ann Rev Genet 1985;19:127 —48.

15. Davidson B.L., Brown J.E., Weber C.H. et al. Synthesis of normal and variant human hypoxanthine-guanine phosphoribosyltrans-ferase in Escherichia coli. Gene 1993;123(2):271—5.

16. Cariello N.F., Skopek T.R. In vivo mutation at the human HPRT locus. Trends Genet 1993;9(9):322—6.

17. Nyhan W.L.The recognition of Lesch-Nyhan syndrome as an inborn error of purine metabolism. J Inherit Metab Dis 1997;20(2):171—8.

18. Jinnah H.A., De Gregorio L., Harris J.C. et al. The spectrum of inherited mutations causing HPRT deficiency: 75 new cases and a review of 196 previously reported cases.

Mutat Res 2000;463(3):309—26.

19. Duan J., Nilsson L., Lambert B.

Structural and functional analysis of mutations at the human hypoxanthine phosphori-bosyl transferase (HPRT1) locus. Hum Mutat 2004 Jun;23(6):599—611.

20. Yamada Y., Nomura N., Yamada K. et al. Molecular analysis of HPRT deficiencies: an update of the spectrum of Asian mutations with novel mutations. Mol Genet Metab 2007;90(1):70—6.

21. Jinnah H.A., Ceballos-Picot I., Torres R.J. Attenuated variants of Lesch—Nyhan disease. Brain 2010;133:671—89.

22. Puig J.G., Torres R.J., Mateos F.A. The spectrum of hypoxanthine-guanine phospho-ribosyltransferase (HPRT) deficiency.

Clinical experience based on 22 patients from 18 Spanish families. Medicine (Baltimore) 2001;80(2):102—12.

23. Jinnah H.A., Friedman T. Lesch-Nyhan disease and its variants. In: Scriver C.R., Beaudet A.L., Sly W.S., Valle D., eds. The metabolic and molecular bases of inherited disease. New York: McGraw-Hill, 2001;2537—70.

24. Christie R., Bay C., Kaufman I.A. et al. Lesch-Nyhan disease: Clinical experience with nineteen patients. Devel Med Child Neurol 1982;24:293—306.

25. Muzino T. Long-term follow-up of ten

patients with Lesch-Nyhan syndrome. Neuropediatrics 1986;17:158—61.

26. Garcia M.G., Puig J.G., Torres R.J. Abnormal adenosine and dopamine receptor expression in lymphocytes of Lesch-Nyhan patients. Brain Behav Immun 2009;23(8):1125—31.

27. Breese G.R., Criswell H.E., Duncan G.E. et al. A dopamine deficiency model of Lesch-Nyhan disease — the neonatal-6-OHDA-lesioned rat. Brain Res Bull 1990;25:477—84.

28. Christie R., Bay C., Kaufman I.A. et al. Lesch-Nyhan disease: Clinical experience with nineteen patients. Devel Med Child Neurol 1982;24:293—306.

29. Ceccarelli M., Ciompi M.L., Pasero G. Acute renal failure during adenine therapy in Lesch-Nyhan syndrome. Adv Exp Med Biol 1974;41:671—5.

30. Ludman C.N., Dicks-Mireaux C., Saunders A.J. Renal ultrasonographic appearances at presentation in an infant with Lesch-Nyhan syndrome. Br J Radiol 1992;65:724—5.

31. Jenkins E.A., Hallett R.J., Hull R.G. Lesch-Nyhan syndrome presenting with renal insufficiency in infancy and transient neonatal hypothyroidism. Br J Rheumatol 1994;33:392—6.

32. Torres R.J., Prior C., Puig J.G. Efficacy and safety of allopurinol in patients with hypoxanthine-guanine phosphoribosyltrans-ferase deficiency. Metabolism 2007;56:1179—86.

33. Brock W.A., Golden J., Kaplan G.W. Xanthine calculi in the Lesch-Nyhan syndrome. J Urol 1983;130:157—9.

34. Kranen S., Keough D., Gordon R.B. et al. Xanthine-containing calculi during allopurinol therapy. J Urol 1985;133:658—9.

35. Morino M., Shiigai N., Kusuyama H. et al. Extracorporeal shock wave lithotripsy and xanthine calculi in Lesch-Nyhan syndrome. Pediatr Radiol 1992;22:304.

36. Watts R.W.E., Spellacy E., Gibbs D.A. et al. Clinical, post-mortem, biochemical and therapeutic observation on the Lesch-Nyhan syndrome with particular reference to the neurological manifestations. QJM 1982;24:43—78.