CC BY
66
38. Takekawa II., Miyamoto M.. Miyamoto T. et a I. Circadian rhythm abnormalities in the acute phase of cerebral infarction correlate with poor prognosis in the chronic phase // Anton Neurosci. - 2007. - Vol. 131. - P. 131-136.
39. van der Worp II. B.. Sena E. S.. Don nan G. A. et aL Hypothermia in animal models of acute bfchaemic stroke: a systematic review and meta-analysis // Brain. - 2007. -Vol. 130.-P.3063-3074.
40. Wandaller C., Ilolzer M„ Ster/ F. et al. Head and neck cooling after cardiac arrest results in lower jugular bulb than esophageal temperature // Am. |. Emerg. Med. -2009. - \ol. 27. - P. 460-465.
41. Wartenbcrg K. E.. Schmidt J. M. Cbassen J. et al. Impact of
mtxlial complication on outcome after subarachnoid hemorrhage// Crit. Care Med. - 2006. - Vol. 31 - P. 617-613.
12. Wong A. A. Davis |. P.. Schluter P. J.et al. The time course and determinants of temperature within the first i8h after ischemic stroke // Cerebrovasc. Dis. - 2007. - Vol. 24. -P 104-110.
13. Wong A. A.. Read S. J. Early changts in physiological variables after stroke // Annals of Indian Academy of Neurology. - 2008. - Vol. 11. № 4. - P. 207-220.
11. Zhao II., Steinberg G. K., Sapolskv R. M. General versus specific actions of mi Id-moderate hypothermia in attenuating cerebral ischemic damage //J. Cereb. Blood Flow Metab. - 2007. Vol. 27. - P 1879-1891.
биомаркёры побрс?кдп:пия мозговой ткани при 1^диохирургических операциях
(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
Д. И. Лев икон12, В. Л. Шайбакова1, К. IO. Борисов2, II. И. Шрадер3, Е. А. Шмелёва2, В. В. Лихванцев2
biomarkers ог brain tissue injury during cardiac surgery (A REVIEW ОГ LITERATURE)
D. I. Lcvikov12, V. L. Shaibakova1, K. Yu. Borisov2, N. I. Shrader1,
E. A. Shmeleva2, V. V. Likhvantsev2
'Городская клиническая больница им. С. 11. Боткина, 2НИИобщей реаниматологии им. В. A. Неговского РАМП.
3Кафедра неврологии Российской медицинской академии последипломного образования, г. Москва
Проблема раннего выявления церебральных осложнений кардиохирургических вмешательств имеет важное клиническое значение. В условиях общей анестезии своевременная диагностика неврологических осложнений затруднена. В статье рассмотрены биомаркёры, потенциально способные указать на повреждение мозга в пери операционном периоде кардиохирургических операций, оценены их информативность и специфичность для диагностики указанных состояний..
Ключевые слово: кардиохирургия, послеоперационные когнитивные нарушения, биомаркёры церебральных осложнении, белок S10013, ненронспецифическая енолаза.
The early detection of cerebral complications of cardiac surgical interventions is clinically significant under general anesthesia. The timely diagnosis of neurological complications is difficult. The paper considers the biomarkcrs that are able to show brain injury in the perioperative period of cardiac surgery and estimates their informal ive and specificity value for the diagnosis of the above conditions.
Key words: cardiac surgery; postoperative cognitive impairments; biomarkcrs of cerebral complications; SI 00 И protein; neuron-specific enolase.
Неврологические осложнения при кардиохи-рургических вмешательствах существенно утяжеляют течение послеоперационного периода, а иногда являются и непосредственной причиной легального исхода, поэтому проблема их раннего выявления имеет важное клиническое значение |7|. Б течение последних десятилетий хирургия коронарных артерий и кардиоанестезиология достигли значительных успехов в обеспечении безопасности пациента, сведя к минимуму количество осложнении при операциях, проводимых в условиях искусственного кровообращения (ИК). Это явилось результатом совершенствования хирургической и анестезиологической техники, внедрения новой аппаратуры, углубления знаний о патофизиологии ИК и искусственной гипотермии и появления нейронротекгоров 11 —3]. отношение к которым на сегодняшний день, впрочем, далеко неоднозначно.
Тем не менее количество осложнений со стороны центральной нервной системы (ЦНС) при кардиохирургических операциях уменьшается куда медленнее, чем хотелось бы. Так. в результате ретроспективного исследования, проведённого в 1970-1983 гг.. показано, что доля неврологических осложнений в структуре общих осложнений при операциях с ИК составляет 20% 115]. В другом исследовании у 50% больных был обнаружен тот или иной вид неврологического или нейронсихо-логического дефицита в течение первой недели посую операции, у 10-30% - в более отдалённом послеоперационном периоде, а у 3-5% пациентов инсульт явился причиной смерти. Более поздние исследования, проведённые в 1999-2000 гг., выявили сим птоматику дисфункций ЦНС у 70% больных, оперированных на сердце в условиях И К. На информационном мультимедийном форуме Международною общества малой нвазивной сердечной хирургии (1БМ1С$) в мае 2000 г. щюзвучало, что 90% пациентов, перенёсших аортокоронарное шунтирование (АКШ) с ИК. имеют разные формы неврологических расстройств в послеоперационном периоде |15]. Примечательно, что количественный показатель осложнений со стороны ЦНС колеблется в очень широких пределах: от 0 до 100% в различных исследованиях |12. 17, 18, 20-22. 25. 30). Это связано, по-видимому, с широким диапазоном возможных нарушений, которые затрагивают все уровни центральной и периферической нервной системы, различием выбранных критериев оценки, характером предпринятого исследования (проспективное или ретроспективное) 133-36).
Невозможность установления вербального контакта с пациентом и проведения неврологического осмотра в условиях общей анестезии обусловливает важную роль определения биомаркёров. потенциально способных указать на
повреждение нервной ткани |23]. Ого особенно важно в свете того, что высокие компенсаторные возможности ЦНС приводят к тому, что ряд скрытых повреждений остаются незаметными для неспециалистов (анестезиологов, хирургов). Имеет значение и мгнтальность, в том числе и российских больных, склонных утаивать психические и психоневрологические расстройства.
Биомаркёры - биохимические соединения, которые могут быть использованы в качестве индикатора повреждения мозга, оценки его динамики и эффекта лечения |5]. Биомаркёр должен быть устойчив к действию нротеолитических ферментов, а его уровень в крови - коррелировать со степенью повреждения ЦНС. Кроме того, методика измерения уровня биомаркёра в биологической среде должна быть простой и доступной |20]. Идеальный неврологический биомаркёр должен обладать специфичностью но отношению к повреждению ЦНС и высокой чувствительностью к ближайшим и отдалённым результатам повреждения [42].
Биомаркёры могут быть разделены на:
1) биомаркёры предрасположенности (риска),
2) биомаркёры повреждения,
3) индикаторные биомаркеры.
Биомаркёры предрасположенности отражают
генетически установленный риск развития данного патологического состояния. К ним могут быть отнесены: аполипопротеин К. являющийся сывороточным ферментом и участвующий во внеклеточном транспорте холестерина, и разнообразные, аномально экснрессируемые при данной патологии гены, например антигены клеточной адгезии и др. [42]. Биомаркёры повреждения отражают первичное структурное или функциональное изменение в затронутых клетках или тканях, или специфическое- заболевание и отражают одно из звеньев патогенеза данного процесса. В качестве биомаркёров данной фунпы могут быть представлены тау-нротсии, убиквитин С, воспалительные медиаторы. Индикаторными биомаркёрами являются вещества или их метаболиты, уровень которых коррелирует со степенью повреждения исследуемого органа, например НСЕ, S100b, Ml 1-9. антитела к N'MDA-рецепторам, белки, транспортирующие длинноценочечные жирные кислоты J121.
Нейронснецнфнческая енолаза (НСЕ) фермент гл политического каскада, отвечающий за преобразование 2-фосфо-Д-глинерата в фосфо-снолиируват, выявляется в нейронах и ней ¡эндокринных клетках. Субпопуляции НСЕ а и у являются специфическими для нейронов. Молекулярная масса НСЕ - 78 кДа, период полураспада - 24 ч. Концентрация НСЕ в сыворотке крови в пределах 2-20 мг/л считается физиологической, более 30 мг/л является патологи ческой, а свыше 115 мг/л связана с высоким риском летального ис-
хода. В результате исследований, проведённых на животных, показано, что уровень ПСЕ нарастает после аноксического повреждения коры мозга и определяет тяжесть последующей неврологической симптоматики и способность к выживанию после остановки сердца [30]. У пациентов с ишемическим инсультом уровень этого белка был связан с тяжестью неврологической симптоматики и объёмом инфаркта [50]. Повышение уровня ПСЕ отмечается у пациентов с тяжёлой черепно-мозговой травмой и больных с височной эпилепсией [40].
Результаты большинства исследований показывают, что концентрация данного маркёра в сыворотке и лик ворс увеличивается во время кардио-хирургических операций с использованием ПК и возвращается к исходному уровню через 24 ч после операции [27]. ПСЕ присутствует в эритроцитах и тромбоцитах, поэтому шгграоперационный гемолиз во время использования ПК и аппарата «Cell Saver» может приводи ть к повышению этого белка в биологических средах (27]. Применение глубокой гипотермии может приводить к аналогичному увеличению уровня ПСЕ. что при нормдорми-ческих условиях проведения И К менее вероятно. Операции на работающем сердце, но результатам ряда исследований, связаны с более низким подъёмом концентрации ПСЕ [19].
Данные,полученные вотношенни 11СЕ как предиктора когнитивных нарушений после кардио-хирургических вмешательств, неоднозначны. С одной стороны, у пациентов, которым проводили замену аортального клапана, не отмечено никакой зависимости между уровнями ПСЕ, результатами диффузно-взвешенной магнитно-резонансной томографии (МРТ) и когнитивными нарушениями. с другой - продемонстрирована зависимость между концентрацией ПСЕ в сыворотке и уровнем послеоперационных когнитивных нарушений (IIOKH) при ЛКШ в условиях И К119].
В исследованиях, проведённых при хирургическом лечении стенотических процессов сонных артерий, в одном случае уровень ПСЕ нарастал и в течение, и после каротидной эндартерэктомии (КЭАЭ). При этом прослежена его зависимость от используемой тактики анестезии |49]. В другом случае отмечали повышение уровня ПСЕ до операции и нормализацию его после КЭАЭ. Ещё в одной работе было показано, что послеоперационный уровень ПСЕ у пациентов с неврологическими осложнениями достоверно выше после дон-тирования сонных артерий, чем после КЭАЭ, что, вероятнее всего, связано с повышенным риском микроэмболии при операции стентирования 115]. В двух других исследованиях уровень биомаркёра не стал предиктором когнитивных нарушений и послеоперационного неврологического дефи цита у пациентов, перенесших КЭАЭ или дотирование [13].
Белок S100B принадлежит к многочисленной группе кальций-опосредованных белков (белки S100). Большинство белков S100 (до 85-90% от общего содержания в нервной ткани) сосредоточены в ас гроцитах. 10-15% расположены в нейронах, минимальное их количество определяется в олигодендроцитах. Белки S100 синтезируются глиальными клетками, а затем транспортируются в нейроны. В клетке они локализуются преимущественно в цитоплазме, а также всинаитической мембране и хроматине. Белок S100B кодируется на длинном плече 21-й хромосомы и состоит из мономерных субъединиц В-В в отличие от белка S100A. сформированного мономерами А-В или AI-AI. Молекулярная масса белка - 21 кДа. S100B является специфичным для Ш 1С, а S100A обнаружен в сердце и аорте. Важно, что пробы на S100B не имеют перекрестного реагирования с S100A. Белок S100B имеет внутриклеточные и внеклеточные цепи и осуществляет регуляторнос воздействие на нейроны и г ли ю, участвуя в активации и ускорении нейроналыюго и глиального роста. Экспериментально доказано участие белков группы S100 в регуляции процессов направленного |>оста отростков нейронов, в завершении ней-роонтогенеза как в морфологическом, так и функциональном отношении, в становлении основных форм врождённого поведения, в механизмах памяти и обучения.
Этот белок также вырабатывается и поступает вликвор из астроцитов после повреждения ЦНС и в настоящее время позиционируется как маркёр дисфункции гематоэнцеф&шческого барьера (IT)Б). Таким образом, этот белок служит потенциальным маркёром в исследовании воспали гель-пых и дегенеративных заболеваний ЦНС. Период его полужизни составляет 25 мин, а выведение не нарушается при умеренной почечной дисфункции. Увеличение уровня S100B в сыворотке крови и ликворе наблюдаются после инфаркта мозга, праймы или токсического повреждения |14, 44]. Поданным других исследований, высокие концентрации данного белка в сыворотке обнаруживали также при отсутствии повреждения мозга, что связывают с выделением белка из жировой ткани, где он находится в высоких концентрациях. Примером может служить тора котом ия при операции на открытом сердце.
Определяемый уровень S100B в периоиера-ционном периоде зависит от препарата, используемого для общей анестезии |4]. Уровень S100B может существенно отличаться в зависимости от способа обнаружения, в связи с чем, для законности построения прогноза в клинической практике, существует необходимость стандартизации условий исследования этого биомаркёра [37].
При моделировании кардиохирургических операций в эксперименте показано, что иммуноре-
активность S100В во время ПК в гипотермичсских условиях возрастает в астроцтах и взаимосвязана с периваскулярным отёком. Сделано нредположе-ние, что это может быть связано с гиноперфузиеп мозга во время ИК. Однако результаты нескольких клинических исследований показали независимое повышение уровня S100B как при селективной перфузии мозга, так и при общем И К (39]. Важно отмстить, что сывороточная концентрация этого белка была положительно взаимосвязана с возрастом. причём у мужчин в большей степени, чем у женщин, наличием длительной артериальной гипертонии, использованием во время операции аппарата «Cell Saver», гипотермическими условиями и подключением ИК 118]. При длительно текущей гипертонии нарушение ауторегуляции мозгового кровотока предрасполагает к дисфункции ГЭБ. И К усугубляет этот процесс, что, возможно, приводит к повышению выброса S100B. В связи со значительными колебаниями уровня этого протеина в зависимости от метода, используемого для его определения, было высказано предположение, что до 80% S100B во время операции и в ранний послеоперационный период происходят из источников. расположенных вне ЦНС 110,37].
В исследовании, включавшем 20 пациентов с развитием послеоперационного инсульта, отмечена КОр|)СЛЯЦНЯ МСЖДУ УРОВНЯМИ СЫВО|Х>точного S100B через 48 ч после операции и размерами инфаркта мозга. При этом пациенты, уровень S100B у которых повышал 0,5 мг/дл, имели более высокий риск смерти после операции. Показано, что уровень данного маркёра через 24 ч после операции обладает чувствительностью и специфичностью до 90% в идентификации пациентов с мозговыми повреждениями |28J. Также высокий уровень S100B в сыворотке был связан с более длительным сроком госпитализации. Общая концентрация белков этой группы при обширных ишемических инсультах составляет 0,4 пг/мл в сыворотке крови (при норме 0,2 нг/мл).
Взаимосвязь между уровнем S100B и ПОКП окончательно не определена. ПОКП и делирий отмечают примерно у 70% пациентов после кардиохирурги чески х операций. Через 3 дня после операции выявлены достоверно более высокие уровни сывороточного S100B у больных с |>азви-тисм послеоперационного делирия по сравнению с остальными пациентами. В небольшой но объёму выборке у пациентов на 8-й неделе после кардио-хируршческою вмешательства с подключением И К показана корреляция ПОКП и повышенного уровня S100B в сыворотке. У пациентов с уровнем S100B выше 0.3 мг/л в послеоперационном периоде отмечали нарушение сна. В результате исследования. проведённого на другой, более крупной, выборке из 513 пациентов, перенёсших кардиохи-рургическую операцию, выявлено, что предопера-
ционный уровень S100B не является предиктором последующего когнитивного снижения. Ещё ряд исследований не продемонстрировал никаких корреляций между уровнями S100B и ПОКП сразу после АКШ и 6 недель спустя |48|. При статистическом анализе только показатель возраста являлся предиктором ПОКП (43].
У пациентов с хронической цервикалыюй ми-слопатией, которым выполняли нейрохирургическое вмешательство, уровень S100B не определял степени тяжести последующего неврологического дефицита. При этом у пациентов с осложненным течением послеоперационного периода уровень данного протеина был повышен |34]. Прогност ической ценности уровня этого биомаркёра в сыворотке при оценке тяжести послеоперационной неврологической симптоматики не обнаружено и у пациентов с интрадуралыюй сниналыюй травмой.
При исследовании концентрации S100B в лик-ворсу пациентов, перенёсших удаление аневризмы грудного или брюшного отдела аорты, показано, что развитие неврологических осложнений достоверно связано с более высокими уровнями S100B. К сожалению, концентрация этого биомаркёра начинала возрастать уже после манифеста клинических проявлений, что ограничило его пользу как предиктора. В другом небольшом исследовании пациентов, которым выполнено удаление аневризмы аорты с применением ИК в условиях гипотермии. уровень S100B в ликворе на раннем послеоперационном этапе увеличился как у пациентов с послеоперационными неврологическими осложнениями. так и у пациентов без осложнений. Ещё в одном небольшом исследовании у пациентов, перенёсших хирургическое вмешательство на аорте, пери операционные уровни S100B в сыворотке увеличились, а уровень в ликворе остался низким. Результаты исследования этого белка через 5 и 24 ч после хирургического вмешательства продемонстрировали. что уровни его были достоверно выше у пациентов, которым операцию выполняли с использованием ИК с гипотермией, чем у пациентов без ИК.
Несколько исследований коснулись определения прогностической ценности S100B при КЭАЭ. Отмечена положительная взаимосвязь между увеличением уровня биомаркёра в сыворотке и неврологическими осложнениями после КЭАЭ. Возможно, это результат гииоперфузии при наложении ка|ютидного зажима, и связано с нарушением функционирования ГЭБ. При стентировании сонных артерий отмечены более высокие уровни S100B, чем при КЭАЭ, возможно, из-за большего количества микроэмболий во время операции (15, 48].
S100B был также исследован у небольшой группы пациентов, перенёсших обширную реконструктивную челюстно-лицевую операцию. От-
мечено повышение уровня S100B в сыворотке, которое авторы исследования связали с низким послеоперационным уровнем гормонов щитовидной железы.
Тау-протеин - белок, ассоциированный с микротрубочкам и, стабилизирующим и цитоскслет нейронов. Он кодируется геном МАРТ па 17-й хромосоме. Существует большое количество изо-форм тау-нротеина, молекулярная масса которых варьирует от 45 до 48 кДа. Фосфорилирование тау-иротенна является патологическим процессом и происходит при нейронной гибели. При ней-родегенеративных заболеваниях, относящихся к фупне таупатий, выявляется фосфорилирован-иый тау-нротеин. Увеличение его содержания в лик воре являстся чувствительным и специфичным признаком ирогрессироваиия болезни Аль-цгеймера |24,25]. Периоперационные гипотермия или эпизоды находящей ишемии мозга способны вызвать гиперфосфор ил про ванне тау-иротенна. поэтому его обнаружение может рассматриваться как предиктор неврологических осложнений |41]. Уровень тау-нротеина нарастает в пери операционный период при кардиохирургических операциях. Использование аппарата «Cell Saver» не влияет на уровень данного протеина |1(>|.
На экспериментальных моделях животных продемонстрировано прогрсдиен гное увеличение концентрации тау-нротеина во время проведения ИК в гипотермичсских условиях и в период после ИК (7).
У людей максимальный уровень этого белка выявлен через 6 ч после операции с возвратом к базовому уровню на 4-е сутки. Важно, что уровень тау-нротеина в сыворотке был значительно выше у пациентов с IIOKI1. При определении этого маркёра у пациентов, перенёсших операцию на грудной или брюшной аорте, уровень ею был достоверно выше у больных с послеоперационным ишсмичсским инсультом и ПОК11 по сравнению с пациентами без неврологических нарушений [45].
Металлопротеиназы (МП) Zn-зависимыс эндонеитидазы, которые могут расщеплять практически все внеклеточные структурные белки. МП продуцируются различными клетками, которые обнаружены в стенках кровеносных сосудов (ми-оциты, эндотелиальные клетки, макрофаги). МП секрстируются в неактивном состоянии и нуждаются в проактиваторах. МП подразделяются на подгруппы, включающие желатнназы (МП-2.-9), коллагеназы (М11-1.-8.-13). mairilysins (MII-7), мембранный тип МП (МП-14,-15, -16,-17) и другие (МП-11,-12) |30]. Ml 1-9 на этапе воспалительного ответа вовлечена в патогенез таких болезней, как рак и атеросклс|х>з [38]. Поскольку выброс этого пептида лейкоцитами ведёт к сосудистому отеку. Ml 1-9 была предложена как биомаркёр дисфункции ГЭБ. Также отмечено, что уровень Ml 1-9
возрастает вокруг повреждённого сосуда |17). Уровень М11-9 дост игает максимума у пациентов с инсультом и, кроме того, высоко коррелирует с нейроналыюй гибелью в зоне ненумбры ¡32]. Изучение МИ-9 в периоперационном периоде продемонстрировало. что хируртческий стресс увеличивает ее выброс и ферментативную активность. При этом чрезвычайно важно, что системный уровень данного фермента не связан с наличием у пациента диабета, артериальной гипертонии или курением [20]. Уровень М11-9 достигает высоких значений при КЭАЭ и коррелирует с дли гель-ностыо каротидной окклюзии. Исследование продемонстрировало, что пациенты с НОК11 после КЭАЭ имели более высокие уровни М11-9 в плазме до и после операции, чем нацист ы без нарушений |46]. Подъём послеоперационного уровня МП-9 может быть результатом системного воспалительного ответа, локального выброса фермента при манипуляции в зоне атеросклсротической бляшки, мнкроэмболии или транзиторной ишемии с результатом в виде нарушения проницаемости ГЭБ. Более высокий предоперационный уровень этого фермента у пациентов с ПОКП может быть обусловлен исходно более высоким уровнем системных воспалительных реакций или немыми зонами ишемии, ассоциированными с субклини-ческой дисфункцией ГЭБ. Это подтверждено результатами исследования, в котором у пациентов с повышенным предоперационным уровнем МП-9 выявлены более выраженные изменения при ней-ровизуализаци и 126].
Убиквитин С - чрезвычайно специфичный нейронный белок, который сконцентрирован в не-ри кар ионе нейронов серого вещества. В отличие от ПСЕ и 8100В. источниками которых являстся большое количество структур вне ЦИС. только небольшое количество убиквитнна С являстся продуктом других тканей. Его приблизительная молекулярная масса составляет 24 кДа. Ферментативная функция убиквитнна С связана с удалением из нейрона патологических и окисленных белков [47]. Недавнее исследование на животных показало, что убиквитин С попадает в ликвор после травмы головного мозга, а также при экс-пери ментальном инсульте [33]. Таким образом, в эксперименте данный фермент является потенциальным биомаркёром острого повреждения мозга. В результате клинических исследований установлена связь убиквитнна С с такими дегенеративными заболеваниями Ц11С. как болезнь Парки неона и болезнь Альцгсймсра [22]. Мутации гена, кодирующего этот фермент, выявлены у родных братьев с болезнью Паркинсона. Повышение уровня убиквитнна С в ли к воре отмечали в исследовании у пациентов спустя 2 недели после субарахнои-далыюго кровоизлияния, что, однако, не коррелировало с максимальным уровнем 8100В. До на-
стоящего времени не существует исследований, определяющих прогностическую роль убиквитина С в периоперационном периоде или оценивающих .)ффект препаратов для общей анестезии на уровень этого фермента.
Па протяжении многих лет исследователи пытались связать ПОКПс воспалительным процессом. запускаемым ПК 114]. Активация системной воспалительной реакции вызывается нарушением целостности эндотелия, контактом компонентов крови пациента с системой аппарата ПК и на этапе рсперфузип при снятии аортального зажима, приводя к выбросу цитокинов. микроциркуляторным нарушениям, дисфункции ГЭБ и нарушению ходн-нергической передачи. В связи с этим медиаторы воспаления потенциально могут быть рассмотрены как маркёры повреждения мозга. Проведение МРТ в течение часа после кардиохи рургического вмешательства с использованием И К показа ю наличие отёка мозга у 100% исследованных, при этом ни у одного из пациентов не выявлен инсульт. Такой отёк может рассматриваться как совокупность цитотоксических и вазогенных реакций на фоне нарушения функционирования ГЭБ. Исследование уровня сывороточных интерлсйкннов-6 и -8 при кардиохнрургических операциях с использованием И К продемонстрировало их повышение, коррелировавшее с повышением уровня БЮОВ. Выявлено также более существенное и более раннее повышение уровня С-реактивного белка, интерлейкнна-1Ь и интерлейки на-10 у пациентов с ПОКН по сравнению с пациентами без когнитивных нарушений. Водном из исследований показана корреляция между II(Ж 11 и степенью активности системы комплемента, СЗа-компонента в частности, после кардиохнрургических операций с применением И К. Установлено постепенное уменьшение активности системы комплемента в течение первых 5 дней после оперативного вмешательства с сохранением более высоких уровней активности у пациентов с ПОКН. При этом уровень интерлсйкина-6 не показал взаимосвязи с когнитивными нарушениями (291. Ряд факторов, называемых хсмокинами (МИМа, МПМЬ. МЮ, Ео1ахш, КАХТЕ8 и ССЬ2) и отвечающих за быстрое продвижение лейкоцитов к зоне воспаления, в том числе чс|>сз ГЭБ, в одном из исследований показали ассоциацию с развитием послеоперационного делирия. Уровни других цитокинов через 6 ч и на 4-е сутки после кард иохи ру ргического вмешательства с использованием ПК не различались у пациентов с разви тем послеоперационного делирия и у пациентов без делирия. При исследовании концентрации в плазме 8100В и интерлей-кинов-6. -8 и -10 в ходе кардиохнрургических оперший с применением ПК на фоне гипотермии до 32°С не выявлено артерновенозных градиентов для этих маркёров на этапе завершения И К. через
2, 4 и 6 ч после окончания операции. Их уровень в плазме napacrai во время этапа ИКс применением гипотермии и оставался повышенным в течение всего периода исследования по сравнению с декларационным. отражая, прежде всего, продукцию из источников, локализованных вне Ц11С. В исследованиях. посвящённых проблеме развития ранней и поздней ПОКН после АКШ в условиях ИК. продемонстрировано отсутствие ассоциации между максимальными уровнями воспалительных мар-кё|Х>в, относящихся к системе комплемента (С4а и С5в-9), и результатами нсйронсихологического тестирования. Уровни воспалительных маркёров, таких как С-реактивный белок, фактор некроза опухши и интерлейкин-6, на послеоперационном этапе несколько отличались в группах пациентов, перенесших АКШ с ИК и без И К. При этом в работах. где сравнивают ранние и поздние ПОКН у пациентов, перенёсших кардиохирургичсские вмешательства с ИК и без ИК. существенных различий в результатах не отмечено |35]. Более того, в крупном проспективном исследовании не выявлено различий в степени выраженности когнитивных нарушений в группах пациентов, перенёсших кард иохи рургическую операцию с И К, по сравнению с кооперированными пациентами, страдающими ИБС, через 3 месяца и через год 1141.
К потенциальным биомаркёрам повреждения мозга относят также основной белок миелина (ОБМ) и растворимый громбомодулин. ОБМ синтезируется олигодендроцитами и относится к мембранным лннопротендам. В одном из иссле-дований отмечено, что максимальные концентрации ОБМ. ПСЕ и S100В через 24 ч после инсульта были связаны с более высокой оценкой но Национальной шкале инсульта (NY11SS) и соответствовали большему объёму инфаркта поданным МРТ |50]. Уровни мембраностабилизирующего глико-п роте и да эндотелия - тромбомодулина, являющегося потенциальным маркёром эн д отели ai ьной раны - не продемонстрировали взаимосвязи с различными тактиками проведения АКШ или развитием 1IOKI1114].
В одном из исследований изучено поведение антител к NMDА-рецепторам во время проведения операций с подключением И К. Установлено, что при нейроналыюй гибели или ишемичсском повреждении к;ютки происходит разрушение NR2 подтипа ХМОА-рецепто|х>в и вырабатываемые к ним антитела (NR2Ab) могут быть обнаружены в сыворотке крови и использованы в качестве биомаркёров. У пожилых пациентов с развитием послеоперационного ишемического инсульта показана корреляция уровня NR2Ab с выраженностью изменений при нейровизуализации и степенью ПОКН. У 96% пациентов (24/25)с концентрацией N'R2Ab > 2.0 нг/мл выявлены неврологические осложнения в течение 48 ч после операции с под к л ю-
ченисм ПК и только у 5,4% пациентов (20/373) - с концентрацией \R2Ab < 2.0 иг/мл. Таким образом, риск послеоперационных неврологических осложнений возраста.! в 18 раз при высоких концентрациях Ж2ЛЬ 112].
Существует две разновидности специфических мелких эндоплазматичсских белков, транс-иортирующих длинноцсиочсчныс жирные кислоты (ЬАВРв), с молекулярной массой около 15кДа. Н-ЕАВР преимущественно находятся в теле ней-|юна. тогда как В-ЕАВР находятся в глиальных клетках. Путём изменения внутриклеточной кон-цент|)ации жирных кислот они влияют на активность мембранных ферментов и ионных каналов, состояние клеточных мембран и рсценто|Х)в. экспрессию генов, процессы клеточного роста и дифференцировки. В некоторых исследованиях показано повышение концентрации ЕАВРв при травматическом повреждении мозга, после электросудорожной терапии у пациентов с ишемиче-скими и геморрагическими инсультами. Высокие концентрации Н-ЕАВР в течение 120 ч после начала развития клинической симптоматики инсульта были взаимосвязаны с выраженностью неврологического дефицита и объёмом инфаркта, оценённого при помощи компьютерной томографии.
В рол и потенциальных биомаркёров иов|юж-дення мозга при АКШ исследованы также нарвал ьбум ни (кальций-связанный белок ГАМК-ергических нейронов), активин А (гликонротсид ЦИС), оксид азота и его метаболиты.
Несмотря на известные стандартные факторы риска неврологических осложнении в кардиохирургии (возраст, хроническая артериальная гипертензия, сахарный диабет, курение, признаки существующего сосудистого заболевания или предшествующего инсульта) и изученные механизмы повреждения мозга (эмболия, гипоперфу-зия и системная воспалительная реакция) результаты клинических исследований, носвящённых этой проблеме, противоречивы 11. 2. 6. 8]. В связи с этим в настоящее время рассматривают возможность генетической предрасположенности к развитию неврологических осложнений в ходе сердечно-сосудистых вмешательств |9. 311.
Аполшюнротеин Е (АроЕ) серологический белок, участвующий во внеклеточном транспорте холестерина и регулирующий многочисленные метаболические пути. Установлено, что носптсль-ство аллельного гена А|х>Е 4 связано с высоким риском развития болезни Альцгеймера, а также с более тяжёлой неврологической симптоматикой в исходе внутри мозгового кровоизлияния, черепно-мозговой травмы и операций с подключением ПК. Отчётливая взаимосвязь нродсмонстрирова-на между носите.тьством аллельного гена АроЕ 4 и ухудшением результатов послеоперационного нсйронсихологичсского тестирования, особенно
при оценке кратковременной памяти через 6 недель после кардиохирургических вмешательств [36]. В нескольких исследованиях у носителей аллельного гена АроЕ 4 определяли значительно более высокие уровни НСЕ и протеина S100В в сыворотке на перионерационном этапе, чем у носителей АроЕ 2 и 3 [31]. Возможно, что генетическая предрасположенность отвечает п за увеличенные уровни биомаркеров после кардиохирургических операций и за повышенный риск когнитивных нарушений [36].
Сравнение транскрипционных процессов м-РНК в норме и при патологии позволяет получить данные о механизмах заболеваний, реакциях на введение лекарственных препаратов, рс1уля-торных генах непосредственно на уровне генной экспрессии. В одном из недавно проведённых исследований получены существенные отличия экспрессии генов от нормы при неврологических осложнениях операций в условиях ИК. M-PI1K была изолированно выделена из крови у 42 пациентов до операции п через 6 ч после. По специальной методике оценено > 40 000 гонов из образцов м-РНК. У 40,5% пациентов с ПОКД отмечены реакции экспрессии генов, что существенно отличало их от пациентов без когнитивных нарушений. Различия генной экспрессии наблюдали в отношении воспалительных медиаторов, включая FAS, 1L2RB. CD59, презентационные антигены, включая 11LA-DQ1, TAPI. ТАР2, и гены, отвечающие за клеточную адгезию (ICAM2, ICAM3, CAD7). Данное исследование открывает перспективы для идентификации генетически обусловленных механизмов повреждения мозга в условиях кардиохирургических операций с подключением И К и выявления соответствующих биомаркёров |42].
Заключение
Итак, в настоящее время не предложено «идеального» биомаркёра церебрального повреждения. Среди маркёров, определение которых не требует крайне дорогостоящего оборудования и расходных материалов и доступно относительно «продвинутым* клиникам, наиболее изучены НСЕ, S100В и тау-нротеин. Все три теста обладают неплохой чувствительностью, но невысокой специфичностью. Так, увеличение концентрации НСЕ при кардиохирургических операциях связано, возможно, не только с повреждением нервной ткани, но и с травмой эритроцитов и тромбоцитов во время ИК. Уровень белка S100B повышается как при травме, инфаркте или токсическом повреждении мозга, так и при повреждении жировой ткани, например при стсрнотомии. Кроме того, на уровень данного белка влияют возраст, пол, использование аппарата «Cell Saver», гипотермия, ИК. Наиболее информативным, но и наименее изученным из об-
суждаемых маркёров, предета в:чястоя определение тау-протеи на. на содержание которою, но предварительным данным, влияют ИК и гипотермия.
Определение МП-9, убиквитина С и антител к \'МОЛ-рецепторам возможно только в специализированных лабораториях, а малое число исследований, посвящённых их роли в развитии НОКН, не позволяет рекомендовать использование этих 6иомаркё|юв в качестве предикторов неврологических осложнений при кардиохирургических операциях.
Результаты генетических исследований носят пока сугубо предварите,!ьный характер, а рехль ге-нетически летермини|юванных повреждений головного мозга в условиях кардиохирургических операций нуждается в дальнейшем осмыслении.
Таким образом, для оценки степени повреждения ЦПС в клинических условиях на сегодняшний день может быть использована динамика ПСЕ, Я ШОВ и тау-нротеина, однако при интерпретации полученных результатов необходимо учитывать вышеописанные ограничения.
ДЛЯ КОРРЕСПОНДЕНЦИИ:
Городская клиническая больница
им. С. //. Боткина.
125284, г. Москва, 2 и Боткинский проем). 0. >. корп. 22.
Тел.: +7 (495) 945-80-74.
Левиков Лчшприи Ильич
кандидат медицинских наук. ;юм<)ующий
отделением АР ССП № 52. Е-та ¡1: dmitty24$@ma il.ru.
Шайбакова Вероника Леонидовна
врач анестезиолог -реаниматолог. E-mail: Twronicus-8(Ш nmil.ru.
Шршкр Наталья И/о/я'вна
врач -нев}х>лог, кафедра неврологии РМАПО. 125284. г. Москва. 2-й Боткинский проезд, д. >. корп. 19. Тел.: 252-93-63.
E-mail: neironatulys@yandex.ru.
НИИ общей реаниматологии IL4. В. А. Неговского РАМН,
107031, /. Москва, ул. Петровка, д. 25. стр. 2. Тел./факс: + 7(495)694 -27-08. E-mail: anhont2104bnail.ru. Iik0704<®gmailjc(m.
Борисов Кирилл lOffbeeioi
врач анестезиолог реаниматолог, аспирант.
Шмелева EKamq>uua Алексеевна
научный сотрудниклабо/ютории критических состояний периопе/мциоииогопериода.
Лихванцев Валерий Владими/ювич
доктор медицинских наук, профессор, руковсн)итель лабо}>ато{)ии критических состояний мриоперационного ncpuotia.
Литература
1. Афанасьев В. В.. Р\ мянцева С. А. п др. Патофизиоло! ня и нейропротектнвная терапияишемнческого новрежде-ния головного мшга // Мед. совет. - 2008. - № 9-10. -С. 1-5.
2. Бузиашвили ТО. И., Ачбагьелло С. Г. Влияние искусственного кровообращения на состояние когнитивных функции у больных ишемической болезнью сердца // Ж. неврол. и психиатр. - 2005. - № 1. - С. 30-35.
3. Захаров С. Л.. Ломиворогов В. В. и др. Биохимические аспекты реконструктивных операций на дуге аорты в условиях глубокой гинотермической остановки кровообращения с ретроградной перфузией головного мозга /'/ Патолог, кровообращ. и кардиохнрур. - Повоси-бирек. - 2010. - М- 1. - С 49-55.
4. Лихванцев В. В.. Тимошин С. С. и др. Анестетическое нрекондиционированне миокарда в некардиальной хирургии // Вестник анестезиологии и реаниматологии. -2011.-Т. 8.№6. -С. 4-10.
5. Скоромец А А., Дамб и нова С. А. и др. Биохимические маркёры в диагностике ишемии головного мозга // Между народ, неврологич. ж. - 2009. - № 5. - С. 27.
6. Суслнна 3. А.. Бокерия Л. А. и др. Пейропротекция в
кардиохирургии // Анн. клин, и эксперименгал. неврологии. - 2(Ю9. - М-1(2). - С. 4-7.
7. Шаба.това А. В.. Джнбладзе Д II. и др. Певрологиче-ские осложнения аортокоронарного туширования: виды, патогенез, профилактика // Атмосфера. Перв. болезни. - 2001. - № 1. - С. 9-13.
8. Шинулин В. М.. Кшлов Б. П. и др. Сравнительный анализ неврологических последствий коронарного шунтирования на {Работающем сердце и в условиях искусственного кровообращения /'/ Патология кровообращ. и кардиохирургия. - 2004. - №1. - С.26 30.
9. Ahonen J.. Salmenpera М. Brain injury alter adult cardiac surgery // Acta Anaesthesiol Scand. - 2001 - Vol. 48, № 1.-R4-19.
10. Babin-EbellJ., Roih Ret al.Serum SlOOBIevelsinpatients alter cardiac surgery: possible sources of contamination// Thorac. Cardiovasc. Surg. - 2007. - Vol. 55. - R 168-172.
11. Bokesch P. M.. Izykenova G. A. et al. NMDA receptor antibodies predict adverse neurological outcome alter cardiac surgery in high-risk patients // Stroke. - 2006. - Vol. 37. -R. H 32-1436.
12. Bonser R. S.. Do me ni со R. et al. Brain Protection in Car
diac Surgery ff Springer-Verlag London Limited. - 2011.
- Vol. 6. - P. 45-55.
13. Cakir Z.. Asian S. et al. S-100beta and neuronspecific eno läse levels in carbon monoxide-rebted brain injury ff, Am. J.Emerg. Med. - 2010. - Vol. 28. - P.61 67.
11 Capoccia L, Speziale F. et al. Comparative study on ca rotid revasculization (cndarterectomy vs stent ing) using markers of cellular brain injury, nc-uropsychometric tests, and diffusion-weighted magnetic- resonance imaging // J.Vase. Surg. -2010. -Vol.51.- P 584-591.
15. Carrier M.. Denault A. et al. Randomized controlled trial of pericardial blood processing with a cell-saving device on neurologic markers in elderly patients undergoing com-nary artery bvpass graft surgery // Ann. Thorac. Surg. -2006. - \bL 82. - P. 51 -55.
16. Caste llanos M. Leira R et al. Plasma metalloprotein-ase-9 concentration predicts hemorrhagic transformation in acute ischemic stroke // Stroke. - 2003. - Vol. 34. -P. 40-46.
17. Castren M..SilfvastT. et al. Scandinavian clinical practice guidelines for therapeutic hypothermia and postresuscita-tion care after cardiac arrest // Acta Anaesthesiol. Scand.
- 2009. - Vol. 53. - P 280 288.
18. CataJ.. Abdelmalak B. et al. Neurological biomarkcrs in the perioperative period // British Journal of Anaesthesia. -2011. - Vol 107. № 6. - P. 844 858.
19. Gao F.. Harris D. N. et al. Time course of neumnespecific enolase and S-100 protein release during and after coro-nary arten bypass grafting // Br. J. Anaesth. - 1999. -Vol.82.-P. 266-267.
20. Gaudet J. G. Yocum G. T. et al. MMP-9 levels in elderly patients with cognitive dysfunction after carotkl surgery //J. Clin. Neurosci. - 2010. - Vol. 17. - P. 436-140.
21. Gerriets T„ Schwarz N.etal. Evaluation of methods to predict early long-term neurobehavioral outcome after coronary artery bvpass grafting // Am. J. Cardiol. - 2010. -Vol. 105.-P. 1095-1101.
22. Ciong B.. Leznik F.. The role of ubiquitin C-terminal hydrolase LI in neurodegenerative disorders // Drug. News Perspect. - 2007. - Vol. 20. - P. 365-370.
23. Gottesman R F.. McKhann G. M. etal. Neurological complications of cardiac surgery // Scmin. Neurol. - 2008. -Vol.28. -P 703-715.
24. Gustaw Rothenberg K.. Lerncr A.et al. Biomarkers in Alzheimer's disease: past. present ;ind future // Biomark Med.
- 2010. - Vol. 4. - P. 15-26.
25. Hanger D. P.. Seereeram A. et al. Mediators of tau phosphorylation in the pathogenesis of Alzheimer's disease // Expert Rev.Neuroiher. -2009.- \bl. 9,- P 1647-1666.
26. Heider P.. PelisekJ. etal. Fvaluation of senim matrix met-alloproteinases as biomarkers lor dele-ciion of neurological symptoms in carotid artery disease // Vase. Endovasc. Surg. - 2009. - Vol. 43. - P. 551 -560.
27. Johnsson P., Blomquist S. et al. Neuron spec ific enolase increases in plasma during and immediately after extra-cor|x>real circulation // Ann. Thorac. Surg. Mar. - 2000.
- Vol. 69. №3.-P. 750-754.
28. Jonsson 11.. Johnsson P. et al. Si OOB as a predictor of size
and outcome of stroke after cardiac surgery // Ann. Thorac. Surg - 2001. - Vol.71. - P 1433-1437.
29. Katman J., Juhasz A et al. Elevated levels of inflammatory biomarkers in the cerebrospinal fhi id after coronary artery bypass surgery are predictors of cognitive decline // Neu-rochem. Int. Feb. - 2 (KM). - Vol. 48. № 3. - P. 177 180.
30. Karapanagiotidls G. Т.. Antonitsis P. et al. Serum k-vels of matrix metalloproteinases -1,-2,-3 and -9 in thoracic aortic diseasesand acute myocardial ischemia//J. Cardiothorac. Surg.-2009.-Vol.4. - P.59.
31. Kofke VV. A.. Konitzer P et al. The effect of apolipoprotein Egenotype on neuron specific enolase and S lOObeta levels alter cardiac surgery /'/ A nest h. Anafg. - 2004. - Vol. 99. -P 1323 1325.
32. Laskowitz D. Т.. Kasner S. F. et al. Clinical usefulness of a biomarker-based diagnostic test for acute stroke: the Biomarker Rapid Assessment in Ischemic Injury (BRAIN) study // Stroke1. - 2009. - Vol. 40. - P. 77-85. "
33. Iju M. C.. Akinvi L.et al. Ubiquitin C-terminal hvdrolasc-L1 as a biomarker for ischemic and traumatic brain injury in rats // Fur. J. Neurosci. - 2010. - Vol. 31. - P. 722-732."
34. Marquardt Ci.. Setzer M. etal. Significance of serial SlOQb and NSF serum measurements in surgically treated pa-tients with spondyloticcervical myelopathy// Acta Neu-rochir (Wien). - 2009. - Vol. 151. - P. 1439-1443.
35. Mazzone A., Qanetti J., et al. Correlation between inflammatory response and markers of neuronal damage in coronary revascularization w ith and w ithout cardiopulmonary bypass // Perluskm. - 2003. - Vol. 18. - P 3-8.
36. McDonagh D. L. MathewJ. Petal. Cognitive function after major noncardiac suigery, apolipoprotein E4 genotype, and biomarkers of brain injury // Anesthesiology - 2010. - Vol. 112. - P. 852 -859.
37. Muller K.. Elvcriand A. etal. Analysis of protein S 100B in senim:a methodological study //Clin. Chem. Lib. Med. -200(J.-Vol. 44, Me 9.- P 1111-1114.
Ж Newby A. C. Dual role of matrix metalloproteinases (ma trixins) in intimal thickening and atherosclerotic plaque rupture // Physiol. Rev. - 2005. - Vol. 85. - P. 1-31.
39. Ozatik M. A.. Kocabevoglu S. et al. Neurochemical mark ers during selective cerebral perfusion via the right brachial artery // Interact. Cardiovasc. Thorac. Surg. - 2010. -Vol. 10. - P. 948-952.
40. Fblmio J., Keranen T. etal. Elevated serum neuronspecific enobse in patients with temj»ral lobe epilepsy: a vkleo-EEG study // Epilepsy Res. - 2008. - Vol. 81. - P. 155 160.
41. Pbnel F.., Richter К. F. et al. Anaesthesia leads to tau hv -perphosphorybtion through inhibition of phosphatase activity by hypothermia //J. Neurosci. - 2007. - Vol. 27. -P 3090-3097.
12. Ramlavvi В.. Otu II. et al. Genomic expression pathways associated with brain injury after cardiopulmonary bypass //J. Thorac. Cardkwasc. Surg Oct. - 2007. - Mil 134. № 4. - P. 996-1005.
43. Rxsmussen L S.. Christiansen M. et al. Biochemical markers for brain damage after cardiac surgery - time profile and correlation with cognitive dysfunction // Acta Anaesthesiol. Scand. - 2002. - Vol. 46. № 5. - P. 547-551.
11 Schultke F... Sadanand V. et al. Can admission S lOObeta predict theextent of brain da mage in head trauma patients? //Can. J. Neurol. Sci. - 2009. - Vol.36. - P. 612 616.
45. Shiiya N.. Kunihara T. et al. Tau protein in the cerebrospi-nal fluid is a marker of brain injur),' after aortic surgery // Ann. Thorac. Surg. - 2001 - Vol. 77. - P. 20312038.
16. Taurino M.. Rafia S. etal. Metalloproteinase expression in carotid plaque and its correlation with plasma levels before and after carotid endanerectomy // Vase. Endovasc Surg. -2007.-Vol.41.-P.516-521.'
17. Tongaonkar P.. ("hen L. et al. Evidence for an interaction between ubiqu it in-conjugating enzymes and the 26S proteasome // Mol. Cell. Biol. - 2000. - \bl. 20. -P. 1691-1698.
18. Whitaker D. C„ Green A. J. et al. Evaluation of an alternative SlOOb assay for use in cardiac surgery: relationship with microemboli and neuropsychological outcome // Per-fusion. July. - 2007. - Vol. 22. № 4. - P 267-272.
49. Wijcyaratne S. M„ Collins M. A. et al. Jugular venous neu rone specific cnolase (NSE) increases following carotkl cn-darterectomv under general, but not local, anaesthesia // Eur. J. Vase. Endovasc. Surg. - 2009. - Vol. 38. - P 262-266.
50. Wunderlk-h M. T.. Uns II. et al. Neuron-specific enolase and tau protein as neuro biochemical markers of neuronal damage arc related to early clinical course and long-term outcome in acute ischemic stroke // Clin. Neurol. Neuro-surg - 2006. - Vol. 108. - P. 558 563.
