CC BY
214
з
ГБОУ ВПО
«Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» Минздрава России, кафедра госпитальной терапии лечебного факультета
Department of Hospital Therapy, Faculty of Therapy,
V.I. Razumovsky Saratov State Medical University, Ministry of Health of Russia
Контакты: Андрей Петрович Ребров [email protected]
Contact:
Andrei Petrovich Rebrov [email protected]
Поступила 10.02.12
Биомаркеры при заболеваниях суставов, состояние проблемы и перспективы применения
И.З. Гайдукова, А.П. Ребров
В настоящее время определение биомаркеров широко используется в повседневной клинической практике онкологии, кардиологии и других областей клинической медицины [1]. При обследовании пациентов с заболеваниями суставов широко практикуется определение таких показателей, как С-реактивный белок (СРБ) [2], ревматоидный фактор (РФ), антитела к циклическому цит-руллинированному пептиду (АЦЦП) [3—6], иногда — интерлейкинов (ИЛ) [7]. Достаточно быстро происходит накопление новых данных о биомаркерах у пациентов с заболеваниями суставов [8], что во многом связано с внедрением в клиническую практику бо-лезнь-модифицирующих препаратов, коренным образом изменивших представления о патогенезе и возможных исходах ревматических болезней и способствовавших быстрому прогрессу ревматологии за последние 20 лет. В настоящем обзоре мы представляем современное состояние проблемы изучения биомаркеров у пациентов с заболеваниями опорно-двигательного аппарата, включая остеоартроз (ОА), ревматоидный артрит (РА), псориатический артрит (ПсА), анкилозиру-ющий спондилит (АС), рассматриваем эволюцию знаний о биомаркерах, перспективы изучения и возможного применения их в ревматологии.
По мнению P. Garnego и соавт. [9], это вещества, концентрация которых в биологических жидкостях (синовиальной жидкости, крови или моче) позволяет судить
о специфических метаболических процессах, происходящих в суставах. Из данного определения следует, что биомаркер — это вещество, практически всегда морфологически связанное с тканями сустава, а следовательно, такие продукты, как СРБ и некоторые ИЛ, биомаркерами не являются. Позже рабочая группа OMERACT по изучению растворимых биомаркеров (РБМ) определила биомаркер как связанную с заболеванием переменную, несущую информацию о процессе, лежащем в основе данной болезни, или о ее патофизиологических механизмах [2, 10]. Согласно данному определению к числу биомаркеров при артритах можно отнести самые разные признаки, включая уровень СРБ, показатели визуализирующих методов: отек костного мозга при магнитнорезонансной томографии (МРТ), — генети-
ческие факторы (например, Сw6 при ПсА) и цитокины [11, 12].
Выделяют РБМ, определяемые в биологических жидкостях (кровь, моча, синовиальная жидкость), о которых и пойдет речь в настоящем обзоре, а также тканевые, или местные, биомаркеры, выявляемые непосредственно в тканях сустава (как правило, иммуногистохимически). Тканевые биомаркеры в основном изучались на экспериментальных моделях или секционном материале. Примером достаточно часто определяемых тканевых биомаркеров являются ма-триксные металлопротеиназы (ММП), например ММП1, ММП3 и ММП9. Их изучение способствует лучшему пониманию патогенеза болезней. Так, установлено, что повышение уровня металлопротеиназ и про-воспалительных цитокинов в субхондраль-ной кости ассоциируется с эрозивным процессом при РА [13]. Изучение тканевых биомаркеров требует выполнения биопсии тканей сустава, что представляет большой научный интерес, но ограничивает перспективы внедрения этого метода в широкую клиническую практику с учетом инвазивности вмешательства [11].
РБМ представлены двумя большими группами. В первую входят продукты, морфологически связанные с тканями суставов (такие как маркеры деградации хряща), во вторую — соединения, не имеющие такой связи (например, СРБ) [11].
В основе определения РБМ при заболеваниях опорно-двигательного аппарата лежит предпосылка, что все они ассоциируются с большим или меньшим повреждением хряща, при котором происходит разрушение его внеклеточного матрикса, сопровождающееся воспалением и запуском процессов репарации, вследствие чего в синовиальной жидкости, крови и моче изменяется уровень веществ, отражающих обмен хрящевой ткани (например, повышается уровень продуктов деградации коллагена 1—11 типов, продуктов синтеза коллагена, провоспали-тельных цитокинов) [14—16]. Деградация хряща обусловлена тем, что провоспали-тельные цитокины, такие как ИЛ1, ИЛ6, ИЛ17 и фактор некроза опухоли а (ФНОа), стимулируют хондроциты, увеличивая экспрессию ММП и агреканаз, приводящих к деградации коллагена 1—11 типов и агрека-
Биомаркеры, определяемые в тканях сустава* (тканевые: ММП9 и др.
Растворимые биомаркеры*
Морфологически не связанные с тканями сустава (СРБ, лептины)
«Происходящие» из тканей суставов
Биомаркеры деградации хряща/резорбции кости (C2,1C)
Биомаркеры репарации хряща/ кости
Маркеры синтеза проколлагена /коллагена (CPII)
Маркеры агрегации протеогликанов хряща (CS846)
Основные разновидности биомаркеров, определяемых у пациентов с заболеваниями суставов. * - биомаркеры, выявляемые иммуногистохимически; ** - биомаркеры, определяемые в биологических жидкостях (синовиальная жидкость, кровь, моча)
на (основных структур матрикса хряща) [17]. Одновременно с деструкцией хряща происходят процессы деградации субхондральной кости, также ассоциирующиеся с повышением в биологических жидкостях уровня цито-кинов и маркеров остеолиза/остеогенеза [13]. Потеря костной ткани в основном обусловлена активацией остеокластов с увеличением выделения ММП и катепсина К [13, 17—20]. Таким образом, биомаркеры, морфологически связанные с тканями сустава, отражают либо деструкцию, либо репарацию хряща и кости (см. рисунок). Биомаркеры, наиболее часто определяемые в клинических исследованиях при заболеваниях суставов, представлены в таблице.
Следует отметить, что механизм действия и патофизиология биомаркеров изучены пока недостаточно.
РБМ могут использоваться с целью диагностики, определения текущей активности и/или прогноза ревматических болезней [4, 16, 21].
Биомаркеры при остеоартрозе
ОА — наиболее распространенное из ревматических заболеваний [22]. Разработка болезнь-модифици-рующей терапии ОА требует ранней диагностики и применения информативных способов оценки эффективности лечения.
В нескольких исследованиях установлена большая воспроизводимость и чувствительность РБМ в качестве маркеров повреждения хряща по сравнению с рентгенографией при раннем ОА [23—26]. Так, S. Wakitani и со-авт. [27] было показано повышение уровня кератана сульфата и COMP плазмы при отсутствии характерных для ОА рентгенологических изменений и наличии арт-роскопических признаков повреждения хряща. P. Garnego и соавт. [9] установлено, что повышенный уровень CTX II мочи у пациентов с ОА ассоциируется с прогрессированием заболевания по данным артроско-пии даже в отсутствие рентгенологического прогресси-
Растворимые биомаркеры у пациентов с заболеваниями суставов
Биомаркер Клетка/молекула - источник Процесс, с которым ассоциируется биомаркер
CS846 Агрекан Нарушение репарации/обмена хрящевой ткани
342-G2 » Деградация хрящевой ткани
G1-G2 » Изменение репарации/обмена хрящевой ткани
СРБ С-реактивный белок Воспаление
COMP Олигомерный матриксный протеин хряща Нарушение репарации/обмена хрящевой ткани
PICP Карбоксильный пропептид проколлагена I типа Остеогенез
PINP Аминопропептид коллагена I типа »
CTX-I Коллаген I типа Костная резорбция
NTX-I То же » »
ICPT » » Деградация коллагена I типа, обусловленная действием ММП
PIINP Аминопропептид проколлагена II типа Формирование хряща
CPII Карбоксильный пропептид коллагена II типа Формирование хрящевой ткани
CTX-II Коллаген II типа Деградация хрящевой ткани
C2C Фрагмент коллагена II типа То же
C1,C2 То же » »
НА плазмы Гиалуроновая кислота Изменение формирования компонентов хряща
OC Остеокальцин Формирование кости
ММП Различные клетки кости и хряща Деструкция тканей и другие процессы
Катепсин К Остеокласты Разрушение костного матрикса остеокластами
TRACCP 5а Макрофаги Воспаление
TRACP 5b Остеокласты Обмен костной ткани
рования. В ряде исследований установлено значение РБМ как предикторов рентгенологических изменений суставов при ОА [14, 28] и показано, что различные биомаркеры имеют различную прогностическую ценность на разных стадиях болезни [29]. Этим публикациям противоречит работа D.J. Hunter и соавт. [30], в которой показано, что потеря хряща, определяемая при помощи МРТ, не связана с изменением уровня биомаркеров. Данное противоречие может быть связано с несовершенством МРТ в качестве инструмента выявления изменений хряща [31].
К 2006 г. появились сообщения о большой суточной вариабельности уровня РБМ при ОА. Установлено, что уровень биомаркеров у пациентов с ОА достигает максимальных значений через 1 ч после пробуждения и начала утренней активности, а в дальнейшем снижается [32]. При этом с рентгенологическим прогрессированием, напротив, взаимосвязан уровень биомаркеров, определяемых в вечерние часы после 12-часовой обычной дневной активности [32]. Авторы работы рассматривают утреннее повышение уровня биомаркеров как следствие «выброса» из хряща в биологические жидкости веществ, накопившихся во время ночного отдыха.
Взаимосвязь с рентгенологическим прогрессированием, видимо, определена влиянием на хрящ физической нагрузки, что подтверждает показанное в некоторых исследованиях повышение уровня РБМ у здоровых лиц после физических упражнений. Так, H. Roos и соавт. [33] установили повышение кератана сульфата плазмы у атлетов по сравнению со здоровыми лицами, не подвергающимися тяжелой физической нагрузке. A. Mundermann и соавт. [34] показали повышение концентрации плазменного COMP у здоровых лиц после 30-минутной ходьбы. В то же время уровень СРБ у лиц с ОА до и после физической активности не изменяется, что, видимо, обусловлено отсутствием морфологической взаимосвязи данного вещества с суставами [35].
Помимо вариабельности, связанной с временем суток и физической нагрузкой, при ОА впервые была показана зависимость уровня биомаркеров от пола и приема пищи [32], что потребовало дальнейшей валидации этих показателей, ограничив тем самым на некоторое время их внедрение в клиническую практику. Параллельно продолжалось изучение роли отдельных биомаркеров, в результате которого была сформирована классификация BIPED («Burden of disease», «Investigetive», «Prognostic» «Efficacy of intervention», «Diagnostic») [36, 37]. Она разделяет биомаркеры на группы согласно отводимой им роли. В первую включены РБМ, определяющие тяжесть («бремя») заболевания, — «Burden of disease»; во вторую — РБМ, применяемые c исследовательскими целями, — «Investigative»; в третью — РБМ, определяющие прогноз заболевания, — «Prognostic»; в четвертую — РБМ, отражающие эффективность лечения, — «Efficacy of intervention»; в пятую — РБМ, используемые для диагностики ОА, — «Diagnostic». Для каждой из указанных групп предложен отдельный дизайн клинических исследований, что должно способствовать стандартизации и облегчать последующий сравнительный анализ полученных результатов [22, 36, 37].
В ходе исследования, выполненного V. Kraus и соавт. [38], были показаны прямая взаимосвязь уровня гиа-луронана плазмы крови с числом остеофитов и обратная
взаимосвязь COMP плазмы с шириной суставной щели коленных суставов. При этом связи изменения уровня кератана сульфата с размером пораженных суставов выявлено не было, что, с точки зрения авторов, указывает на системный характер ОА. Это предположение подтверждается и фактом развития системного воспалительного процесса у пациентов с ОА, установленным при обследовании пациентов с ОА и ожирением. Согласно современным представлениям ожирение может способствовать возникновению и прогрессированию ОА не только в результате увеличения механической нагрузки на сустав, но и за счет индукции воспаления. Так, у лиц с ОА после хирургического уменьшения массы тела отмечается значимое уменьшение боли в коленных суставах. Одновременно происходит повышение уровней адипонектина плазмы крови и маркера синтеза коллагена II типа (PIIANP), снижение уровней лептина и маркера деградации коллагена II типа (СОМР), а также концентраций провоспалительных цитокинов (ИЛ6, СРБ, определявшегося высокочувствительным методом, и фибриногена) [39, 40]. В то же время системность ОА не исключает вероятности существования биомаркеров, в большей степени отражающих процессы в определенной группе суставов. Например, такой биомаркер, как COMP, характеризует изменения преимущественно коленных суставов, в то время как уровень его фракции D-COMP в первую очередь определяется тяжестью ОА тазобедренных суставов. На сегодняшний день COMP является единственным биомаркером, «привязанным» к определенной локализации ОА [8].
Еще одним интересным и перспективным направлением изучения РБМ при ОА является поиск генетических биомаркеров [8, 41, 42]. Предпосылкой к их изучению послужили исследования, показавшие существование различий в структуре хряща у лиц разного пола и представителей разных этнических групп [43], и сообщения о повышении ряда биомаркеров у пациентов с ОА различной локализации [44].
Следует отметить, что в настоящий момент продолжается работа над созданием новых иммуносорбентов, что определит появление новых РБМ. Примером «нового» биомаркера может служить фибулин (Fib3-1 и Fib3-2), повышение уровня которого по сравнению со здоровыми людьми установлено у лиц с ОА [45].
Двадцатилетний опыт изучения биомаркеров при ОА был суммирован на заседании OARSI (Международное общество по изучению остеоартроза) в 2011 г. [8, 46, 47]. Наиболее перспективным направлением дальнейшего развития признан поиск новых биохимических и генетических биомаркеров.
Биомаркеры у пациентов с воспалительными заболеваниями суставов (ревматоидным артритом, псориатическим артритом, анкилозирующим спондилитом)
Предпосылкой к изучению РБМ у пациентов с воспалительными заболеваниями суставов стала необходимость поиска дополнительных инструментов, позволяющих установить диагноз на ранней стадии, оценить эффективность лечения и прогноз заболевания. Клинический эффект и замедление костного ремоделирования у пациентов с артритами не всегда взаимосвязаны [48]. Наличие РФ и АЦЦП, а также высокие значения индексов DAS, SDAI,
СОА1, острофазовых показателей являются предикторами рентгенологического прогрессирования, однако эти параметры не отражают непосредственно процессы деструкции суставов.
В 2002 г. сразу в двух исследованиях было показано, что повышенный уровень маркеров деградации коллагена
I и11 типов определяет рентгенологическое прогрессирование через 1 год и 5 лет независимо от текущих изменений активности и исходной рентгенологической стадии заболевания [49, 50]. Это позволило предположить, что повышенный уровень маркеров деградации коллагена у больных с ранним РА указывает на высокий риск развития деструктивных изменений в течение последующих 5 лет заболевания. В 2004 г. Я. Landewe и соавт. [51] показали, что динамика уровня маркеров деградации коллагена II типа позволяет прогнозировать эффект болезнь-мо-дифицирующей терапии и определяет долгосрочный прогноз прогрессирования рентгенологических изменений у пациентов с РА [51]. Снижение в течение 3 мес лечения исходно высокого уровня СТХ11 мочи, являющегося маркером деструкции хряща, служит независимым предиктором замедления рентгенологического прогрессирования в течение последующих 5 лет. Авторы отмечают, что эти данные не позволяют определить, с каким из компонентов деструктивного процесса (формированием костных эрозий или разрушением хряща) в первую очередь связано изменение уровня маркера деградации коллагена II типа СТХП. В этом же исследовании показана способность базисных противовоспалительных препаратов (метотрексата и сульфасалазина), а также преднизолона снижать уровень СТХ!, который считается маркером костной резорбции. У пациентов, получавших в начале исследования высокие дозы преднизолона (60 мг/сут) в сочетании с метотрексатом, происходило быстрое снижение уровня СТХ!, что, по мнению авторов, является результатом противовоспалительного действия преднизолона. Наблюдавшееся после отмены преднизолона к концу первого года исследования повышение уровня указанного маркера расценено как поздний побочный эффект глюкокортико-идной терапии.
По данным S.S.M. Verstappen и соавт. [52], у пациентов с быстрым прогрессированием рентгенологических изменений суставов имело место значительное повышение уровней С2С, С1,2С и CS846 по сравнению с пациентами, у которых отмечалось медленное прогрессирование. Уровень этих биомаркеров коррелировал с СОЭ и был повышен у лиц, позитивных по РФ. После выполнения регрессионного анализа (линейная регрессия) с учетом влияния СОЭ и серопозитивности по РФ прогностическая ценность биомаркеров для рентгенологического прогрессирования несколько снизилась, но не потеряла статистической значимости. В то же время уровень СР II на фоне лечения существенно не менялся. Отсутствие взаимосвязи между маркерами синтеза хряща и повреждением при рентгенографии у пациентов с РА показано и в ряде ко-гортных исследований [53, 54]. Изменение уровня маркеров деградации хряща (С2С, С1,2С и CS846) является предиктором появления эрозий и сужения суставной щели у пациентов с РА. Наибольшую прогностическую ценность имеет С2С (маркер повреждения коллагена II типа), являющийся предиктором как ближайшего, так и отдаленного прогрессирования и отражающий в первую очередь сужение суставной щели.
В 2006 г. R.H. Mullan [55] было показано, что раннее снижение уровня С1,2С и С2С на фоне терапии генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП) ассоциируется с замедлением рентгенологического прогрессирования у пациентов с эрозивным артритом (РА и ПсА). При этом уровень маркера репарации хряща CPII (как и в исследованиях, проведенных ранее), существенно не менялся. Быстрое (в течение первых 3 мес) снижение уровня маркеров деградации хряща у пациентов с РА и ПсА, получающих биологическую терапию, ассоциировалось с развитием ремиссии. Таким образом, определение уровня РБМ хряща позволяет оценить эффект лечения уже в первые месяцы после назначения ГИБП. В более ранних работах уже было показано, что уровень С2С синовиальной жидкости у пациентов с РА и ПсА коррелирует с системными показателями воспаления и содержанием ФНОа в синовиальной жидкости [42, 56]. Авторы отмечают, что связь биомаркеров с рентгенологическим прогрессированием не зависит от показателей активности заболевания, что представляется особенно важным для клинических исследований.
В 2008 г. на заседании GRAPPA (Группа по изучению и оценке псориаза и псориатического артрита) была признана необходимость выполнения отдельных исследований РБМ у пациентов с ПсА, в том числе долгосрочных работ под эгидой OMERACT [57]. Необходимость изучения биомаркеров при ПсА определяется не только указанными выше причинами, но и рядом особенностей данного заболевания, таких как гетерогенность вовлекаемых в воспалительный процесс тканей (синовит, энтезит, остеит, дактилит, спондилит), большое число фенотипических вариантов болезни и характер повреждения суставов. При ПсА развиваются не только эрозии (как при РА), но и костная пролиферация. Для оценки рентгенографических изменений при ПсА используют в основном методы, «заимствованные» у РА, позволяющие оценить деструктивный процесс (эрозии, сужение суставной щели), но не учитывающие костную пролиферацию (за исключением Psoriatic Arthritis Ratingen Score). Существуют работы, показывающие ассоциацию уровня РБМ (СОМР, остеопротеге-рин, RANKL, остеокластоподобные клетки периферической крови) с потерей костной ткани при ПсА, однако до настоящего времени не выявлено маркеров, отражающих костную пролиферацию [58, 59]. Гетерогенность данного заболевания существенно затрудняет оценку его активности [60, 61]. До настоящего времени не существует единого композитного индекса оценки степени активности, а проявления болезни (артрит, энтезит, спондилит, дактилит, кожный псориаз) оцениваются отдельно. Особенно сложно оценить активность артрита в ситуации, когда он сочетается с прогрессирующими кожными проявлениями. При этом определение уровня ряда РБМ (например, COMP плазмы) может служить как для оценки степени активности ПсА [62], так и для выявления ПсА у пациентов с псориазом [57, 62]. Указанные факторы определяют большую (по сравнению с другими артритами) необходимость в поиске высокоспецифичных и чувствительных биомаркеров. Участники GRAPPA-2008 обозначили два основных направления изучения РБМ при ПсА: 1) определение биомаркеров, позволяющих выявить поражение опорно-двигательно-
го аппарата у пациентов с псориазом, и 2) определение биомаркеров для оценки повреждения суставов у больных ПсА. Данные направления реализуются с участием рабочей группы OMERACT-9, представители которой при участии таких групп, как ASAS (Международная группа по оценке спондилоартрита) и GRAPPA, выполняют процедуру валидации и согласования дизайна будущих клинических исследований с изучением биомаркеров при РА, ПсА и АС.
В ходе заседаний OMERACT-8 и -9 были обозначены предпосылки и разработана предполагаемая схема валидации РБМ повреждения суставов у пациентов с РА, ПсА и АС, а также предполагаемые рекомендации по дизайну соответствующих исследований [63, 64]. Были обозначены следующие цели определения биомаркеров при РА и ПсА:
А. Изменения биомаркеров должны отражать/позволять прогнозировать структурные повреждения на уровне:
а) группы — в клинических и когортных исследованиях;
б) индивидуального пациента — в клинической практике.
Б. Изменения биомаркеров могут отражать/позволять прогнозировать структурные повреждения независимо от известных предикторов, таких как DAS, исходных структурных изменений, РФ, АЦЦП, СРБ, СОЭ.
При АС изменения биомаркеров должны прогнозировать структурные изменения независимо от известных предикторов, таких как наличие ранее существовавших структурных изменений.
Группой OMERACT-8 были предложены различные варианты дизайна исследований для трех основных воспалительных заболеваний суставов (РА, ПсА и АС), что связано с различиями в патогенезе и клинической картине. Для РА рекомендована двухгодичная продолжительность исследований, проведение клинического обследования 1 раз в 3 мес с определением биомаркеров 1 раз в 6 мес и перед изменением терапии. Для АС, склонного к более медленному прогрессированию, рекомендованы четырехлетние исследования с обследованием 1 раз в 6 мес. Для ПсА рекомендованы двухлетние исследования с обследованием пациентов 1 раз в полгода и возможностью пролонгирования исследования до 4 лет [65]. С учетом возможной вариабельности биомаркеров при выполнении клинических исследований рекомендовано учитывать время определения, зависимость от приема пищи, пол, возраст, националь-
ЛИТЕРАТУРА
1. Jain K.K. Personalized clinical laboratory diagnostics. Adv Clin Chem 2009;47:95-119.
2. Keeling S.O., Landewe R., van der Heijde D. et al. Testing of the preliminary OMERACT validation criteria for a biomarker to be regarded as reflecting structural damage endpoints in rheumatoid arthritis clinical trials: the example of C-reactive protein.
J Rheumatol 2007;34(3):623-33.
3. Forslind K., Ahlmen M., Eberhardt K. et al. Prediction of radiological outcome in early rheumatoid arthritis in clinical practice: role of antibodies to citrullinated peptides (anti-CCP). Ann Rheum Dis 2004;63(9):1090-5.
4. Taylor P., Gartemann J., Hsieh J. et al. A systematic review of serum biomarkers anti-cyclic citrullinated Peptide and rheumatoid factor as tests for rheumatoid arthritis. Autoimmune Dis
ность, сопутствующую патологию и ее терапию. Таким образом, в настоящее время проводится работа по внедрению биомаркеров для оценки повреждения в клинических исследованиях при воспалительных заболеваниях суставов. Продолжается формирование когорт с целью долгосрочного изучения биомаркеров у пациентов с артритами [57]. Имеющиеся в настоящий момент данные по РБМ позволяют надеяться, что полученные результаты будут соответствовать поставленным целям и смогут быть внедрены в клиническую практику
Отдельного внимания заслуживают перспективы использования биомаркеров в качестве маркеров комор-бидных состояний в ревматологии (кардиоваскулярная патология, остеопороз и др.) [66]. Показано, что пациенты с заболеваниями суставов имеют больший риск кардиоваскулярных событий, чем здоровые лица [67]. Для псориаза и ПсА данное направление уже в настоящий момент признано приоритетным (GRAPPA, 2008 г.) [57]. Для пациентов с ПсА и псориазом было установлено повышение биомаркеров, являющихся предикторами неблагоприятного кардиоваскулярного прогноза (СРБ, леп-тин и др.), установлена возможность снижения уровня биомаркеров на фоне терапии ГИБП [68, 69]. С учетом того что псориаз и ПсА ассоциируются с ожирением, при котором выявлено изменение уровня ряда биомаркеров [70-72], выполняется ряд исследований, связанных с поиском генетических и патогенетических взаимосвязей между метаболическим синдромом, псориазом и ПсА [73]. Уровень СРБ >10 мг/л является предиктором смертности у пациентов с ПсА, РА и АС при наличии сопоставимых традиционных факторов кардиоваскулярного риска [74, 75]. Поэтому изучение биомаркеров, связанных с кардиоваскулярной патологией, при артритах в целом может представлять серьезный интерес для ревматологов и кардиологов.
Заключение
Определение уровня РБМ с целью изучения текущей активности, выраженности структурных изменений, риска прогрессирования, оценки эффективности лечения у пациентов с заболеваниями суставов является одним из наиболее перспективных и динамично развивающихся направлений современной ревматологии. Большое значение имеет поиск биомаркеров, способствующих улучшению качества диагностики ревматических болезней и комор-бидной патологии. Определение биомаркеров в клинической практике может существенно повысить качество медицинской помощи больным.
2011;2011:815038(on line).
5. Berglin E., Johansson T., Sundin U. et al. Radiological outcome in rheumatoid arthritis is predicted by presence of antibodies against cyclic citrullinated peptide before and at disease onset, and by IgA-RF at disease onset. Ann Rheum Dis 2006;65(4):453—8.
6. Gilliam B.E., Chauhan A.K., Low J.M. et al. Measurement of biomarkers in juvenile idiopathic arthritis patients and their significant association with disease severity: a comparative study. Clin Exper Rheum 2008;26(3):492-7.
7. Lindqvist E., Eberhardt K., Bendtzen K. et al. Prognostic laboratory markers of joint damage in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2005;64(2):196—201.
8. Henrotin Y. Osteoarthritis year 2011 in review: biochemical markers of osteoarthritis: an overview of research and initiatives OARS,
Osteoarthritis Research Society. Osteoarthr Cartilage 2012, Jan 13 [Epub. ahead of print].
9. Garnero P., Ayral X., Rousseau J.C. et al. Uncoupling of type II collagen synthesis and degradation predicts progression of joint damage in patients with knee osteoarthritis. Arthr Rheum 2002;46(10):2613-24.
10. MaksymowychW.P., Landewe R., Boers M. et al. Development of draft validation criteria for a soluble biomarker to be regarded as a valid biomarker reflecting structural damage endpoints in rheumatoid arthritis and spondyloarthritis clinical trials. J Rheumatol 2007;34(3):634-40.
11. Karsdal M.A., Woodworth T., Henriksen K. et al. Biochemical markers of ongoing joint damage in rheumatoid arthritis — current and future applications, limitations and opportunities. Arthr Res Ther 2011;13(2):215.
12. Garnero P., Delmas P.D. Noninvasive techniques for assessing skeletal changes in inflammatory arthritis: bone biomarkers. Curr Opin Rheum 2004;16(4):428—34.
13. Kaneko M., Tomita T., Nakase T. et al. Expression of proteinases and inflammatory cytokines in subchondral bone regions in the destructive joint of rheumatoid arthritis. Rheumatology 2001;40(3):247—55.
14. Garnero P. Use of biochemical markers to study and follow patients with osteoarthritis. Curr Rheum Reports 2006;8(1):37—44.
15. Lories R.J., Luyten F.P., de Vlam K. Progress in spondylarthritis. Mechanisms of new bone formation in spondyloarthritis. Arthr Res Ther 2009;11(2):221.
16. Syversen S.W., Goll G.L., van der Heijde D. et al. Prediction of radiographic progression in rheumatoid arthritis and the role of antibodies against mutated citrullinated vimentin: results from a 10-year prospective study. Ann Rheum Dis 2010;69(2):345—51.
17. Tchetina E.V. Developmental mechanisms in articular cartilage degradation in osteoarthritis. Arthritis 2011;2011:683970.
18. Goldring S.R. Bone and joint destruction in rheumatoid arthritis: what is really happening? J Rheumatol 2002;65(Suppl.):44—8.
19. O'Gradaigh D., Ireland D., Bord S., Compston J.E. Joint erosion in rheumatoid arthritis: interactions between tumour necrosis factor alpha, interleukin 1, and receptor activator of nuclear factor kappaB ligand (RANKL) regulate osteoclasts. Ann Rheum Dis 2004;63(4):354—9.
20. Gravallese E.M. Bone destruction in arthritis. Ann Rheum Dis 2002;61(Suppl. 2):ii84-ii86.
21. Pruijn G.J., Wiik A., van Venrooij W.J. The use of citrullinated peptides and proteins for the diagnosis of rheumatoid arthritis. Arthr Res Ther 2010;12(1):203.
22. Hogue J.H., Mersfelder T.L. Pathophysiology and first-line treatment of osteoarthritis. Ann Pharmacother 2002;36(4):679—86.
23. Garnero P., Delmas P.D. Biomarkers in osteoarthritis. Curr Opin Rheum 2003;15(5):641 —6.
24. Wollheim F.A. Early stages of osteoarthritis: the search for sensitive predictors. Ann Rheum Dis 2003;62(11):1031—2.
25. Thonar E.J., Glant T. Serum keratan sulfate — a marker of predisposition to polyarticular osteoarthritis. Clin Biochem 1992;25(3):175—80.
26. Sarkozi A.M., Hamori G., Fulop C. et al. Serum keratan sulfate studies and their significance in the evaluation of cartilage degradation in degenerative and inflammatory joint diseases. Orvosi het-ilap 1993 28;134(9):461 —7.
27. Wakitani S., Nawata M., Kawaguchi A. et al. Serum keratan sulfate is a promising marker of early articular cartilage breakdown. Rheumatology 2007;46(11):1652—6.
28. Rousseau J.C., Delmas P.D. Biological markers in osteoarthritis. Nat Clin Pract Rheum 2007;3(6):346—56.
29. Cibere J., Zhang H., Garnero P. et al. Association of biomarkers with pre-radiographically defined and radiographically defined knee osteoarthritis in a population-based study. Arthr Rheum 2009;60(5):1372—80.
30. Hunter D.J., Li J., LaValley M. et al. Cartilage markers and their association with cartilage loss on magnetic resonance imaging in knee osteoarthritis: the Boston Osteoarthritis Knee Study. Arthr Res Ther 2007;9(5):108.
31. Blumenkrantz G., Majumdar S. Quantitative magnetic resonance imaging of articular cartilage in osteoarthritis. Eur Cell Mater 2007;13:76-86.
32. Kong S.Y., Stabler T.V., Criscione L.G. et al. Diurnal variation of serum and urine biomarkers in patients with radiographic knee osteoarthritis. Arthr Rheum 2006;54(8):2496-504.
33. Roos H., Dahlberg L., Hoerrner L.A. et al. Markers of cartilage matrix metabolism in human joint fluid and serum: the effect of exercise. OARS, Osteoarthritis Research Society. Osteoarthr Cartilage 1995;3(1):7—14.
34. Mundermann A., Dyrby C.O., Andriacchi T.P., King K.B. Serum concentration of cartilage oligomeric matrix protein (COMP) is sensitive to physiological cyclic loading in healthy adults. OARS, Osteoarthritis Research Society. Osteoarthr Cartilage 2005;13(1):34—8.
35. Nicklas B.J., Ambrosius W., Messier S.P. et al. Diet-induced weight loss, exercise, and chronic inflammation in older, obese adults: a randomized controlled clinical trial. Am J Clin Nutr 2004;79(4):544—51.
36. Bauer D.C., Hunter D.J., Abramson S.B. et al. Classification of osteoarthritis biomarkers: a proposed approach. OARS, Osteoarthritis Research Society. Osteoarthr Cartilage 2006;14(8):723—7.
37. Henrotin Y., Addison S., Kraus V., Deberg M. Type II collagen markers in osteoarthritis: what do they indicate? Curr Opin Rheum 2007;19(5):444—50.
38. Kraus V.B., Kepler T.B., Stabler T. et al. First qualification study of serum biomarkers as indicators of total body burden of osteoarthritis. PLoS One 2010;5(3):e9739.
39. Richette P., Poitou C., Garnero P. et al. Benefits of massive weight loss on symptoms, systemic inflammation and cartilage turnover in obese patients with knee osteoarthritis. Ann Rheum Dis 2011;70(1):139—44.
40. Gill R.S., Al-Adra D.P., Shi X. et al. The benefits of bariatric surgery in obese patients with hip and knee osteoarthritis: a systematic review. Obes Rev 2011;12(12):1083—9.
41. Meulenbelt I. Osteoarthritis year 2011 in review: genetics. OARS, Osteoarthritis Research Society. Osteoarthr Cartilage 2012; Jan 14 [Epub. ahead of print].
42. Ishiguro N., Ito T., Oguchi T. et al. Relationships of matrix metal-loproteinases and their inhibitors to cartilage proteoglycan and collagen turnover and inflammation as revealed by analyses of synovial fluids from patients with rheumatoid arthritis. Arthr Rheum 2001;44(11):2503—11.
43. Maleki-Fischbach M., Jordan J.M. New developments in osteoarthritis. Sex differences in magnetic resonance imaging-based biomarkers and in those of joint metabolism. Arthr Res Ther 2010;12(4):212.
44. Chen H.C., Shah S., Stabler T.V. et al. Biomarkers associated with clinical phenotypes of hand osteoarthritis in a large multigenerational family: the CARRIAGE family study. OARS, Osteoarthritis Research Society. Osteoarthr Cartilage 2008;16(9):1054—9.
45. Henrotin Y., Gharbi M., Deberg M. et al. Fibulin-3 fragments (Fib3-1 and Fib3-2) are potential new biomarkers for the diagnosis of osteoarthritis. OARS, Osteoarthritis Research Society.
Osteoarthr Cartilage 2011;19(Suppl. 1):79.
46. Meulenbelt I., Kraus V.B., Sandell L.J., Loughlin J. Summary of the OA biomarkers workshop 2010 — genetics and genomics: new targets in OA. OARS, Osteoarthritis Research Society. Osteoarthr Cartilage 2011;19(9):1091—4.
47. Kraus V.B., Huebner J.L., DeGroot J., Bendele A. The OARSI histopathology initiative — recommendations for histological assessments of osteoarthritis in the guinea pig. OARS,
Osteoarthritis Research Society. Osteoarthr Cartilage 2010;18(Suppl. 3):35—52.
48. Landewe R., van der Heijde D., Klareskog L. et al. Disconnect between inflammation and joint destruction after treatment with etanercept plus methotrexate: results from the trial of etanercept and methotrexate with radiographic and patient outcomes. Arthr Rheum 2006;54(10):3119—25.
49. Garnero P., Gineyts E., Christgau S. et al. Association of baseline levels of urinary glucosyl-galactosyl-pyridinoline and type II collagen C-telopeptide with progression of joint destruction in patients with early rheumatoid arthritis. Arthr Rheum 2002;46(1):21—30.
50. Garnero P., Landewe R., Boers M. et al. Association of baseline levels of markers of bone and cartilage degradation with long-term progression ofjoint damage in patients with early rheumatoid arthritis: the COBRA study. Arthr Rheum 2002;46(11):2847—56.
51. Landewe R., Geusens P., Boers M. et al. Markers for type II collagen breakdown predict the effect of disease-modifying treatment on long-term radiographic progression in patients with rheumatoid arthritis. Arthr Rheum 2004;50(5):1390—9.
52. Verstappen S.M., Poole A.R., Ionescu M. et al. Radiographic joint damage in rheumatoid arthritis is associated with differences in cartilage turnover and can be predicted by serum biomarkers: an evaluation from 1 to 4 years after diagnosis. Arthr Res Ther 2006;8(1):31.
53. Mansson B., Carey D., Alini M. et al. Cartilage and bone metabolism in rheumatoid arthritis. Differences between rapid and slow progression of disease identified by serum markers of cartilage metabolism. J Clin Investig 1995;95(3):1071-7.
54. Syversen S.W., Goll G.L., van der Heijde D. et al. Cartilage and bone biomarkers in rheumatoid arthritis: prediction of 10-year radiographic progression. J Rheum 2009;36(2):266-72.
55. Mullan R.H., Matthews C., Bresnihan B. et al. Early changes in serum type II collagen biomarkers predict radiographic progression at one year in inflammatory arthritis patients after biologic therapy. Arthr Rheum 2007;56(9):2919—28.
56. Fraser A., Fearon U., Billinghurst R.C. et al. Turnover of type II collagen and aggrecan in cartilage matrix at the onset of inflammatory arthritis in humans: relationship to mediators of systemic and local inflammation. Arthr Rheum 2003;48(11):3085—95.
57. Ritchlin C.T., Qureshi A.A., de Vlam K. et al. Biomarkers in psoriasis and psoriatic arthritis: GRAPPA 2008. J Rheum 2010;37(2):462-7.
58. Dalbeth N., Pool B., Smith T. et al. Circulating mediators of bone remodeling in psoriatic arthritis: implications for disordered osteo-clastogenesis and bone erosion. Arthr Res Ther 2010;12(4):164.
59. Hofbauer L.C., Schoppet M., Christ M. et al. Tumour necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand and osteoprotegerin serum levels in psoriatic arthritis. Rheumatology 2006;45(10):1218—22.
60. Mease P.J., Antoni C.E., Gladman D.D., Taylor W.J. Psoriatic arthritis assessment tools in clinical trials. Ann Rheum Dis 2005;64(Suppl. 2):49-54.
61. Coates L.C., Mumtaz A., Helliwell P.S. et al. Development of a disease severity and responder index for psoriatic arthritis (PsA) — report of the OMERACT 10 PsA special interest group. J Rheum 2011;38(7):1496—501.
62. Skoumal M., Haberhauer G., Fink A. et al. Increased serum levels of cartilage oligomeric matrix protein in patients with psoriasis vulgaris: a marker for unknown peripheral joint involvement? Clin Exper Rheumatol 2008;26(6):1087—90.
63. MaksymowychW.P., Fitzgerald O., Wells G.A. et al. Proposal for levels of evidence schema for validation of a soluble biomarker reflecting damage endpoints in rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, and ankylosing spondylitis, and recommendations for study design. J Rheumatol 2009;36(8):1792—9.
64. MaksymowychW.P., Landewe R., Tak P.P. et al. Reappraisal of OMERACT 8 draft validation criteria for a soluble biomarker reflecting structural damage endpoints in rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, and spondyloarthritis: the OMERACT 9 v2 criteria. J Rheum 2009;36(8):1785—91.
65. Franck H., Meurer T., Hofbauer L.C. Evaluation of bone mineral density, hormones, biochemical markers of bone metabolism, and osteoprotegerin serum levels in patients with ankylosing spondylitis. J Rheum 2004;31(11):2236—41.
66. Han C., Robinson D.W. Jr, Hackett M.V. et al. Cardiovascular disease and risk factors in patients with rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, and ankylosing spondylitis. J Rheum 2006;
33(11):2167—72.
67. Peters M.J., Symmons D.P., McCarey D. et al. EULAR evidence-based recommendations for cardiovascular risk management in patients with rheumatoid arthritis and other forms of inflammatory arthritis. Ann Rheum Dis 2010;69(2):325—31.
68. Strober B., Teller C., Yamauchi P., Miller J.L. et al. Effects of etanercept on C-reactive protein levels in psoriasis and psoriatic arthritis. Brit J Dermatol 2008;159(2):322—30.
69. Chen Y.J., Wu C.Y., Shen J.L. et al. Psoriasis independently associated with hyperleptinemia contributing to metabolic syndrome. Arch Dermatol 2008;144(12):1571—5.
70. Cohen A.D., Sherf M., Vidavsky L. et al. Association between psoriasis and the metabolic syndrome. A cross-sectional study. Dermatology 2008;216(2):152—5.
71. Vanuzzo D., Pilotto L., Mirolo R., Pirelli S. Cardiovascular risk and cardiometabolic risk: an epidemiological evaluation. G Ital Cardiol (Rome) 2008;9(4 Suppl. 1):6—17.
72. Hulsmans M., Geeraert B., de Keyzer D. et al. Interleukin-1 receptor-associated kinase-3 is a key inhibitor of inflammation in obesity and metabolic syndrome. PLoS One 2012;7(1):30414.
73. Husted J.A., Thavaneswaran A., Chandran V. et al. Cardiovascular and other comorbidities in patients with psoriatic arthritis: a comparison with patients with psoriasis. Arthr Care Res 2011;63(12):1729—35.
74. Poole C.D., Conway P., Currie C.J. An evaluation of the association between C-reactive protein, the change in C-reactive protein over one year, and all-cause mortality in chronic immune-mediat-ed inflammatory disease managed in UK general practice. Rheumatology 2009;48(1):78—82.
75. Martinez V.B., Gonzalez-Juanatey J.R. Markers of inflammation and cardiovascular disease: clinical applications of C-reactive protein determination. Am J Cardiovasc Drugs 2009;(9 Suppl. 1):3—7.
