CC BY
909
НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, № 4, 2016
DOi: http://dx .doi .org/10.18821/1560-9545-2016-21-4-232-240
КЛИНИЧЕСКИЙ РАЗБОР
КЛИНИЧЕСКИЙ РАЗБОР
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2016 УДК 616.831/.832-004.5-06:616.899-053.9
Зиновьева О.Е.1, Исаев Р.И.1, Нодель М.Р.1, Захаров В.В.1, Солоха О.А.1, Хроменко Н.П.2, Перепелова Е.М.2, Яхно Н.Н.1
БОЛЕЗНЬ КРЕЙТЦФЕЛЬДТА-ЯКОБА
'ФГБОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России, кафедра нервных болезней и нейрохирургии лечебного факультета;
2УКБ №3 Первого МГМУ им.И.М.Сеченова, Клиника нервных болезней им. А.Я.Кожевникова, Москва
Болезнь Крейтцфельдта-Якоба (БКЯ) является редким быстро прогрессирующим нейродегенеративным заболеванием, относящимся к группе прионных болезней. Трудности диагностики БКЯ связаны с редкостью заболевания, несовершенствам используемых диагностических критериев, клиническим полиморфизмом проявлений и недостаточной информированностью врачей. Представлено описание клинического наблюдения пациентки с вероятной БКЯ. Ведущими клиническими проявлениями заболевания были быстро прогрессирующие когнитивные нарушения, распространенный акционный и рефлекторный миоклонус, экстрапирамидно-пирамидные расстройства, замедление фоновой биоэлектрической активности, разряды острых трехфазных потенциалов на ЭЭГ. Совокупность указанных клинических и нейрофизиологических признаков позволили предположить наличие у больной вероятной БКЯ. До недавнего времени «золотым стандартом» верификации диагноза БКЯ являлась биопсия головного мозга, позволяющая выявить характерные изменения в мозговой ткани. Однако в случаях БКЯ биопсия мозга не нашла широкого применения в клинической практике из-за инвазивности метода, сложности санитарной обработки оборудования и утилизации биоматериалов, связанных с высокой устойчивостью прионов, а также вследствие небольшого объема биоптата мозговой ткани, что может быть причиной ложноотрицательных результатов морфологического и иммуногисто-химического исследования. В последние годы получены данные об информативности диффузионно-взвешенной магнитно-резонансной томографии (МРТ) головы (DWI). У наблюдаемой пациентки в Т2-взвешенном изображении и FLAIR-режиме отмечается поражение медиальных отделов зрительного бугра слева, в режиме DWI - ограничение диффузии по корковым бороздам левого полушария головного мозга. В данном случае МРТ-картина была решающей в постановке диагноза БКЯ, так как изменения электроэнцефалограммы не имели специфического для этого заболевания характера. Значительный интерес представляют возможности генетической верификации случаев БКЯ. Обсуждаются вопросы диагностики и дифференциальной диагностики с учетом возможностей новых малоинвазивных лабораторных, нейровизуализационных и молекулярно-генетических методов. На основании анализа данных литературы обосновывается необходимость разработки новых диагностических критериев БКЯ.
Ключевые слова: болезнь Крейтцфельдта-Якоба; кортико-базальный синдром; дифференциальный диагноз; диагностические критерии.
Для цитирования: Зиновьева О.Е., Исаев Р.И., Нодель М.Р., Захаров В.В., Солоха О.А., Хроменко Н.П., Перепелова Е.М., Яхно Н.Н. Болезнь Крейтцфельдта-Якоба. Неврологический журнал 2016; 21 (4): 232-240. DOI: http://dx.doi.org/ 10.18821/ 1560-9545-2016-21-4-232-240.
Для корреспонденции: Зиновьева Ольга Евгеньевна - д-р мед.наук, проф. кафедры нервных болезней и нейрохирургии лечебного факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, Москва, 119021, ул. Россолимо, 11; e-mail: zinovyevaolga@ yandex.ru
Zinovyeva O.E.1, Isaev R.I.1, Nodel'M.R.1, Zakharov V.V.1, Solokha O.A.1, Khromenko N.P.2, Perepelova E.M.2, Yakhno N.N. 1
CREUTZFELDT-JAKOB DISEASE
'The department of nervous diseases and neurosurgery of I.M. Sechenov First Moscow State medical university 2A.Ya. Kozhevnikov clinic of nervous diseases of University clinic № 3, I.M. Sechenov First Moscow State medical university, Moscow, 119021 Rossolimo str. 11
Creuzfeldt-Jakob disease (CJD) is a rare rapidly progressive neurodegenerative disease from the group of prion diseases. The challengers of CJD diagnosis are connected with rarity of the disease, inferiority of current diagnostic criteria, clinical polymorphism of symptoms and insufficient physician awareness. The article presents a case report of possible Creuzfeldt-Jakob disease. The key symptoms of the disease were rapid cognitive decline, generalized action and reflexory myoclonus, pyramidal and extrapyramidal disorders, delay of baseline bioelectric activity and spikes of three-phases waves on EEG. The combination above-noted clinical and neurophysiological symptoms let us diagnosis possible KJD. Until quite recently only brain biopsy was the golden standard of confirmation ofKJD diagnosis. But brain biopsy did notfind wide use in clinic because of invasive method, challenges in sanitary disposal and utilization of biopsy material and small amount of biopsy material that may be the reason of false negative result. Nowadays there are a lot of data about high efficacy of DWI MRI. In our patient we revealed lesion of medial thalamus on T2-weighted MRI and FLAIR and limitation of diffusion in cortex sulci of left hemisphere in DWI MRI. In this case the MRI data were basic in diagnosis verification because EEG pattern was not specific for KJD. The aspects ofdiagnosis, differential diagnosis with use of new minimally invasive laboratory, imaging, molecular and genetic methods are discussed. Based upon the analysis of literature review the necessity in new diagnostic criteria of Creuzfeldt-Jakob disease is settled. Keywords: Creutzfeldt-Jakob disease; corticobasal syndrome; differential diagnosis; diagnostic criteria For citation: Zinovyeva O.E., Isaev R.I., Nodel' M.R., Zakharov V.V., Solokha O.A., Khromenko N.P., Perepelova E.M.,
NEVROLOGICHESKIY ZHURNAL, № 4, 2016 DOi: http://dx .doi .org/10.18821/1560-9545-2016-21-4-232-240
A CASE REPORT
Yakhno N.N. Creutzfeldt-Jakob disease. Nevrologicheskiy Zhurnal (Neurological Journal) 2016; 21 (4): 232-240 (Russian). DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9545-2016-21-4-232-240.
For correspondence: Zinovyeva Olga Evgenyevna - Head of the department of functional diagnosis in neurophysiology of Clinic of Nervous Diseases named after A.Ya. Kozhevnikov MD, PhD, Professor of the department of functional and ultrasound diagnosis of the Institute of professional post-graduate education, I.M. I.M. Sechenov First Moscow Medical State University of Ministry of health of Russia, Moscow, e-mail: ggtoropina@mail.ru Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest. Acknowledgements. The study had no sponsorship.
Received 06.01.16 Accepted 27.05.16
Болезнь Крейтцфельдта-Якоба (БКЯ) - быстро прогрессирующее фатальное нейродегенеративное заболевание, ключевым патогенетическим звеном которого является гибель нейронов, индуцированная прионовыми белками. Выделяют несколько форм прионных заболеваний - генетическая (семейная), приобретенаая (ятрогенная) и спорадическая, к которым, кроме БКЯ, относятся болезнь Герстмана-Штросслера-Шейнкера и фатальная семейная инсом-ния. На долю спорадической формы БКЯ приходится до 85% всех случаев болезни. Предполагаемая распространенность спорадической формы составляет 1:1 000 000 в год, несколько чаще болеют мужчины. Спорадическая БКЯ, как предполагается, обусловливается спонтанной трансформацией нормального клеточного прионного белка в аномальную форму, вызывающую болезнь и называемую прионом. Возрастной пик заболеваемости составляет 68 лет [1-6].
К основным клиническим проявлениям заболевания относятся: быстро прогрессирующие когнитивные нарушения, миоклонус, дистония, акинетико-ригидный синдром, спастичность, гиперрефлексия, атаксия, зрительные расстройства, на поздних этапах заболевания акинетический мутизм. Примерно в трети случаев отмечаются эпилептические припадки [1-8]. Средняя продолжительность жизни при спорадической форме БКЯ составляет около 5 мес; более 90% пациентов умирают в течение 1 года из-за аспи-рационной пневмонии в состоянии акинетического мутизма [4-6]. Используемые в настоящее время диагностические критерии БКЯ включают быстро прогрессирующую деменцию, экстрапирамидно/ пирамидные и зрительные расстройства, миоклонус, мозжечковую атаксию, а также характерные изменения ЭЭГ в виде комплексов высокоамплитудных 2-3-фазных острых волн и положительный маркер белок 14-3-3 в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) [8]. Сложности диагностики БКЯ связывают с редкостью заболевания, клиническим полиморфизмом и недостаточной информированностью врачей.
Приводим наблюдение спорадического случая вероятной болезни Крейтцфельдта-Якоба.
Пациентка Б., 73 года, пенсионерка, образование высшее. Поступила в клинику с жалобами на неловкость в правой руке, преимущественно в кисти, быстрые непроизвольные движения в правых конечностях, нечеткость речи, изменение тембра голоса, нарушение походки в виде замедленности движений, ходьбы мелкими шажками, общую слабость, сонливость.
За полгода до поступления в клинику пациентка
впервые стала отмечать сонливость в дневное время, общую слабость. Через 1 мес развился эпизод онемения в левой руке, которое регрессировало в течение недели. Родственники отмечали в этот период нечеткость речи, затруднения при подборе слов, изменение тембра голоса. Через 2 мес после начала заболевания остро возникло ощущение онемения в правой руке, в течение нескольких дней присоединилась неловкость в ней, отмечались трудности при пользовании столовыми приборами, застегивании пуговиц. Затем появились непроизвольные быстрые движения в правой руке, провоцируемые активными движениями и эмоциональным напряжением. Еще через 1 мес присоединилась неловкость в правой ноге, нарушилась походка, движения стали замедленными, передвигалась мелкими шажками. Неврологом по месту жительства уставлен диагноз - болезнь Паркинсона. Принимала Мирапекс в дозе 3 мг/сут без эффекта.
В течение последних 1,5 лет у пациентки отмечались колебания артериального давления с максимальными цифрами до 180/100 мм рт. ст., адаптирована к АД 130/80 мм рт. ст. Эпизодически принимала гипотензивные препараты. Перенесенные заболевания: хронический пиелонефрит в стадии обострения, двусторонний коксартроз.
Из наследственного анамнеза известно, что сестра пациентки страдала сахарным диабетом 2-го типа, умерла в возрасте 63 лет, причина смерти инсульт, дочь страдает посттравматической эпилепсией. У других родственников неврологических заболеваний не отмечалось.
Неврологический статус при поступлении в клинику: пациентка в ясном сознании, в месте и времени ориентирована правильно, вступает в речевой контакт, правильно, но с задержкой отвечает на вопросы, отмечаются затруднения при подборе и произнесении слов. Обращенную речь понимает, инструкции выполняет. Менингеальных знаков нет. Двусторонняя гипосмия. Объем движений глазных яблок полный. Положительные симптомы орального автоматизма: хоботковый рефлекс, назолабиальный рефлекс с откидыванием головы; дисфония. Мышечный тонус повышен по пластическому типу в правых конечностях. Отмечается выраженный спонтанный и акционный миоклонус в правой руке. Сухожильные рефлексы оживлены D > S, положительный рефлекс Бабинского, Оппенгейма справа. Парезов не выявлено. Статические и динамические координаторные пробы левыми конечностями выполняет удовлетворительно, выполнение проб правыми конечностями затруднено из-за
НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, № 4, 2016
РОЬ И«р://с±< .с^о1 .огд/10.18821/1560-9545-2016-21-4-232-240
КЛИНИЧЕСКИЙ РАЗБОР
миоклонического гиперкинеза. Правосторонняя болевая гемигипестезия, снижение мышечно-суставной чувствительности в правых конечностях. Пациентка передвигается самостоятельно, отмечается нарушение ходьбы в виде укорочения шага и замедленности движений. Тазовые функции контролирует.
Нейропсихологическое исследование: умеренные модально-неспецифические нарушения памяти по типу недостаточности воспроизведения при относительной сохранности запоминания новой информации; семантическая память не нарушена. Легкие трудности узнавания предметов в сенсибилизированных пробах. Зрительно-пространственный гно-зис без видимых нарушений. Пальцевой и тактильный гнозис в правой руке нарушен вторично из-за имеющихся расстройств глубокой и поверхностной чувствительности. Праксис в левой руке не нарушен. Праксис в правой руке оценить трудно из-за первичных двигательных расстройств. Однако создается впечатление об относительной сохранности плана и последовательности движений. Речь скудная, прерывистая, бедная глаголами, содержит грамматические ошибки, единичные персеверации. Нарушена как спонтанная, так и повторная речь. Понимание обращенной устной речи и чтение не нарушены. Письмо проверить невозможно из-за выраженных двигательных нарушений в правой руке. Речевые расстройства соответствуют картине моторной афазии. Управляющие функции страдают негрубо в звене интеллектуальной гибкости. Когнитивный контроль без видимых нарушений. Отмечаются первичные нарушения счета, связанные с трудностями перехода через деся-
ток. Заключение: полученные данные позволяют говорить об умеренных когнитивных нарушениях, связанных с дисфункцией лобно-подкорковых структур, а также левой заднелобной и теменной зоны.
По данным лабораторных исследований выявлены гиперхолестеринемия 7,01 ммоль/л (норма 3,25,6 ммоль/л), повышение уровня триглицеридов в крови 1,91 ммоль/л (норма 0,41-1,7 ммоль/л), липо-протеинов низкой плотности (ЛПНП) 4,34 ммоль/л (норма < 4,2 моль/л), липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) 0,87 ммоль/л (норма 0,19-0,77 ммоль/л), креатинин на верхней границе нормы 1,30 мг/дл, протеинурия 0,25 г/л, лейкоцитурия до 20 в поле зрения, ускорение СОЭ - 28 мм/ч.
Исследование крови на наличие антинейрональ-ных антител (лайн-блот: Hu (ANNA 1), Yo-1 (РСА1), CV2, Ма2, Ri (ANNA2), амфифизин) - результат отрицательный.
ЭКГ: частота сердечных сокращений 69 в 1 мин, синусовый ритм, отклонение электрической оси сердца влево
Цветовое дуплексное сканирование брахиоце-фальных артерий: атеросклеротические изменения экстракраниальных отделов магистральных артерий головы со стенозированием устья левой внутренней сонной артерии (ВСА) на 30%, устья правой ВСА на 40%. S-образный изгиб правой ВСА. Непрямолинейность хода обеих позвоночных артерий (ПА) в канале поперечных отростков шейных позвонков. S-образный изгиб обеих ПА в экстракраниальном отделе.
МРТ головы: исследование в стандартных после-
Ш t (i Jb^o) . V -у о - --
и
Рис. 1. МР-томограмма головы пациентки Б.
а - аксиальная проекция, Т2-взвешенное изображение. Гиперинтенсивный сигнал в области медиальных отделов левого зрительного бугра; б - аксиальная проекция, диффузионно-взвешенное изображение (DWI). Ограничение диффузии по корковым бороздам преимущественно в теменных отделах левого полушария.
Fig.1. Brain MRI of patient B.
а - axial view, T2-weighted image. Hyperintensity in medial thalamus; б - axial view, diffuse-weighted image. Cortical diffusion limitation in parietal parts of left hemisphere
довательностях FSE и SE (в T1-, Т2-взвешенном изображении), в FLAIR-режиме, в диффузионно-взве-шенном режиме (DWI). Боковые желудочки мозга расширены, контуры их ровные. Арахноидальные пространства конвекситальной поверхности мозга диффузно расширены. Мозолистое тело в области свода истончено. В области левой латеральной стенки третьего желудочка линейной формы гиперинтенсивный в Т2 и в FLAIR очаг. Кортикальная пластинка левой височной, теменной и затылочной областей, а также парасагиттальная кортикальная пластинка правой гемисферы, фрагментарно гиперинтенсивная с ограничением изотропной диффузии. Заключение: асимметричное поражение кортикальной пластинки гемисфер большого мозга с ограничением диффузии, а также медиальных отделов таламуса левой гемисферы характерно для БКЯ (рис. 1).
МРТ головы с контрастным усилением: патологического накопления контрастного препарата не выявлено.
КТ органов грудной клетки: выявлены фиброзные изменения в позвонке Sv справа. Очаговое уплотнение парамедиастинальных отделов нижней доли слева, которое, возможно, имеет фиброзную природу.
ЭЭГ в состоянии спокойного бодрствования: альфа-ритм нерегулярный, замедленный, 8-9 Гц, до 70-90 мкВ, регистрируется группами волн в затылочных отделах, хуже выражен в левом полушарии, дезорганизован часто регистрирующимися вспышками заостренных полиморфных дельта-тета-волн до 100-150 мкВ, преобладающими в левом полушарии мозга. Зональные различия прослеживаются. Бета-ритм 20-40 мкВ преимущественно в теменно-центральных отведениях в умеренном количестве. В теменных отделах регистрируются синхронные разряды острых трехфазных потенциалов до 180 мкВ. Реакция на открывание-закрывание глаз адекватная. Реакция на фотостимуляцию слабовыраженная. При гипервентиляции нарастает дезорганизация электрической активности (ЭА). Острые полифазные потенциалы в теменно-центральных отделах достигают 200-230 мкВ. Заключение: на фоне диффузных изменений выявляются очаговые изменения в левом полушарии мозга, вовлечение в патологический процесс срединных структур мозга. Признаки гипервозбудимости корковых нейронов в теменно-центральных отделах, где регистрируются синхронные острые высокоамплитудные трехфазные потенциалы, по форме близкие к эпилептиформным комплексам.
При осмотре офтальмологом выявлены ангио-склероз сетчатки, сенильная катаракта, помутнение роговой оболочки глаз.
Консультация терапевта. Острый пиелонефрит. Рекомендовано к лечению добавить монурал однократно. Контроль общего анализа мочи, общего анализа крови.
В период госпитализации состояние пациентки прогрессивно ухудшалось. Нарастала сонливость в дневное время. Прогрессировала моторная афазия. Присоединилась оральная апраксия. Отмечалась генерализация миоклонуса с усилением гиперкинеза в
A CASE REPORT
правых конечностях и распространением на левые. Миоклонус стал носить рефлекторный характер, вызываясь при любых даже легких тактильных раздражениях правой половины тела. Развилось повышение мышечного тонуса по пластическому типу в левых конечностях. Пациентка перестала самостоятельно передвигаться.
В связи с выраженностью и распространенностью миоклонуса назначен конвулекс в дозе 5001000 мг/сут, при этом отмечено значительное уменьшение распространенности и выраженности мио-клонического гиперкинеза. С учетом наличия факторов риска развития цереброваскулярных осложнений проводили гипотензивную терапию (престариум 10 мг/сут, норваск 10 мг/сут), антиагреганты - тром-боАСС 100 мг/сут, аторвастатин 20 мг/сут.
При повторной ЭЭГ на фоне приема конвулекса в дозе 500 мг/сут отмечена грубая дезорганизация ЭА мозга, диффузное нарастание острой активности альфа-, тета-, дельта-диапазона. В левом полушарии преимущественно в височных долях отмечено преобладание полиморфных волн дельта- и субдельта-диапазона 100-150 мкВ (очаговое поражение). На этом фоне зарегистрировано 3 спонтанных генерализованных билатерально-синхронных разряда острых трехфазных потенциалов до 220 мкВ, преобладающие слева. Реакция на открывание глаз практически отсутствует, в ответ на фотостимуляцию отмечается снижение амплитуды электрической активности. Заключение: изменения ЭЭГ свидетельствуют о грубой энцефалопатии, наблюдается отрицательная динамика биоэлектрической активности мозга. В контексте клинических данных выявленные изменения не противоречат диагнозу БКЯ.
На основании быстро прогрессирующих клинических проявлений заболевания в виде экстрапирамидных, пирамидных и корковых нарушений, результатов ЭЭГ- и МРТ-исследований головы, указывающих на распространенный корково-подкорковый синдром, установлен клинический диагноз вероятной БКЯ.
По настоянию родственников пациентка выписана из стационара под наблюдение невролога. Заочное катамнестическое отслеживание показало, что состояние больной продолжало ухудшаться, отмечалось нарастание сонливости, двигательных и речевых нарушений. Развилась дисфагия - со слов родственников, больная «не знала, как глотать», в связи с чем был установлен назогастральный зонд. Затем развилась пневмония. При явлениях нарастающих дыхательных нарушений пациентка умерла. Аутопсия по религиозным соображениям не проводилась.
Обсуждение
Анализируя развитие клинических проявлений заболевания у пациентки, следует отметить, что в дебюте преобладали сенсорные нарушения в виде правосторонней болевой гипестезии, снижения мышечно-суставной чувствительности в правых конечностях. Затем присоединились и прогрессировали экстрапирамидные и пирамидные расстрой-
КЛИНИЧЕСКИЙ РАЗБОР
Таблица 1 .
Диагностические критерии кортикобазального синдрома (B.F.Boeve, 2003)
Table 1
Основные признаки
Подтверждающие признаки
Незаметное начало и прогрессирующее течение
Отсутствие других причин (например, опухоли, инфаркта и др.)
Признаки кортикальной дисфункции, по крайней мере один из нижеследующих:
- фокальная или асимметричная идеомоторная апраксия;
- феномен «чужой» конечности;
- корковые нарушения чувствительности;
- визуальное или сенсорное игнорирование половины пространства;
- конструктивная апраксия;
- фокальная или асимметричная миоклония;
- речевая апраксия/динами-ческая афазия
Признаки экстрапирамидной дисфункции, по крайней мере один из нижеследующих:
- фокальная или асимметричная ригидность конечностей, не чувствительная к леводопе
- фокальная или асимметричная дистония конечностей
Различная степень фокальных или право/ левополушарных когнитивных нарушений с относительно сохранной способностью к обучению и памятью по нейропсихо-логическим тестам
Фокальная или асимметричная атрофия по данным КТ или МРТ, максимально выраженная в лобно-теменной коре
Фокальная или асимметричная гипоперфузия по данным ОФЭКТ или ги-пометаболизм по данным ПЭТ, максимально выраженная в лобно-теменной коре и/или в базальных ганглиях и/или в таламусе
ства, проявлявшиеся асимметричным акинетико-ригидным синдромом, миоклонусом, правосторонней гиперрефлексией. Необходимо отметить также синдром когнитивных нарушений, проявлявшийся моторной афазией, с последующим присоединением оральной апраксии, дискалькулии, модально-неспецифических нарушений памяти. Таким образом, речь идет о диффузном корково-подкорковом процессе с преимущественным вовлечением левого полушария головного мозга, который может рассматриваться в рамках кортико-базального синдрома (КБС) (табл. 1) [9].
У наблюдаемой пациентки проявлениями КБС являются: прогрессирующее течение заболевания, исключение других причин (учитывая факторы риска, проводился дифференциальный диагноз с ишеми-ческим инсультом с поражением области таламуса, базальных ганглиев и опухолью головного мозга), наличие признаков кортикальной дисфункции в виде моторной афазии, оральной апраксии, асимметричного миоклонуса и ригидности.
КБС может быть основным клиническим проявлением таких нейродегенеративных заболеваний,
Diagnostic criteria of corticobasal syndrome (B.F. Boeve, 2003)
Core features
Supportive features
• Insidious onset and gradual progression
• Absence of other causes (for example: tumor, stroke and so on)
• The symptoms of cortical dysfunction, at least one of the following:
- Focal or asymmetric ideo-motor apraxy
- Alain limb phenomena
- Cortical sensory loss
- Visual or sensory neglect of half space
- Constructional apraxy
- Focal or asymmetric my-oclonus
- Speech apraxy/ dynamic aphasia
• Extrapyramidal disfunction, at least one of the following symptoms:
- focal or asymmetric limb rigidity, not sensitive/ resistant to levodopha;
- focal or asymmetric limb dystonia
• Different degree of focal or right/left hemisphere cognitive disorders with relatively safe ability to learning and memory according to neuropsychologi-cal tests
• Focal and asymmetric atrophy according to CT or MRI, especially in frontoparietal cortex
• Focal or asymmetric hypoperfusion on SPECT or hypomethabolism on PET, maximal degree in frontoparietal cortex or/and in basal ganglia or/and thalamus
как кортико-базальная дегенерация (КБД), прогрессирующий надъядерный паралич (ПНП), деменция с тельцами Леви (ДТЛ), БКЯ [10-12].
Для КБД не характерно столь быстрое прогресси-рование симптомов заболевания. В представленном наблюдении время от появления первых симптомов заболевания до летального исхода составило около 5 мес. Кроме того, при МРТ-исследовании головы у пациентки не выявлено характерной для КБД атрофии (часто асимметричной) лобно-височных отде-
Таблица 2
Диагностические критерии БКЯ (ВОЗ, 1998)
A
B
C
Прогрессирующая деменция
Миоклонус
Пирамидные/экстрапирамидные нарушения
Характерные изменения ЭЭГ -острые 2-3-фаз-ные волны
Зрительные нару- Белок 14-3-3 шения, мозжечковая в ЦСЖ атаксия
Акинетиче ский мутизм
Примечания: Вероятный диагноз БКЯ: критерий А + не менее 2 критериев В + 1 критерий С. Возможный диагноз БКЯ: критерий А + не менее 2 критериев В при отсутствии характерных изменений ЭЭГ.
A CASE REPORT
лов коры [12, 13]. Отсутствие ограничений взора, поведенческих, тазовых нарушений, позволило исключить наличие ПНП [11]. Наличие прогрессирующих корково-подкорковых нарушений характерно также для ДТЛ. Однако у наблюдаемой пациентки отсутствуют характерные для этого заболевания де-менция, флуктуации когнитивных и эмоционально-аффективных расстройств, зрительные и слуховые галлюцинации [14]. Для КБД, ПНП, ДТЛ не характерны описанные изменения МРТ головы и ЭЭГ.
Быстро прогрессирующие когнитивные, полиморфные двигательные нарушения, гиперсомния могут быть проявлением лимбического энцефалита, являющегося в большинстве случаев паранеопласти-ческим синдромом [15]. Проведенный в стационаре онкологический поиск, исследование крови на наличие антинейрональных антител дали отрицательный результат.
В литературе описаны случаи энцефалопатии дис-метаболического и токсического генеза, вызванные гиперкальциемией, гипонатриемией, гипергликемией, отравлением литием, аноксией, имитирующие клиническую и нейровизуализационную картины БКЯ, которые являются потенциально излечимыми состояниями [16-19]. Проведенные у пациентки исследования биохимического, электролитного состава крови не выявили изменений.
Таким образом, остается актуальным обсуждение диагноза БКЯ. В клинической практике при постановке диагноза БКЯ используются диагностические критерии ВОЗ. Диагноз БКЯ разделяется на точный, вероятный и возможный. Точный диагноз устанавливается при обнаружении приона в ткани головного мозга (в биоптате или при аутопсии). Вероятный диагноз устанавливается на основании клинической картины, изменений ЭЭГ и нахождении белка 143-3 в ЦСЖ [8] (табл. 2). Классические острые волны или трехфазные комплексы, регистрирующиеся с частотой около 1/с наблюдаются только у 2/3 больных на завершающих стадиях болезни. Чаще регистрируется очаговое или диффузное замедление биоэлектрической активности. Также не имеет абсолютной значимости нахождение в ЦСЖ белка
Table 2.
Diagnostic criteria of CJD (WHO, 1998)
А
В
С
Rapid cognitive Mioclonus
Pyramidal/
extrapyramidal
disorders
Vision disorders,
Cerebellar
ataxia
Akinetic mutism
Special EEG patem - sharp diphasic or three-phase waves
Protein 14-3-3 in CSF
Nota bene: Probable diagnosis of CJD: criterion A + at least 2 of criteria B+ 1 of criteria C
Possible CJD diagnosis: criterion A + at least 2 of criteria B+ EEG does not show the typical appearance
14-3-3. Чувствительность этого маркера составляет, по разным данным, 85%, а специфичность - 79-84%. Существует мнение, что обнаружение этого белка в ЦСЖ служит маркером быстро развивающегося ней-ронального повреждения [6]. В нашем случае по техническим причинам мы не смогли провести анализ ЦСЖ на наличие белка 14-3-3.
У наблюдавшейся пациентки отмечаются быстро прогрессирующие когнитивные нарушения, распространенный акционный и рефлекторный миокло-нус, экстрапирамидно-пирамидные расстройства, замедление фоновой биоэлектрической активности, разряды острых трехфазных потенциалов на ЭЭГ. Совокупность указанных клинических и нейрофизиологических признаков позволяет предположить наличие у больной вероятной БКЯ.
До недавнего времени «золотым стандартом» верификации диагноза БКЯ являлась биопсия головного мозга, позволяющая выявить характерные изменения в мозговой ткани в виде мелких вакуолей в телах нейронов, из-за чего ткань мозга приобретает губчатый вид, пролиферации клеток глии при отсутствии признаков воспаления. При электронной микроскопии возможно обнаружение прионных палочек, являющихся патогномоничным признаком заболевания. Указанные морфологические изменения отмечаются в коре головного мозга, базальных ганглиях, мозжечке и верхних отделах ствола мозга. Однако в случаях БКЯ биопсия мозга не нашла широкого применения в клинической практике из-за инвазивности метода, сложности санитарной обработки оборудования и утилизации биоматериалов, связанных с высокой устойчивостью прионов, а также вследствие небольшого объема биоптата мозговой ткани, что может быть причиной ложноотрицательных результатов морфологического и иммуногистохимического исследования [7].
В последние годы получены данные об информативности диффузионно-взвешенной МРТ головы (DWI), в то время как МРТ в Т1-, Т2- и FLAIR-режиме могут не выявлять изменений вещества мозга у пациентов с предполагаемой БКЯ. У наблюдаемой пациентки в Т2-взвешенном изображении и FLAIR-режиме отмечается поражение медиальных отделов зрительного бугра слева, в режиме DWI - ограничение диффузии по корковым бороздам левого полушария головного мозга. По данным литературы, высокочувствительный и неинвазивный метод диффузионно-взвешенной МРТ (DWI) находит все более широкое применение в клинической практике. Приводятся результаты обследования пациентов с БКЯ, согласно которым информативность методов нейровизуализации была выше в сравнении с ЭЭГ и исследованием маркеров в ЦСЖ. Доказаны высокая чувствительность (92,3%) и специфичность (93,8%) диффузионно-взве-шенного МР-исследования, в том числе для ранней диагностики БКЯ [20]. В этих случаях возможны как сочетанное поражение коры больших полушарий и базальных ганглиев, так и изолированные корковые нарушения [21]. В исследовании B. Meissner и соавт. получены результаты, подтверждающие в 2/3 случа-
КЛИНИЧЕСКИЙ РАЗБОР
Таблица 3
Наиболее распространенные генетические подтипы спорадической болезни Крейтцфельдта-Якоба (М.Машх и соавт. 2015 с изменениями)
Особенности ММ1/МУ1 УУ2 МУ2
Средний воз- 70 65 60
раст дебюта,
годы
Продолжи- 4 6 18
тельность
заболевания,
мес
Преоб- Острые Прогрес- Выраженная
ладающие когнитивные сирующая атаксия и
клинические нарушения атаксия при когнитивные
признаки с миоклону- отсутствии нарушения
сами миоклонусов
МРТ- В 70% В 70% В 79%
находки гиперинтен- гиперинтен- гиперинтен-
сивность сивность сивность
сигнала в сигнала в сигнала в
базальных базальных базальных
ганглиях и/ ганглиях, в ганглиях и в
или в коре 45% в тала- таламусе
мусе
Изменения в 80% В 10% В 10%
на ЭЭГ
Маркер 14- 95% 80% 80%
3-3
Случаи спо- 60-70% 15% 10%
радической БКЯ
ев БКЯ вовлечение в патологический процесс коры и базальных ганглиев, а в 1/3 случаев - изолированное корковое поражение [22].
В данном случае МРТ-картина была решающей в постановке диагноза БКЯ, так как изменения ЭЭГ не имели четкого специфического для этого заболевания характера. Значительный интерес представляют возможности генетической верификации случаев БКЯ. В соответствии с классификацией Р. Parchi и соавт. выделяют 6 различных генетических подтипов (MM1, MM2, MV1, MV2, VV1, VV2) заболевания [23]. Установлено, что указанные генетические подтипы коррелируют с различными клиническими фенотипами БКЯ (табл. 3) [4, 7]. Проведен ряд исследований, где изучалось наличие корреляций генетических подтипов БКЯ с определенным паттерном повреждений при диффузионно-взвешенной МРТ головы. В одном из таких исследований, включавшем 211 больных БКЯ, диффузные изменения в области коры головного мозга наиболее часто встречалась среди VV1, MM2- и MVl-подтипа заболевания [24]. Возраст наблюдаемой пациентки (73 года), продолжительность болезни (около 5 мес), клинические проявления в виде прогрессирующих когнитивных нарушений в сочетании с распространенными ми-оклониями, характерные изменения при ЭЭГ- и
Table 3.
The most spread genetic subtypes of sporadic Cre-uitzfeldt-Jakob disease (M.Manix et al., 2015, with changes)
Features MM1/MV1 VV2 MV2
Mean age onset (years) Disease duration (month) 70 4 65 6 60 18
Core symptoms Acute cognitive decline with myoc-lonus Progressive ataxia without myoclonia Severe ataxia and cognitive decline
MRI-findings Hyperinten-sity in basal ganglia and/ or cortex in 70% of cases Hyperinten-sity in basal ganglia in 70% of cases, and in thalamus in 45% of cases Hyperinten-sity in basal ganglia and in thalamus in 79% of cases
EEG-changes In 80% of cases In 10% of cases In 10% of cases
A protein 143-3 in CSF In 95% of cases In 80% of cases In 80% of cases
Sporadic CJD cases 60-70% 15% 10%
МРТ-(DWI)-исследовании позволяют предположить ММ1/МУ1-генетический подтип БКЯ.
Развитие и внедрение в клиническую практику новых нейровизуализационных и молекулярно-гене-тических методов диагностики требует пересмотра существующих критериев ВОЗ от 1998 г. Исходя из современных представлений о патогенезе БКЯ и возможностей молекулярно-генетического исследования, разработан современный алгоритм диагностики заболевания (табл. 4) [7].
Диагноз БКЯ в данном случае носит вероятный характер.
БКЯ в настоящее время остается фатальным заболеванием. Возможна лишь симптоматическая терапия, улучшающая качество жизни пациента. В представленном случае использование антиконвульсантов (конвулекс) способствовало значительному уменьшению выраженности миоклонуса. В литературе представлены результаты двойного слепого, плацебо-кон-тролируемого исследования с участием 38 пациентов с БКЯ, где было показано улучшение когнитивных функций при применении флупиртина (катадолона). Обсуждается нейропротекторный эффект препарата, обеспечивающий защиту нейронов от апоптоза, вызываемого прионными белками [25]. Для подтверждения полученных данных необходимы дальнейшие контролируемые клинические исследования. Про-
A CASE REPORT
Обновленные диагностические Крейтцфельдта-Якоба (M.Manix и соавт." 2015)
Таблица 4 критерии болезни
Table 4.
А
B
С
D
Быстро прогрессирующие когнитивные нарушения
Миоклонус
Мозжечковая
атаксия
Пирамидно/эск-трапирамидный синдром Акинетиче ский мутизм VV2-генотип: атаксия, миокло-нии на ранних стадиях заболевания
МУ2-генотип: продолжительность заболевания более 12 мес, атаксия на ранних стадиях болезни ММ2-генотип: корково-подкор-ковые изменения при МРТ VV1-генотип: возраст дебюта менее 50 лет, медленное прогрессирова-ние, признаки лобно-височной деменции
2-3-фазные Отсут островол- ствие новые по
тенциалы на ЭЭГ
Положительный протеин 14-3-3 в ЦСЖ
Гиперинтенсивный сигнал от базальных ганлиев и/ или коры в DWI-режиме
другого заболева-
Примечания: Вероятная БКЯ: А + не менее 2 критериев В + не менее 1 критерия С + D
Возможная БКЯ: А + не менее 2 критериев В, отсутствуют критерии С и отсутствуют критерии D.
Updated diagnostic criteria of CJD (M.Manix et al.,2015)
А
Rapid
cognitive
decline
B
c
D
Myoclonus
Cerebellar ataxia
Pyramidal/ extra pyramidal syndrome
Akinetic mutism
VV2-genotype: ataxia, myoc-lonus at early stages of disease
MV2-genotype: disease duration > 12 months, ataxia at early stages of disease
MM2-genotype: MRI cortical-subcortical changes
VV1-genotype: age at onset < 50 лет, slow progression, frontotemporal dementia
Diphasic-threephasic sharp waves on EEG
А positive 143-3 protein in CSF
Hyperinten-sity in basal ganglia or\ and in cortex in DWI
Absence of other diseases
Nota bene: Probable diagnosis of CJD: criterion A + at least 2 of criteria B+ 1 of criteria C+D
Possible CJD diagnosis: criterion A + at least 2 of criteria B+ absence of criteria C and D
ведено также исследование эффективности противомалярийного препарата квинакрина при БКЯ, однако значимого влияния на клинические проявления заболевания отмечено не было [26].
В заключение следует отметить, что постепенное внедрение в клиническую практику новых неинва-зивных и малоинвазивных методов обследования, разработка на их основе современных критериев БКЯ позволят сократить время диагностического поиска и устанавливать диагноз на более ранних стадиях заболевания. Кроме того, чрезвычайно важным является выделение из группы пациентов с клиническим фенотипом БКЯ случаев потенциально излечимых заболеваний.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Яхно Н.Н., Штульман Д.Р., Жученко Т.Д. Болезнь Крейтцфельдта-Якоба. Невролог. журн. 1997: (5); 31-7.
2. Завалишин И.А., Гулевская Т.С., Пирадов М.А., Джибладзе Д.Н., Попова Л.М., Чайковская Р.П. и др. Патология головного мозга при болезни Крейтцфельдта-Якоба. Журн. невро-патол. и психиатр. 2000: (8); 10-5.
3. Покровский В.И., Лобзин Ю.В., Волжанин В.М., Белозеров Е.С., Буланьков Ю.И. Инфекции нервной системы с прогре-диентным течением. СПб.: Фолиант; 2007.
4. Переседова А.В., Завалишин И.А. Болезнь Крейтцфельдта-Якоба: современные аспекты проблемы (обзор литературы). Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2012: 6(1); 57-63.
5. Johnson R.T., Gibss C.J.Jr., Creutzfeldt-Jacob disease and related transmissible spongiform encephalopathies. N. Engl. J. Med. 1998: 339; 1994-2004.
6. Geschwind M.D., Wong K., Prion diseases. In: Nair A.N., Sab-bagh M.N. (Eds.). Geriartric Neurology. Wiley-Blackwell; 2014: 267-80.
7. Manix M., Kalakoti P., Henry M., Thakur J., Menger R., Guthikonda B, Nanda A. Creutzfeldt-Jakob disease: updated diagnostic criteria, treatment algorithm, and the utility of brain biopsy. Neurosurg. Focus. 2015; 39(5): 1-11.
8. Report of a WHO Consultation. Global Surveillance Diagnosis and Therapy of Human Transmissible Spongiform Encephalopathies. Geneva; 1998: 9-11.
9. Boeve B.F., Lang A.E., Litvan I. Corticobasal degeneration and its relationship to progressive supranuclear palsy and frontotemporal dementia. Ann. Neurol. 2003; 54(Suppl. 5): S15-9.
НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, № 4, 2016
DOi: http://dx .doi .org/10.18821/1560-9545-2016-21-4-232-240
КЛИНИЧЕСКИЙ РАЗБОР
10. Shimohata Т., Aiba I., Nishizawa M. Diagnoses of corticobasal syndrome and corticobasal degeneration. J. Clin. Neurol. 2016; 56: 149-57.
11 Федотова Е.Ю., Чечеткин А.О., Иванова-Смоленская И.А., Иллариошкин С.Н. Случай прогрессирующего надъядерного паралича с кортикобазальным синдромом. Атмосфера. Нервные болезни. 2009; (2): 38-43.
12. Armstrong M.J., Litvan I., Lang A.E. et al. Criteria for the diagnosis corticobasal_degeneration. Neurology. 2013: 80(5); 496-503.
13. Яхно Н.Н., Дроконова О.О., Яворская С.А., Воскресенская О.Н., Дамулин И.В. Случай кортико-базальной дегенерации с первичной прорессирующей афазией. Невролог. журн. 2014; (4); 50-5.
14. Деменции: Руководство для врачей / Яхно Н.Н., Захаров В.В., Локшина А.Б., Коберская Н.Н., Мхитарян Э.А. 3-е изд. М.: МЕДпресс-информ; 2011.
15. Торопина Г.Г., Яхно Н.Н., Воскресенская О.Н., Глозман Ж.М., Полонская Н.Н., Успенская И.А. Лимбический энцефалит. Обзор литературы и клинические наблюдения. Неврол. журн. 2013: (3); 11-21.
16. Rösche J., Sieveking C., Kampf C., Benecke R. Creutzfeldt-Ja-kob-Like Syndrome due to_Hypercalcemic Encephalopathy. Clin. Elrctroenceph. Neurosci. 2015:46(4); 327-30.
17. Karatas H., Dericioglu N., Kursun O., Saygi S. Creutzfeldt-Jakob disease presenting as hyperparathyroidism and generalized tonic status epilepticus. Clin. Electroenceph. Neurosci. 2007; 38: 203-6.
18. Kikyo H., Furukawa Т. Creutzfeldt-Jakob-like syndrome induced by lithium, levopromazine, and phenobarbitone. J. Neurol. Neu-rosrug. Psychiatry. 1999; 66: 802-3.
19. Rosenbloom M.H., Tartaglia MC, Forner S.A., Wong K.K., Kuo A., Johnson D.Y. et al. Metabolic disorders with clinical and radiologic features of sporadic Creutzfeldt-Jakob disease. Neurol. Clin. Pract. 2015; 5(2): 108-15.
20. Otto M., Cepek L., Ratzka P., Doehlinger S., Boekhoff I., Wiltfang J. et al. Efficacy of flupirtine on cognitive function in patients with CJD: A double-blind study. Neurology. 2004; 62(5): 714-8.
21. Collinge J., Gorham M., Hudson F., Kennedy A., Keogh G., Pal S. et al. Safety and efficacy of quinacrine in human prion disease (PRION-1 study): a patient-preference trial. Lancet Neurol. 2009; 8(4): 334-44.
22. Shiga Y., Miyazawa K., Sato S., Fukushima R., Shibuya S., Sato Y et al. Diffusion-weighted MRI abnormalities as an early diagnostic marker for Creutzfeldt-Jakob disease. Neurology. 2004; 63(3): 443-9.
23. Lou X., Ma L., An N.Y. Diffusion-weighted magnetic resonance imaging in diagnosis of Creutzfeldt-Jakob disease. Chin. Med. J. (Engl.). 2006; 119(15): 1242-7.
24. Meissner B., Kallenberg K., Sanchez-Juan P., Krasnianski A., Heinemann U., Varges D. Isolated cortical signal increase on MR imaging as a frequent lesion pattern in sporadic Creutzfeldt-Jakob disease. Am. J. Neuroradiol. 2008; 29(8): 1519-24.
25. Parchi P., Giese A., Capellari S., Brown P., Schulz-Schaeffer W., Windl O. et al. Classification of sporadic Creutzfeldt-Jakob disease based on molecular and phenotypic analysis of 300 subjects. Ann. Neurol. 1999; 46(2): 224-33.
26. Meissner B., Kallenberg K., Sanchez-Juan P., Collie D., Summers D.M., Almonti S. et al. MRI lesion profiles in sporadic Creutzfeldt-Jakob disease. Neurology. 2009; 72(23): 1994-2001.
REFERENCES
1. Yakhno N.N., Shtul'man D.R., Zhuchenko T.D. Creutzfeldt-Jakob disease. Nevrolog. zhurn.. 1997: (5); 31-7. (in Russian)
2. Zavalishin I.A., Gulevskaya T.S., Piradov M.A., Dzhibladze D.N., Popova L.M., Chaykovskaya R.P. et al. Brain pathology in Creutzfeldt-Jakob disease. Zhurn. nevropatol. i psikhiatr. 2000: (8); 10-5. (in Russian)
3. Pokrovskiy VI., Lobzin Yu.V, Volzhanin VM., Belozerov E.S., Bulan'kov Yu.I. Infections of Nervous System with Progressive Course. St. Petersburg: Foliant; 2007. (in Russian)
4. Peresedova A.V., Zavalishin I.A. Creutzfeldt-Jakob disease: modern aspects of the problem (review). Annaly klinicheskoy i eksperimental'noy nevrologii. 2012: 6(1); 57-63. (in Russian)
5. Johnson R.T., Gibss C.J.Jr. Creutzfeldt-Jacob disease and related transmissible spongiform encephalopathies. N. Engl. J. Med. 1998: 339; 1994-2004.
6. Geschwind M.D., Wong K. Prion diseases. In: Nair A.K., Sabbagh M.N. (Eds.). Geriartric Neurology. Wiley-Blackwell; 2014; 267-80.
7. Manix M., Kalakoti P., Henry M., Thakur J., Menger R., Guthikonda B, Nanda A. Creutzfeldt-Jakob disease: updated diagnostic criteria, treatment algorithm, and the utility of brain biopsy. Neurosurg. Focus. 2015: 39(5); 1-11.
8. Report of a WHO Consultation. Global Surveillance Diagnosis and Therapy of Human Transmissible Spongiform Encephalopathies. Geneva; 1998: 9-11.
9. Boeve B.F., Lang A.E., Litvan I. Corticobasal degeneration and its relationship to progressive supranuclear palsy and frontotemporal dementia. Ann. Neurol.2003; 54(Suppl. 5): S15-9.
10. Shimohata T., Aiba I., Nishizawa M. Diagnosis of corticobasal syndrome and corticobasal degeneration. J. Clin. Neurol. 2016; 56: 149-57.
11. Fedotova E.Yu., Chechetkin A.O., Ivanova-Smolenskaya I.A., Il-larioshkin S.N. The case of progressive supranuclear palsy with corticobasal syndrome. Atmosfera. Nervnye bolezni. 2009; (2): 38-43. (in Russian)
12. Armstrong M.J., Litvan I., Lang A.E. et al. Criteria for the diagnosis corticobasal degeneration. Neurology. 2013: 80(5); 496-503.
13. Yakhno N.N., Drokonova O.O., Yavorskaya S.A., Voskresenskaya O.N., Damulin I.V The case of the corticobasal degeneration with primary progressive aphasia. Nevrol. zhurn. 2014: (4); 50-5. (in Russian)
14. Dementias: Guide for Physicians. Yakhno N.N., Zakharov V.V., Lokshina A.B., Koberskaya N.N., Mkhitaryan E.A. 3-rd Ed. Moscow: MEDpress-inform; 2011. (in Russian)
15. Toropina G.G., Yakhno N.N., Voskresenskaya O.N., Glozman Zh.M., Polonskaya N.N., Uspenskaya I.A. Limbic encephalitis. Review of literature and clinical observations. Nevrolog. zhurn. 2013: (3): 11-21. (in Russian)
16. Rösche J., Sieveking C., Kampf C., Benecke R. Creutzfeldt-Jakob-Like Syndrome due to_Hypercalcemic Encephalopathy. Clin. Elec-troenceph. Neurosci. 2015: 46(4); 327-30.
17. Karatas H., Dericioglu N., Kursun O., Saygi S. Creutzfeldt-Jakob disease presenting as hyperparathyroidism and generalized tonic status epilepticus. Clin. Electroenceph. Neurosci. 2007; 38: 203-6.
18. Kikyo H., Furukawa T. Creutzfeldt-Jakob-like syndrome induced by lithium, levopromazine, and phenobarbitone. J. Neurol. Neu-rosrug. Psychiatry. 1999; 66: 802-3.
19. Rosenbloom M.H., Tartaglia M.C., Forner S.A., Wong K.K., Kuo A., Johnson D.Y et al. Metabolic disorders with clinical and radiologic features of sporadic Creutzfeldt-Jakob disease. Neurol. Clin. Pract_ 2015; 5(2): 108-15.
20. Otto M., Cepek L., Ratzka P., Doehlinger S., Boekhoff I., Wiltfang J. et al. Efficacy of flupirtine on cognitive function in patients with CJD: A double-blind study. Neurology. 2004; 62(5): 714-8.
21. Collinge J., Gorham M., Hudson F., Kennedy A., Keogh G., Pal S. et al. Safety and efficacy of quinacrine in human prion disease (PRION-1 study): a patient-preference trial. Lancet Neurol. 2009; 8(4): 334-44.
22. Shiga Y., Miyazawa K., Sato S., Fukushima R., Shibuya S., Sato Y. et al. Diffusion-weighted MRI abnormalities as an early diagnostic marker for Creutzfeldt-Jakob disease. Neurology. 2004; 63(3): 443-9.
23. Lou X., Ma L., An N.Y Diffusion-weighted magnetic resonance imaging in diagnosis of Creutzfeldt-Jakob disease. Chin. Med. J. (Engl). 2006; 119(15): 1242-7.
24. Meissner B., Kallenberg K., Sanchez-Juan P., Krasnianski A., Heinemann U., Varges D. Isolated cortical signal increase on MR imaging as a frequent lesion pattern in sporadic Creutzfeldt-Jakob disease. Am. J. Neuroradiol. 2008; 29(8):1519-24.
25. Parchi P., Giese A., Capellari S., Brown P., Schulz-Schaeffer W., Windl O. et al. Classification of sporadic Creutzfeldt-Jakob disease based on molecular and phenotypic analysis of 300 subjects. Ann. Neurol. 1999; 46(2): 224-33.
26. Meissner B., Kallenberg K., Sanchez-Juan P., Collie D., Summers D.M., Almonti S. et al. MRI lesion profiles in sporadic CreutzfeldtJakob disease. Neurology. 2009; 72(23): 1994-2001.
