CC BY
49
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научноисследовательский институт
ревматологии» РАМН, Москва
Контакты: Липина Марина Михайловна [email protected]
Contact: Lipina Marina
Mikhailovna
Поступила 03.10.2011
Возможности мониторинга эффективности оперативного лечения хронического синовита коленного сустава при ревматоидном артрите
М.М. Липина, М.А. Макаров, В.Н. Амирджанова, С.А. Макаров
Заболевания, в основе развития и прогрессирования которых лежит хроническое воспаление, относятся к числу наиболее распространенных и прогностически неблагоприятных [1, 2]. Современные тенденции в изучении механизмов иммунопатогенеза воспалительных ревматических заболеваний можно проследить на примере ревматоидного артрита (РА), характерными особенностями которого являются постоянные боли, прогрессирующее нарушение функции суставов, приводящие к снижению качества жизни и ранней инвалидизации больных [3]. Характерной чертой РА является персистирующее воспаление синовиальной оболочки, которое сопровождается прогрессирующей деструкцией суставов [3, 4]. При РА синовиальная мембрана гипертрофируется в результате гиперплазии покровного слоя синовиоцитов и мононуклеарной клеточной инфильтрации. Этот процесс определяет основные особенности клинической картины и является движущей силой прогрессирования болезни [3, 5, 6]. Клетки патологически измененной синовиальной оболочки синтезируют большое количество ферментов, что в конечном счете приводит к разрушению суставного хряща и подлежащей субхондральной кости [4—6].
Протеолитическое разрушение хряща при РА последовательно проходит ряд стадий — от инициирования хондролиза на уровне клеточного микроокружения до полной резорбции хряща с формированием костных эрозий и анкилоза. Хондролиз тесно связан с активацией нелимфоидных элементов синовиальной оболочки — макрофагов и фиб-робластов. Преобладание макрофагальной инфильтрации наблюдается уже в первые месяцы развития РА [7—10]. Макрофаги являются источником хондролитических ферментов (эластазы, коллагеназы, катепсина В и др.), стимулируют хондролитическую активность фибробластов и хондроцитов, при взаимодействии с лимфоцитами участвуют в местном антителообразовании, поддерживающем хроническое иммунное воспаление [11, 12]. По мнению H.G. Fassbender, начальное разрушение хряща связано с «мезенхимоидной» трансформацией фибробластов [13, 14].
M. Bromley и соавт. сообщают, что клеточный состав в местах эрозий хряща сильно варьирует, однако наиболее частыми типами клеток являются макрофаги и фибробласты [15]. Уве-
личение количества макрофагов коррелирует с локальной иммунологической активностью синовии и является отражением патогенетических механизмов, отвечающих за индуцирование и рецидивирование артрита [16]. На заключительном этапе лизиса хряща ведущая роль макрофагов и фибробластов сохраняется. Стадийность формирования паннуса предполагает последовательное участие фиб-робластов, вторжение макрофагоподобных клеток в матрикс хряща и прогрессирующую инвазию паннуса с клеточной инфильтрацией [10, 17]. Таким образом, эрозивный процесс характеризуется динамичным клеточным изменением в местах эрозии хряща, колебанием их энзиматической активности.
Наиболее высокая скорость нарастания деструктивных изменений наблюдается на ранних стадиях РА (в течение 2—6 лет от начала болезни), а выраженность деструкции (по данным рентгенологических исследований) коррелирует с неблагоприятным прогнозом. Лечение заболевания, особенно на ранних стадиях, должно быть направлено на подавление аутоиммунного воспаления и предотвращение деструкции суставов. Это обеспечивает поддержание функциональной активности и улучшает непосредственный и отдаленный прогноз у больных РА [3].
С активностью и прогрессированием различных патологических процессов при РА (воспаление, фиброз и др.), в том числе и деструктивными изменениями хрящевой ткани, ассоциируется изменение уровня концентрации большого количества маркеров хрящевого и костного метаболизма, присутствующих в биологических жидкостях [3]. На сегодняшний день существуют данные, указывающие на взаимосвязь изменения уровня маркеров хрящевого метаболизма с признаками деструкции хрящевой ткани, которые выявляются при стандартной рентгенографии и магнитно-резонансной томографии (МРТ) [18—20]. Изменение их концентрации в плазме, моче и синовиальной жидкости может отражать повреждение хряща, помогая оценивать эффективность проводимого лечения и прогноз заболевания [21]. Наибольшая корреляция с рентгенологическими и МРТ-признаками деструкции сустава отмечается у С-реактивного белка (СРБ), хрящевого олигомерного матриксного белка (cartilage oligomeric matrix protein — COMP), матриксных металлопротеиназ (ММП) [22—26].
В последние годы проведена серия исследований, посвященных изучению клинического значения более стабильных лабораторных маркеров, уровень которых отражает активность воспаления и активацию клеточного иммунитета. Одним из таких маркеров является СРБ [1, 3, 27]. У здоровых людей он присутствует в сыворотке крови в очень низкой концентрации, однако на фоне воспаления, инфекции или повреждения тканей его содержание может увеличиваться в 100 раз и более. СРБ синтезируется в печени, и этот процесс регулируется провоспалительными ци-токинами, в первую очередь интерлейкином 6 (ИЛ 6), а также ИЛ 1, фактором некроза опухоли а (ФНО а) и др. Уровень СРБ является наиболее чувствительным лабораторным показателем активности острого и хронического воспаления, а его определение в динамике позволяет прогнозировать исход хронического воспалительного процесса. У больных РА стойкое повышение концентрации СРБ коррелирует с прогрессированием эрозивного процесса в суставах и генерализованным остеопорозом [1, 28]. После разработки высокочувствительного метода его определения значительно возрос интерес к СРБ как маркеру латентного (субклинически текущего) воспаления [1, 29]. Оказалось, что даже небольшое стойкое увеличение содержания СРБ (примерно 3 мкг/мл) ассоциируется с деструкцией хряща при остеоартрозе крупных суставов, который ранее не рассматривался как воспалительное заболевание [1, 30]. У пациентов с РА с исходно повышенным уровнем СРБ наблюдается более выраженное прогрессирование эрозивного процесса [1, 29]. A. Larsen в процессе наблюдения за больными РА (200 больных, из них 91 больной наблюдался в течение более 10 лет) установил, что уровень СРБ коррелирует не только с динамикой образования эрозий, но и с индексом HAQ, использующимся для определения функционального состояния больных [1, 31]. Кроме того, при РА увеличение уровня СРБ коррелирует с концентрацией биохимических маркеров, отражающих деструкцию (СОМР) и регенерацию (эпитоп 846 хондроитинсульфата) хряща. Примечательно, что увеличение концентрации циркулирующего COMP и снижение уровня хондроитинсульфата (эпитоп 846) ассоциируются с быстрой деструкцией хряща и неблагоприятным функциональным прогнозом [1, 29]. Поэтому именно COMP, наряду с ММП, чаще всего используется в качестве маркера хрящевого метаболизма для оценки интенсивности суставной деструкции.
COMP, известный как тромбоспондин 5 (TSP 5), является неколлагеновым гликопротеином, принадлежащим к семейству внеклеточных белков тромбоспондинов. Предполагается, что молекулы СОМР играют важную роль в поддержании свойств и целостности коллагеновой сети. Уровень данного белка в сыворотке дает важную информацию о метаболических изменениях, происходящих в хрящевом матриксе при заболеваниях суставов, и рассматривается как ранний и перспективный маркер ремоделирования суставного хряща. Высказано предположение, что концентрация СОМР увеличивается при синовите [32]. У больных РА уровень СОМР значительно повышается на III—IV стадиях артрита. [22, 33]. В то время как одни полагают, что присутствие СОМР в плазме является прогностическим фактором разрушения крупных [34] и мелких [22, 35] суставов при РА, другие сообщают о противоположном [23, 36, 37]. Возможно, расхождение мнений связано с различиями изучаемых групп пациентов, например позитивных и негативных по антителам к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП).
C. Turesson и соавт. [38] сообщили о выявлении повышенного уровня СОМР в плазме у пациентов с ранним РА, причем повышенный уровень СОМР выявляли намного чаще у АЦЦП-негативных пациентов, чем у АЦЦП-позитивных. Высказывается предположение, что АЦЦП может быть одним из факторов, ответственных за метаболизм хряща [39].
Матриксные металлопротеазы. ММП в большом количестве обнаружены как в тканях сустава, так и в синовиальной жидкости больных РА. Эти ферменты рассматривают как одни из основных медиаторов деградации хрящевой ткани [22, 28]. Семейство ММП состоит из 20 энзимов, способных расщеплять почти все компоненты внеклеточного матрикса соединительной ткани. ММП представляют собой семейство цинк- и кальций-зависимых эндопептидаз. Они играют важную роль во многих нормальных физиологических процессах, таких как эмбриональное развитие, морфогенез, репродукция и ремоделирование ткани, а также в различных патологических процессах: артритах, злокачественном росте и сердечно-сосудистых заболеваниях. Количество вновь синтезируемых ММП регулируется в основном на уровне транскрипции, а протеолитическая активность существующих ММП контролируется как активацией проферментов, так и ингибированием активных ферментов эндогенными ингибиторами, а2-макроглобулином и тканевыми ингибиторами металлопротеиназ (ТИМП). По специфичности ММП можно разделить на коллагеназы (ММП 1, 8 и 13), же-латиназы (ММП 2 и 9) и стромелизин (ММП 3 и 10). Корреляция с рентгенологическими признаками деструкции при РА обнаружена как у ММП 1,ММП 3, так и у ММП 13 [40].
ММП 1 (также известная как интестинальная колла-геназа, коллагеназа позвоночника, фибробластов и колла-геназа I) синтезируется фибробластами, хондроцитами, макрофагами, кератиноцитами, эндотелиальными клетками и остеобластами. Синтез ММП 1 стимулируют разные агенты, включая цитокины (например, эпидермальный фактор роста, интерлейкины и ФНО а) и химические соединения, такие как цАМФ и эфиры форбола. ММП 1 ингибируется ТИМП 1и 2, а также а2-макроглобулином. ММП 1 принимает участие в деградации коллагеновых нитей в процессе ремоделирования экстрацеллюлярного матрикса. Повышение уровня ММП 1 наблюдается при РА, остеоартрозе, инвазии опухоли, изъязвлении роговицы, тканевом ремоделировании, воспалительных заболеваниях кишечника, атеросклерозе, аневризме и рестенозе [40].
ММП-3, известная также как стромелизин 1, катализирует деградацию многих компонентов соединительной ткани, включая протеогликаны, линк-белок, коллаген типов II, ГУ, IX и XI, ламинин и фибронектин. ММП 3 может также влиять на деградацию экстрацеллюлярного матрикса через активацию проколлагеназы 1, секретируется как профермент массой 57 кДа и активируется in vivo путем ограниченного протеолиза тканевыми и плазматическими эндопептидазами. Активность ММП 3 ингибируется ТИМП и а2-макроглобулином, первый взаимодействует с активной ММП-3 в стехиометрическом соотношении 1:1. Полагают, что равновесие между ММП 3 и ТИМП — определяющий фактор в разрушении межклеточного матрикса. Считают, что ММП 3 играет важную роль в естественных процессах тканевого ремоделирования и патологических процессах (остеоартрозе и РА) [23, 40].
Роль ММП в патологической деструкции и необратимом повреждении хрящевой и костной ткани при РА широко обсуждается многими исследователями в течение не-
скольких десятилетий. Обнаружена корреляция концентрации ММП и ТИМП с уровнем СРБ и СОЭ, а также рентгенологическими признаками деструкции суставов при РА.
Так как патологически измененная синовиальная оболочка продуцирует множество ферментов, оказывающих раннее разрушающее действие на суставной хрящ [41], ее удаление (синовэктомия) может являться не только мерой для купирования болевого синдрома, устранения воспаления и ограничения подвижности, но и для предупреждения или замедления разрушения хряща [42]. Однако возможность использования концентрации упомянутых выше маркеров в качестве предиктора развития деструктивных изменений изучено недостаточно [23]. Поэтому представляется актуальным исследование динамики уровня биохимических маркеров деградации хряща в послеоперационном периоде. Логично предположить, что удаление большого воспалительного очага ведет к замедлению суставной деструкции. Однако, с другой стороны, сама операция как стрессовая
нагрузка, а также механическое воздействие на хрящ хирургических инструментов могут вести по крайней мере к кратковременному повышению уровня маркеров суставной деструкции. Однако это только предположение. Несмотря на большое количество проведенных исследований по изучению ММП, СРБ, СОМР, данные о динамике их концентрации в крови после оперативного лечения, а именно удаления синовиальной оболочки (как одного из наиболее эффективных методов купирования хронического синовита), в литературе практически отсутствуют. Подобное исследование может способствовать уточнению места хирургической синовэктомии в комплексном лечении хронического синовита на фоне РА. Ведь эффективность хирургического удаления синовиальной оболочки определяется не только клиническим улучшением (отсутствием боли и синовита), но и способностью купировать воспаление и предотвратить дальнейшее разрушение сустава. А значит, предотвратить и более тяжелые операции в будущем.
ЛИТЕРАТУРА
1. Насонов Е.Л. Перспективы лабораторной диагностики хронических воспалительных заболеваний и аутоиммунных болезней человека. Рос мед вести 2001;3:20-6.
2. Rose N.R. Autoimmune disease: tracing the shared threads. Hosp Pract 1997;32:32-47.
3. Boers М., Brooks P., Simon L.S. et al. OHERACT: An international initiative to improve outcome measurement in rheumatology. Clin Exp Rheumatol 2005;23—39:10—3.
4. Насонов Е.Л., Насонова В.А. Ревматология. Национальное руководство. М., 2008;290—332.
5. Насонов Е.Л., Чичасова Н.В., Баранов А.А. и др. Клиническое значение С-реактивного белка при ревматоидном артрите. Клин мед 1997;7:26-30.
6. Harris E.D. Rheumatoid arthritis. Pathophysiology and implications for therapy. New Engl J Hed 1990;322:1277-89.
7. Веникова М.С. Морфологические критерии синовита при ревматоидном артрите в сопоставлении с синовитами при системной красной волчанке и системной склеродермии. Ревматология 1985;4:33-4.
8. Павлова В.Н, Копьева Л.И, Слуцкий Л.И, Павлов Г.Г. Хрящ. М., 1983;270 с.
9. Fujii J., Shingu М., Nobunaga М. Monocyte activation in early onset rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 1990;7:497-503.
10. Harada T., Ugal K., Hirohata K. Interaction of macrophages with rheumatoid articular cartilage. Kobe J Med Sci 1989;35(8):201-16.
11. Маянский А.Н., Маянский Д.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге. Новосибирск, 1989;245—9.
12. Шехтер А.Б., Чичасова Н.В., Крель А.А. Эволюция морфологических проявлений синовита у больных с начальной стадией ревматоидного артрита при различных вариантах его дальнейшего течения. Ревматология 1988;2:3-16.
13. Fassbender H.G., Simmling-Annefeld М., Stofft E. Transformation der Synovial Zellen bei rheumatoider Arthritis. Verh Dtsch Ges Pathol 1980;64:193-212.
14. Fassbender H.G. Neue morphologische Aspekte der Pathomec-hanismen bei rheumatoider Arthritis. Rheumamedizin 1983;5(4):996-1101.
15. Bromley М., Woolley D.E. Histopathology of the rheumatoid lesion: identification of cell types at sites of cartilage erosion. Arthr Rheum 1984;27:857-63.
16. Riedel U., Geiller G. Immunhistochemische Untersuchungen an der Synovialmemran bei Rheumatoid Arthritis und Osteoarthrose zur Quantifizierung Lysozym- und Alpha-1-Antitrypsin-positiver mononuklearer Zellen. Z Rheumatol 1989;48(6):301—6.
17. Shiozawa S., Shiozawa K., Fujita T. Morphological observations in the early phase of the cartilage-pannus junction. Light and elec-
tron microscopic studies of active cellular pan-nus. Arthr Rheum 1983;26:472-8.
18. Fujikawa K., Kawakami A., Tamai М. et al. High serum cartilage oligomeric matrix protein determines the subset of patients with early-stage rheumatoid arthritis with high serum C-reactive protein, matrix metalloproteinase-3, and MRI-proven bone erosion.
J Rheumatol 2009;36(6):1126-9.
19. Young-Мт S., Cawston T., Marshal N. et al. Biomarkers predict radiographic progression in early rheumatoid arthritis and perform well compared with traditional markers. Arthr Rheum 2007;56(10):3236-47.
20. Hashimoto J., Garnero P., van der Heijde D. et al. A combination of biochemical markers of cartilage and bone turnover, radiographic damage and body mass index to predict the progression of joint destruction in patients with rheumatoid arthritis treated with disease-modifying anti-rheumatic drugs. Mod Rheumatol 2009;19(3):273-82.
21. Heinegard D., Saxne T. Molecular markers of processing in cartilage in joint disease. Br J Rheumatol 1991;30:21-4.
22. Lindqvist E., Eberhardt K., Bendtzen K. et al. Prognostic laboratory markers of joint damage in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2005;64:196-201.
23. Roux-Lombard P., Eberhardt K., Saxne T. et al. Cytokines, metal-loproteinases, their inhibitors and cartilage oligomeric matrix protein: relationship to radiological progression and inflammation in early rheumatoid arthritis. A prospective 5-year study. Rheumatology 2001;40:544-51.
24. Mullan R.H., Matthews C., Bresnihan B. et al Early changes in serum type II collagen biomarkers predict radiographic progression at one year in inflammatory arthritis patients after biologic therapy. Arthr Rheum 2007;56(9):2919—28.
25. Cibere J., Zhang H., Garnero P. et al. Association of biomarkers with pre-radiographically defined and radiographically defined knee osteoarthritis in a population-based study. Arthr Rheum 2009;60(5):1372-80.
26. Marotte H., Gineyts E., Miossec P. et al Effects of infliximab therapy on biological markers of synovium activity and cartilage breakdown in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2009;68(7):1197-200.
27. Gabay C., Kushner I. Acute/phase proteins and other systemic responses to inflammation. Engl J Med 1999;340:448-54.
28. Насонов Е.Л., Чичасова Н.В., Баранов А.А. Клиническое значение С-реактивного белка при ревматоидном артрите. Клин мед 1999;7:26-30.
29. Насонов Е.Л. Маркеры воспаления и атеросклероз: значение С-реактивного белка. Кардиология1999;2:81—5.
30. Spector T.D., Hart D.J., Nandra D. et al. Low-level increases in
