CC BY
285
А.Н. БОГОЛЕПОВА, д.м.н., профессор, Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, кафедра неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики, Москва
БОЛЕЗНЬ АЛЬЦГЕЙМЕРА
И САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
Взаимосвязь болезни Альцгеймера и сахарного диабета в последнее время является предметом пристального изучения специалистов. Существует много общих патогенетических механизмов, лежащих в основе обоих заболеваний: инсулинорезистентность, гиперинсулинемия, хроническая гипергликемия, острые гипогликемические эпизоды, микроангиопатия, воспаление, дислипидемия и др. Предполагается наличие непосредственной связи между инсулином и альцгеймеровской патологией. Инсулин принимает участие в регуляции синтеза р-амилоида, а также регулирует фосфори-лирование тау-протеина. Когнитивные нарушения и деменция, связанные с сахарным диабетом, также могут быть опосредованы через сосудистые факторы, включающие прежде всего развитие микроангиопатии. Сочетание сосудистого и нейродегенеративного компонентов могут взаимно потенцировать друг друга.
Один из ключевых моментов в патогенезе развития когнитивного снижения - нарушение холинер-гической передачи. Ингибиторы ацетилхолинэстеразы являются препаратами выбора при лечении как болезни Альцгеймера, так и сосудистой деменции.
Эффективность донепезила (Алзепил) доказана в многочисленных исследованиях, препарат отличается наилучшей переносимостью по сравнению с другими холинергическими средствами и является единственным препаратом этой группы, который рекомендован к применению при тяжелой стадии болезни Альцгеймера.
Ключевые слова:
деменция
болезнь Альцгеймера факторы риска сахарный диабет донепезил
Деменция - это синдром, при котором происходит деградация когнитивных функций, т. е. памяти, мышления, нарушается поведение и способность выполнять ежедневные действия. Во всем мире насчитывается 47,5 млн людей с деменцией, и ежегодно происходит 7,7 млн новых случаев заболевания. По оценкам, доля общего населения в возрасте 60 лет и старше с деменцией на какой-либо момент времени составляет от 5 до 8 человек на каждые 100 человек [1].
По прогнозам, общее число людей с деменцией составит 75,6 млн человек в 2030 г. и почти утроится к 2050 г. и достигнет 135,5 млн. Такой рост будет происходить в значительной мере за счет роста числа людей с деменци-ей в странах с низким и средним уровнем дохода.
На сегодняшний день описано более 100 причин развития деменции. Болезнь Альцгеймера является наиболее распространенной причиной деменции - на нее приходится 60-70% всех случаев. Социально-экономическое бремя деменции также обусловлено тем, что деменция, поражая больного, оказывает физическое, психологическое, социальное и экономическое воздействие на людей,
осуществляющих уход, семью и общество. Высокая распространенность в сочетании с огромной социально-экономической ролью делает деменцию одним из приоритетных нарушений здоровья в рамках Программы ВОЗ.
Отличительной особенностью всех деменций является хроническое, неуклонно прогрессирующее течение. Все современные средства антидементной терапии позволяют только снизить темпы прогрессирования заболевания. Невозможность остановить и обратить вспять процесс снижения когнитивной функции на этой стадии приводит к поиску новых стратегий терапии. В связи с этим основные исследования сейчас направлены на поиск факторов, способных предотвратить развитие деменции.
Быстрый рост распространенности деменции, связанной со старением населения, вызывает интерес к идентификации модифицируемых факторов образа жизни, которые могли бы предотвратить когнитивные нарушения.
Деменция, особенно спорадические случаи, возникающие в позднем возрасте, вероятно, связана со множеством факторов, включающих экологические, сосудистые и генетические. В то же время относительный риск, связанный с каждым из сосудистых факторов или факторов риска окружающей среды для болезни Альцгеймера, не превышает 15%, а примерно половина риска для болезни Альцгеймера остается необъясненной [2]. Таким образом, поиск дополнительных, потенциально возможных факторов риска является оправданным.
Одним из факторов, который привлекает все большее внимание, является сахарный диабет, который сейчас является весьма распространенным заболеванием.
Распространенность сахарного диабета в РФ, по данным МЗ РФ на 01.01.2012, составляет более 3,5 млн больных. Однако реальное число пациентов гораздо выше, т. к. достаточно часто заболевание остается не диагностированным. В России предположительная распространенность сахарного диабета составляет 5,7%, а численность больных - 9 млн человек. По прогнозам, к 2025 г. в мире количество больных сахарным диабетом увеличится вдвое, а к 2030 г., по расчетам Международной федерации диабета, с этим диагнозом будет 500 млн человек [3].
Из общего количества больных сахарным диабетом более 90% страдают диабетом 2-го типа. Сахарный диабет связан с повышенным риском развития умеренных когнитивных нарушений, деменции и инсульта. Взаимосвязь между сахарным диабетом и деменцией всегда представлялась более значимой для сосудистых когнитивных нарушений, чем для болезни Альцгеймера, учитывая его роль в развитии цереброваскулярной патологии. Однако в последнее время появляется все больше работ, посвященных роли нарушения углеводного обмена в патогенезе нейродегенеративной патологии.
Наблюдение за пациентами, страдающими сахарным диабетом, показало, что они в 2 раза больше, чем другие обследуемые, на протяжении 15 лет были подвержены развитию болезни Альцгеймера. У этих пациентов в 1,75 раза чаще развивались также деменции других видов [4-6].
Проведенный анализ 11 когортных исследований (101 972 человека) показал, что лица, страдающие диабетом, имели повышенный риск развития болезни Альцгеймера с относительным риском больше 1 (диапазон от 1,2 до 2,4) [7]. Даже после исключения влияния других сосудистых факторов относительный риск развития болезни Альцгеймера у больных с сахарным диабетом был больше 1 (диапазон во всех исследованиях 0,8 до 2,0). Продольные исследования, в которых диабет и деменция были оценены в конце жизни, продемонстрировали увеличение заболеваемости болезнью Альцгеймера на 50-100%. Анализ данных 2 210 участников Фрамингемского исследования также показал увеличение риска болезни Альцгеймера на фоне сахарного диабета, однако оно не было статистически значимым (RR 1,15; 95% CI 0,65-2,05) [8]. Проведенный обобщенный анализ 28 исследований продемонстрировал повышение риска всех типов деменции на 73%, болезни Альцгеймера - на 56%, сосудистой деменции - на 127% у больных сахарным диабетом [9].
Безусловно, особенно значимым влияние сахарного диабета было у лиц с генетической предрасположенностью. В Cardiovascular Health Study анализ данных 2 000 участников показал, что диабет или наличие APOE e4 по отдельности повышали риск развития болезни Альцгеймера (OR 1,62; 95% CI 0,98-2,67, OR 2,50 95% CI 1,84-3,40 соответственно) по сравнению с лицами без диабета или е4 APOE аллеля. Сочетание этих факторов приводило к значительному увеличению риска до 4,99 (95% CI 2,70-9,20), что, возможно, свидетельствует об их взаимодействии между собой [10]. Развитие сахарного
диабета на легкой стадии болезни Альцгеймера приводило к ухудшению общего функционирования [11].
При этом во многих исследованиях особое значение придается наличию нарушений углеводного обмена в середине жизни [12-14].
Такая тесная взаимосвязь болезни Альцгеймера и сахарного диабета обусловлена тем, что существует много общих патогенетических механизмов, лежащих в основе обоих заболеваний: инсулинорезистентность, гиперинсулинемия, хроническая гипергликемия, острые гипогликемические эпизоды, микроангиопатия, воспаление, дислипидемия и др.
Многочисленные сосудистые, метаболические и психосоциальные факторы играют потенциальную роль в развитии когнитивных нарушений в популяциях больных сахарным диабетом и могут способствовать снижению когнитивных функций. Среди этих факторов, безусловно, главенствующее место занимает артериальная гипертен-зия и гиперлипидемия. Роль этих факторов показана в многочисленных исследованиях, однако при наличии сахарного диабета она становится менее значимой [15]. Более того, в рандомизированном контролируемом исследовании the Action to ControL CardiovascuLar Risk in Diabetes-Memory in Diabetes (ACCORD-MIND), включавшем около 3 000 пожилых людей с сахарным диабетом 2-го типа, не было показано достоверных отличий в снижении когнитивных нарушений в группах с медикаментозной редукцией гиперлипидемии и артериальной гипертонии по сравнению с контролем [16]. Возможно, это было связано с недостатками дизайна исследования и относительно коротким периодом наблюдения за пациентами. С другой стороны, это может свидетельствовать о превалировании других механизмов развития нарушений когнитивных функций у больных сахарным диабетом.
Наблюдение, за пациентами, страдающими сахарным диабетом, показало, что они в 2 раза больше, чем другие обследуемые, на протяжении 15 лет были подвержены развитию болезни Альцгеймера. У этих пациентов в 1,75 раза чаще. развивались также деменции других видов
Среди наиболее ранних нарушений углеводного обмена отмечается снижение толерантности к глюкозе. У больных уменьшается чувствительность рецепторов периферических тканей к инсулину, что способствует повышению продукции последнего и развитию гиперин-сулинемии. Недостаточность островковых клеток приводит к уменьшению секреции инсулина, вследствие чего развивается гипергликемия.
Гипергликемия является одним из серьезнейших факторов развития когнитивного снижения. Повышение уровня глюкозы крови приводит к повышению риска развития деменции у больных диабетом на 40%. Гипергликемия оказывает значимое токсическое действие на нейроны, способствуя снижению объема гиппокампа. В исследовании Austrian Stroke Prevention Study было установлено,
что повышенный уровень гликозилированного гемоглобина является фактором риска развития церебральной атрофии [17]. В соответствии с этой концепцией болезнь Альцгеймера может рассматриваться как форма деменции, вызванная нарушениями метаболического гомеоста-за, которые существуют в течение длительного периода, включая предиабетическую гипергликемию. Было показано негативное влияние гипергликемии на нейроны даже при отсутствии сахарного диабета и нарушения толерантности к глюкозе. Гипергликемия приводит к повышенной продукции конечных продуктов гликолиза, активации протеинкиназы С, повышению уровня свободных радикалов, сосудистому воспалению, стимуляции полиолового пути, экспрессии генов инсулиноподобных ростовых факторов (ИРФ) и цитокинов, активации тромбоцитов и макрофагов, определяя развитие и прогрессирование диабетических сосудистых осложнений [18].
Не менее важным фактором является гипогликемия. Следует отметить, что, с одной стороны, нервная ткань имеет крайне ограниченный запас глюкозы, в то же время являясь одной из наиболее энергоемких в организме. В зависимости от индивидуальной чувствительности клеток центральной нервной системы к недостатку глюкозы гипогликемическое состояние возникает при разных уровнях гликемии - от 4 до 2 ммоль/л и ниже. В то же время гипогликемия может быть обусловлена очень быстрым снижением содержания глюкозы в крови. Недостаточность обеспечения глюкозой приводит к нарушениям функционирования, а затем и к гибели нейронов.
Чем больше частота и тяжесть гипогликемических эпизодов, тем больше выраженность когнитивного дефицита. В проспективных исследованиях больных сахарным диабетом была выявлена ассоциация наличия/развития деменции с 2-3-кратным увеличением госпитализаций в связи с гипогликемическими состояниями [19, 20]. Гипогликемия может вызывать гибель нейронов, особенно в наиболее метаболически уязвимых зонах мозга, таких как гиппокамп.
Другим важным фактором является гиперинсулинемия, развивающаяся вследствие эндогенной гиперсекреции инсулина на ранних стадиях сахарного диабета 2-го типа как «патофизиологический» ответ на резистентность к инсулину. В популяционных исследованиях было показано, что гиперинсулинемия или сахарный диабет 2-го типа увеличивают риск болезни Альцгеймера с коэффициентом риска 2,2 [21]. Длительная гиперинсулинемия сопровождается снижением транспорта глюкозы через гематоэнцефа-лический барьер, что приводит к снижению уровня глюкозы в мозге и нарушению метаболизма нейронов.
Инсулин давно известен как важный регулятор уровня глюкозы в крови, который также играет важную и многогранную роль в головном мозге. Избыток инсулина на периферии приводит к нарушению его транспорта через гематоэнцефалический барьер и снижению продукции эндогенного инсулина в головном мозге [22].
В мозге инсулин и инсулиноподобный фактор роста регулируют широкий спектр функций, таких как утилизация глюкозы и энергетический метаболизм, рост, диффе-
ренцировка, миграция, выживание и пластичность нейронов [23]. Было показано, что инсулин является важным нейромодулятором, способствуя протеканию некоторых нейробиологических процессов, в частности когнитивных [24].
Рецепторы инсулина представлены преимущественно в коре головного мозга и лимбической системе, особенно в области гиппокампа, что и определяет участие инсулина в когнитивных функциях. Он оказывает действие, подобное нейротрансмиттеру [25].
Предполагается непосредственная взаимосвязь между инсулином и альцгеймеровской патологией. Инсулин принимает участие в регуляции синтеза белка-предшественника амилоида АРР и р-амилоида - основного компонента амилоидных отложений, а также регулирует фосфорилирование тау-протеина, составляющего основу нейрофибриллярных образований [26, 27].
Инсулин стимулирует перенос АРР-р-амилоида к мембране и внеклеточное высвобождение р-амилоида, а резистентность к инсулину приводит к увеличению активности р- и Y-секретаз с последующим увеличением содержания р-амилоида [28]. Церебральный клиренс Р-амилоида может происходить через микроглиальный захват или с помощью инсулин-деградирующего фермента. Однако в последнем случае инсулин конкурирует с Р-амилоидом, что при развитии гиперинсулинемии способствует накоплению р-амилоида в мозге.
Роль инсулина в усилении тау-фосфорилирования показана в различных экспериментальных моделях [29, 30]. Резистентность к инсулину может привести к активации фермента GSK-3beta, катализирующего фосфорилирование тау-протеина, основной составляющей нейрофибриллярных клубков [29].
Инсулинорезистентность значительно ухудшает способность клеток к поддержанию энергетического гомео-стаза. В мозге при болезни Альцгеймера выявлены изменения, схожие с изменениями в периферических тканях при сахарном диабете, в т. ч. метаболический стресс и нейровоспаление. Популяционные исследования показали, что резистентность к инсулину ассоциирована со снижением регионального мозгового метаболизма глюкозы в медиальных отделах височных долей, которые, в свою очередь, связаны с функцией памяти [31].
Это позволяет предполагать, что болезнь Альцгеймера может быть диабетом мозга, или диабетом 3-го типа, в результате как дефицита инсулина, так и резистентности к инсулину в головном мозге.
По данным Фрамингемского исследования, метаболическая дисрегуляция, ожирение, инсулинрезистент-ность, метаболический синдром, нарушение толерантности к глюкозе и диабет ассоциированы не только с ухудшением когнитивного статуса, но и со снижением объема как мозга в целом, так и гиппокампа и перивентрикуляр-ного белого вещества [32, 33].
Когнитивные нарушения и деменция, связанные с сахарным диабетом, также могут быть опосредованы через сосудистые факторы, включающие прежде всего развитие микроангиопатии. Сочетание сосудистого и
нейродегенеративного компонентов могут взаимно потенцировать друг друга. Для больных с сахарным диабетом характерно развитие поражения церебральных артерий мелкого калибра вследствие липогиалиноза и фибриноидного некроза.
Хроническая гипергликемия приводит к снижению скорости мозгового кровотока, повышению вязкости крови, способствует усилению агрегационной способности форменных элементов крови, снижает фибринолити-ческую активность [34].
Нарушения кровоснабжения приводят к формированию лакунарных инфарктов, лейкоареоза, атрофическим изменениям. Исследование The Honolulu-Asia Aging Study подтвердило, что наличие сахарного диабета увеличивало риск лакунарных изменений в 1,6 раза (ДИ 1,0-2,6) и атрофии гиппокампа в 1,7 раза [ДИ 0,9-2,9] [35]. Метаанализ данных 700 тыс. больных показал при наличии сахарного диабета увеличение более чем в 2 раза риска ишемическо-го инсульта (hazard ratio 2,27; 95% CI 1,95-2,65) после исключения влияния массы тела, артериального давления и других факторов [36]. Сосудистые нарушения также вносят свой вклад в развитие когнитивного дефицита.
Безусловно, противодиабетическая терапия является крайне важным аспектом лечения таких пациентов. Проводятся многочисленные исследования возможностей использования противодиабетических препаратов с целью предотвращения развития или улучшения когнитивного дефицита. В широкомасштабном исследовании the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes trial было обнаружено, что даже повышение на 1% уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) приводит к ухудшению выполнения когнитивных тестов [37]. Была показана тесная связь с памятью и исполнительными функциями. Это еще раз подтвердило необходимость четкого контроля гликемического профиля крови.
Однако Кохрановский обзор, оценивавший влияние различных типов и интенсивности терапии СД2 на риск развития когнитивных расстройств, не получил убедительных доказательств возможности предупреждения когнитивного снижения при использовании противодиа-бетических препаратов [38].
В последнее время все больше данных о том, что инсулин участвует в продукции ряда нейротрансмитте-ров, в частности ацетилхолина. Нарушение холинергиче-ской передачи является одним из ключевых моментов в патогенезе развития когнитивного снижения. Инсулино-резистентность и супраоптимальные уровни инсулина способствуют снижению уровня ацетилхолина. Ацетил-холин также является основным в функции инсулин-секретирующих панкреатических р-клеток [39].
Диабет, так же как и болезнь Альцгеймера, характеризуется повышенным уровнем ацетилхолинэстеразы и бутирилхолинэстеразы в плазме, что приводит к выраженному дефициту ацетилхолина и нарушению холинер-гической нейротрансмиссии в головном мозге [40]. Это делает обоснованным использование в лечении больных с когнитивными нарушениями при сахарном диабете ингибиторов холинэстеразы.
Показания к применению. Симптоматическое лечение деменции Альцгеймеровского типа легкой, средней и тяжелой степени. Противопоказания. Гиперчувствительность (в т.ч. к производным пиперидина). Беременность и период лактации. Детский возраст до 18 лет (ввиду отсутствия клинических данных). С осторожностью: хроническая обструктивная болезнь легких, бронхиальная астма, нарушения ритма сердца, общая анестезия, язвенная болезньжелудка и 12-перстной кишки, одновременный прием НПВП, холиноблокаторов или др. ингибиторов холинэстеразы. Беременность и период лактации. Опыта применения препарата во время беременности и в период лактации нет. Неизвеспю, выделяется ли препарат с грудным молоком. Поэтому применение во время беременности противопоказано, в случае необходимости приема препарата в период лактации, необходимо решить вопрос о прекращении грудного вскармливания. Особые указания. После прекращения лечения наблюдается постепенное уменьшение действия Алзепила", сведений о синдроме «оттиены» в случае резкого прекращения приема препарата нет. Способ применения и дозы. Внутрь. Препарат рекомендуется принимать вечером перед сном. Лечение начинаютсприема5мгодин развденьипродолжаютвтечении не менее 4 нед, чтобы достичь равновесных концентраций донепезила и оценить ранний клинический эффект терапии. Через 1 мес дозу препарата Алзепил" можно повысить до 10 мг один раз в день, что является максимальной суточной дозой. Поддерживающую терапию можно продолжать до тех пор, пока сохраняется терапевтический эффект, который следует регулярно оценивать. Пациенты с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести, а также с нарушением функции почек не нуждаются в изменении схемы лечения, т.к. эти состояния не влияют на клиренс донепезила. Побочные эффекты. Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто: брадикаодия, редко: синоатриальная блокада, атриовентрикулярная блокада. Со стороны центральной нервной системы и периферической нервной системы: часто: обморок*, повышенная утомляемость, головокружение, головная боль, мышечные судороги, бессонница, галлюцинации, возбуждение, агрессивное поведение, нечастые: судорожные припадки*, редко: экстрапирамидные симптомы. Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень частые: диарея, тошнота, частые: рвота, диспепсия, анорексия, желудочно-кишечные расстройства, нечастые: кровотечение из желудочно-кишечного тракта, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, (л стороны почек, органов мочевыделения и печени: часто: недержание мочи, редко: нарушение функции печени, втом числе гепаж Со стороны кожи и подкожной ткани: частые: сыпь, кожный зуд. Прочее: боль различной локализации, «простуда». * При обследовании пациентов с обмороками или судорожными припадками следует учитывать возможность сердечной блокады. Перед назначением препарата ознакомьтесь с полным текстом инструкции по
1. Левин О.С. Диагностика и лечение деменции в клинической практике. МЕДпрвсс-инфпри, М. 2010;25В с.
ЗАО «Фармацевтический завод ЭГИО». Представительство в России. 121108, г. Москва, ул. Ивана Франко, 8. Тел: (495) 363-39-66, Факс (495) 789-66-31. E-mail: moscow@egis.ru, www.egis.ru
МАТЕРИАЛ ПРЕДНАЗНАЧЕН ТОЛЬКО ДЛЯ МЕДИЦИНСКИХ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ РАБОТНИКОВ
Ингибиторы ацетилхолинэстеразы в соответствии с рекомендациями EFNS по диагностике и лечению демен-ции являются препаратами выбора при лечении как болезни Альцгеймера, так и сосудистой деменции [41].
Среди основных клинических эффектов ингибиторов ацетилхолинэстеразы выделяют снижение прогрессиро-вания когнитивного дефицита, улучшение или стабилизацию общего функционирования и повседневной активности, коррекцию поведенческих и аффективных расстройств, снижение нагрузки на ухаживающих лиц [42]. У всех препаратов этой группы при долговременном наблюдении за пациентами (более 5 лет) доказан болезнь-модифицирующий эффект.
Действие донепезила (Алзепил) заключается в инги-бировании фермента ацетилхолинэстеразы. Благодаря этому уменьшается гидролиз ацетилхолина в синаптиче-ской щели и пролонгируется его действие в синапсе, благодаря чему осуществляется хотя бы частичная коррекция нейротрансмиттерного дефицита. Избирательное действие на ацетилхолинэстеразу, возможно, объясняет его лучшую, чем у других ингибиторов ацетилхолинэстеразы, переносимость.
Донепезил хорошо всасывается при относительной пероральной биодоступности, равной 100%, и достигает максимальных концентраций в плазме через 3-4 ч. Фармакокинетика носит линейный характер в диапазоне доз 1-10 мг, применяемых 1 раз в сутки, что является несомненным преимуществом препарата. Кохрановский анализ 26 рандомизированных клинических исследований донепезила показал, что на фоне применения препарата отмечается наименьшая частота развития нежелательных явлений [43]. Так, частота развития наиболее распространенного побочного эффекта при терапии холинергически-ми препаратами - тошноты на фоне терапии приема донепезила составила 11%, галантамина - 24%, ривастиг-
мина - 44%. Учитывая отягощенность больных соматической патологией, вероятность развития побочных явлений крайне важна. Хорошая переносимость, безусловно, будет способствовать лучшей приверженности терапии.
Эффективность донепезила при терапии болезни Альцгеймера была подтверждена во многих клинических исследованиях [44-46].
Сравнение эффективности всех ингибиторов холинэ-стеразы не выявило каких-либо значимых преимуществ одного из препаратов [43].
Следует особо отметить эффективность донепезила в отношении сосудистых когнитивных нарушений, подтвержденную Кохрановским анализом [47].
Из всех ингибиторов холинэстеразы только донепезил рекомендован для использования при тяжелой стадии болезни Альцгеймера [48]. Это было подтверждено в недавно проведенном исследовании 295 пациентов умеренной или тяжелой болезнью Альцгеймера, которые на протяжении не менее 3 мес. получали донепезил. В ходе исследования были выделены следующие группы больных: прекратившие терапию, продолжившие терапию донепе-зилом, прекратившие прием донепезила и начавшие мемантин и продолжившие донепезил совместно с меман-тином. Наблюдение составило 52 нед. Результаты исследования позволили сделать вывод, что терапия донепезилом пациентов с умеренной или тяжелой болезнью Альцгеймера позволяет достичь когнитивного преимущества [49].
Таким образом, взаимосвязь между сахарным диабетом и болезнью Альцгеймера очевидна. Она является сложной, многокомпонентной и требует дальнейшего изучения. Необходим поиск новых подходов и возможностей коррекции этих патологических состояний. Когнитивные нарушения у больных сахарным диабетом нуждаются в соответствующей терапии, препаратом выбора может служить донепезил.
ЛИТЕРАТУРА
1. Информационный бюллетень ВОЗ №362. 2015 Март http://www.who.int/mediacentre/ factsheets/fs362/ru/.
2. Mayeux R. Apolipoprotein E, Alzheimer disease, and African Americans. Arch Neurol. 2003. 60(2): 161-3.
3. http/^a6eT^/about-diabetes/risk-factors/ diabetes-in-figures.
4. Ott A, Stoll RP, van Harslamp F, Pols HA, Hofman A, Breteler MM. Diabetes mellitus and the risk of dementia: The Rotterdam Study. Neurology. 1999. 53(9): 1937-1942.
5. Yaffe K, Blackwell T, Kanaya AM, Davidowitz N, Barrett-Connor E, Krueger K. Diabetes, impaired fasting glucose, and development of cognitive impairment in older women. Neurology. 2004. 63(4): 658-663.
6. Lu FP, Lin KP, Kuo HK. Diabetes and the risk of multi-system aging phenotypes: a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2009. 4(1): 4144.
7. Biessels GJ, Staelenborg S, Brunner E et al. Risk of dementia in diabetes mellitus: a systematic review. Lancet Neurology. 2006. 5(1): 64-74.
8. Akomolafe A, Beiser A, Meigs JB et al. Diabetes mellitus and risk of developing Alzheimer disease: results from the Framingham Study. Arch Neurol. 2006. 63(11): 1551-5.
9. Gudala K, Bansal D, Schifano F, Bhansali A. Diabetes mellitus and risk of dementia: A meta-analysis of prospective observational Studies. Journal of Diabetes Investigation. 2013. 4, 6: 640-650.
10. Irie F, Fitzpatrick AL, Lopez OL, et al. Enhanced risk for Alzheimer disease in persons with type 2 diabetes and APOE epsilon4: the Cardiovascular Health Study Cognition Study. Arch Neurol. 2008. 65(1): 89-93.
11. Ascher-Svanum H, Chen Y-F, Hake A, Kahle-Wrobleski K, Schuster D, Kendall D, Heine RJ. Cognitive and Functional Decline in Patients With Mild Alzheimer Dementia With or With out Comorbid Diabetes. Clin Ther. 2015. 37: 1195-1205.
12. Winkler A, Dlugaj M, Weimar C, Jockel K-H, Erbel R, Dragano N, et al. Association of diabetes mellitus and mild cognitive impairment in middle-aged men and women. J Alzheimers Dis. 2014. 42: 1269-77.
13. Rawlings AM, Sharrett AR, Schneider AL, Coresh J, Albert M, Couper D, et al. Diabetes in midlife and cognitive change over 20 years: a cohort study. Ann Intern Med. 2014. 161: 785-93.
14. Willette AA, Bendlin BB, Starks EJ, Birdsill AC, Johnson SC, Christian BT, Okonkwo OC, La Rue A, Hermann BP, Koscik RL, Jonaitis EM, Sager MA, Asthana S Association of Insulin Resistance With Cerebral Glucose Uptake in Late Middle-Aged Adults at Risk for Alzheimer Disease.
JAMA Neurol. 2015 Jul 27. doi: 10.1001/jama-neurol.2015.0613. [Epub ahead of print]).
15. Feinkohl I, Price JF, Strachan MWJ, Frier BM. The impact of diabetes on cognitive decline: potential vascular, metabolic, and psychosocial risk factors. Alzheimer's Research & Therapy. 2015. 7: 46-67.
16. Williamson JD, Launer LI, Bryan RN, Coker LH, Lazar RM, Gerstein HC, et al. Cognitive function and brain structure in persons with type 2 diabetes mellitus after intensive lowering of blood pressure and lipid levels: a randomized clinical trial. JAMA Intern Med. 2014. 174: 324-33.
17. Enzinger Ch, Smith S, Fazekas F et al. Lesion probability maps of white matter hyperintensi-ties in elderly individuals results of the Austrian stroke prevention study. J Neurol. 2006. 253: 1064-1070.
18. Чугунова Л.А., Семенова И.В., Орлов Ю.Ю., Шеста-кова М.В. Сахарный диабет 2 типа и когнитивные нарушения. Сахарный диабет, 2008. 1: 61-66.
19. Bruce DG, Davis WA, Casey GP, Clarnette RM, Brown SG, Jacobs IG, et al. Severe hypoglycae-mia and cognitive impairment in older patients with diabetes: the Fremantle Diabetes Study. Diabetologie. 2009. 52: 1808-15.
Полный список литературы вы можете запросить в редакции.
