CC BY
28DOI 10.54500/2790-1203.S1.2022.335-342
МРНТИ 76.29.55+76.03.43+76.03.49+76.03.55
УДК 616.31-002:616.314-002:616.31-08
БИОЛОГИЯ ВОСПАЛЕНИЯ ТКАНЕЙ РОТОВОЙ ПОЛОСТИ
К.Х. Алмагамбетов
НАО «Медицинский университет Астана», Казахстан, 010000, Нур-Султан, ул. Бейбитшилик, 49А
Микробиологические и молекулярно-биологические исследования этиопатогенеза гингивита, пародонтита и кариеса нацелены на разработку эффективных способов профилактики и лечения. Среди этиологических факторов воспаления тканей ротовой полости существенна инициирующая роль пародонтопатогенных и кариесогенных микроорганизмов. Интенсивность воспалительного процесса зависит от повреждающего действия факторов вирулентности и кислотообразующей активности оральных микроорганизмов, прежде всего Porphyromonas gingivalis и Streptococcus mutans. К факторам вирулентности P. gingivalis относятся высокоадгезивные пили, липополисахариды клеточной стенки, ферменты - гингипаин и коллагеназа. Гингипаин ингибирует продукцию цитокинов IL-1P и TNF-a, активность макрофагов и С5 фракции комплемента. У S. mutans белок мутанофактин-697 способствует адгезии микробной клетки к поверхности эмали, продуцируемые ими экзополисахариды образуют матрикс биопленки. РАМР микроорганизмов через Toll-подобные рецепторы активируют продукцию клетками-участниками воспаления провоспалительных цитокинов. Избыточно продуцируемые провоспалительные цитокины, через сигнальные пути TLR - NF-kB, RANKL/RANK/OPG - NF-kB способствуют развитию пародонтоза и деминерализации зубной эмали. Микробные протеиназы (матриксные металлопротеиназы и коллагеназы) разрушают органический матрикс зубной ткани. Если в острой стадии воспаления (гингивит) доминирует повреждающее действие факторов вирулентности патогенов, то при развитии хронического воспалительного процесса (пародонтит) существенна патогенетическая роль избыточной продукции провоспалительных цитокинов клетками- участниками воспалительного процесса (нейтрофилы, макрофаги, Т и В лимфоциты и др.).
Ключевые слова: пародонтопатогенные и кариесогенные микроорганизмы, цитокины, протеиназы.
BIOLOGY OF ORAL INFLAMMATION
K. Almagambetov
Professor of the Department of General and Biological Chemistry NdSC "Astana Medical University", Kazakhstan, 010000, Nur-Sultan city, Beibitshilik st., 49A
Microbiological and molecular biological studies of the etiopathogenesis of gingivitis, periodontitis and caries are aimed at developing effective methods of prevention and treatment. Among the etiological factors of inflammation of the tissues of the oral cavity, the initiating role of periodontopathogenic and cariogenic microorganisms is significant. The intensity of the inflammatory process depends on the damaging effect of virulence factors and acid-forming activity of oral microorganisms, primarily Porphyromonas gingivalis and Streptococcus mutans. P. gingivalis virulence factors include highly adhesive pili, cell wall lipopolysaccharides, enzymes gingipain and collagenase. Gingipain inhibits the production of cytokines IL-1P and TNF-a, the activity of macrophages and the C5 complement fraction. In S. mutans, the mutanofaktin-697 protein promotes the adhesion of microbial cells to the enamel surface; the exopolysaccharides produced by them form the biofilm matrix. PAMP of microorganisms through Toll-like receptors activates the production of pro-inflammatory cytokines by cells involved in inflammation. Excessively produced pro-inflammatory cytokines, through the signaling pathways TLR - NF-kB, RANKL/RANK/OPG - NF-kB, contribute to the development of periodontal disease and demineralization of tooth enamel. Microbial proteinases (matrix metalloproteinases and collagenases) destroy the organic matrix of dental tissue. If in the acute stage of inflammation (gingivitis) the damaging effect of pathogen virulence factors dominates, then in the development of a chronic inflammatory process (periodontitis), the pathogenetic role of excessive production of pro-inflammatory cytokines by cells participating in the inflammatory process (neutrophils, macrophages, T and B lymphocytes, etc.).
Key words: periodontopathogenic and cariogenic microorganisms, cytokines, proteinases.
АУЫЗ ЦУЫСЫНЬЩ ЦАБЫНУЫНЬЩ БИОЛОГИЯСЫ
^.Х. ЭлмаFамбетов
«Астана медицинальщ университет» КеА^, Казахстан, 010000, Нур-Султан, ул. Бейбитшилик, 49А
Гингивит, пародонтит жэне кариес этиопатогенезшщ микробиологиялык; жэне молекулалык; биологиялык; зерттеулерi алдын алу мен емдеудщ тиiмдi эдастерш жасауга багытталган. Ауыз куысы
тщдершщ кабынуынын этиологиялык факторларынын iшiнде периодонтопатогендi жэне кариесогендi микроорганизмдердiн бастамашылык рeлi манызды. Кдбыну процесiнiн каркындылыгы вируленттшк факторларынын закымдаушы эсерше жэне ауыз куысы микроорганизмдердiн, ен алдымен Porphyromonas gingivalis жэне Streptococcus mutans кышкыл тYзушi бeлceндiлiгiнe байланысты. P. gingivalis виpулeнттiлiк факторларына жогары адгезиялык пили, жасуша кабыргасынын липополиcахаpидтepi, гингипайн жэне коллагеназа фepмeнтгepi жатады. Гингипайн IL-ip жэне TNF-a цитокиндepiнiн eндipiciн, макрофагтардын бeлceндiлiгiн жэне С5 комплемент фракциясын тeжeйдi. S. mutans-та мутанофактин-697 протеиш микроб жасушаларынын эмаль бeтiнe адгезиясына ыкпал eтeдi, олар eндipeтiн экзополисахаридтер биопленка матрицасын к¥райды. Толл тэpiздi рецепторлар аркылы микpооpганизмдepдiн ПАМП кабынуга катысатын жасушалардын кабынуга карсы цитокиндердщ eндipiciн бeлceндipeдi. TLR - NF-kB, RANKL/RANK/OPG -NF-kB сигналдык жолдары аркылы шамадан тыс eндipiлгeн кабынуга карсы цитокиндер пародонт ауруларынын дамуына жэне тic эмальынын деминерализациясына ыкпал eтeдi. Микробтык протеиназалар (матрицалык металлопротеиназалар жэне коллагеназалар) тic тiнiнiн органикалык матрицасын б^зады. Егер кабынудын жедел кезещнде (гингивит) коздыргыштын виpулeнтгiлiк факторларынын закымдаушы эcepi басым болса, созылмалы кабыну пpоцeciнiн (периодонтит) дамуында кабыну пpоцeciнe катысатын жасушалардын кабынуга карсы цитокиндердщ шамадан тыс eндipiлуiнщ патогенетикалык peлi. (нейтрофилдер, макрофагтар, Т жэне В лимфоциттер жэне т.б.)
Тушн сездер: пepиодонтопатогeндi жэне каpиecогeндi микроорганизмдер, цитокиндер, протеиназалар.
Corresponding author: Kayirtay Almagambetov - Professor of the Department of General and Biological Chemistry №JSC "Astana Medical University", Nursultan, Kazakhstan
Address: Nursultan, Tashenov lane 10, flat 91.
Phone: 87015140602
E-mail: rcmkz@list.ru
0rcid.org/0000-0003-2043-5688.
Received: 13.05.2022
Accepted: 23.06.2022
Bibliographic reference: Алмагамбетов К.Х. Биология воспаления тканей ротовой полости//Астана медициналык журналы. - 2022. - Специальный выпуск № 1. - С.335-342.
Введение
Актуальны исследования в области молекулярной биологии и биохимии воспаления мягких тканей ротовой полости (гингивит и пародонтит), тканей зуба (кариес) по причине их широкой распространенности, недостаточности мер профилактики и лечения. Инициируют воспаление тканей ротовой полости пародонтопатогенные и кариесогенные оральные микроорганизмы в условиях нарушения функционального состояния тканей ротовой полости и физиологии слюны. Разрешение острого воспаления либо переход в хроническое с нарастанием альтеративных нарушений зависят от иммунокомпетентности макроорганизма, от клеток-участников воспаления (нейтрофилы, макрофаги, иммунокомпетентные клетки), от адекватной, регулируемой продукции про- и противовоспалительных цитокинов. Способствует развитию и усугубляет течение воспаления тканей ротовой полости системная патология - сахарный диабет, метаболический синдром, онкозаболевания и др.
Цель
На основании анализа литературных сведений оценить роль пародонтопатогенных, кариесогенных микроорганизмов и цитокинов в развитии воспаления ротовой полости.
Основная часть
Микроорганизмы и воспаление тканей ротовой полости
Микроорганизмы, населяющие поверхность слизистой ротовой полости и вегетирующие в составе зубного налета многообразны [1,2]. Микробиологическими методами в чистой культуре выделено более 300 видов, а молекулярно - биологическими (секвенирование рибосомной 16s РНК, анализ транскриптов RNA-seq, протеомный и метаболомный анализы) обнаружено более тысячи филотипов некультивируемых микроорганизмов.
В чистой культуре из ротовой полости выделены представители родов Streptococcus, Veillonella, Eubacterium, Fusobakterium, Propionibacterium, Corynebacterium, Capnocytophaga, Eubacteria, Staphylococcus, Porphyromonas, Leptotrichia, Prevotella, Peptostreptococcus, Treponema, Actinomyces и др.
Доминируют в биотопах ротовой полости стрептококки (Streptococcus salivarius, S. mitis, S. sanguis), вейлонеллы (Veillonella parvula, V. alcalescens), представители родов Propionibacterium, Corynebacterium, Eubacterium и Bacteroides.
К малочисленной группе относятся спирохеты (Leptospira, Borrelia, Treponema), лактобактерии (Lactobacillus casei, L. acidophylius, L. salivarius), фузобактерии, актиноми-цеты, нейссерии, микоплазмы (Mycoplasma orale, M. salivarium), дрожжеподобные грибы рода Candida, простейшие (Entamoeba buccalis, E. dentalis, Trichomonas buccalis).
Среди некультивируемых филотипов выявлены представители Actinobacteria, Bacteroides, Chlamydiae, Chloroflexi, Spirochaetes, Synergistetes, Saccharibacteria, Gracilibacteria и др.
Микрофлору ротовой полости подразделяют на планктонную (в составе смешанной слюны) и биопленочную (на поверхности слизистой оболочки и в составе зубного налета). Более многочисленны и стабильны популяции микроорганизмов в составе зубного налета. На начальном этапе формирования зубного налета гликопротеины, муцин и иные белки слюны образуют на поверхности эмали органическую пленку - пеликулу. Она предохраняет эмаль от повреждающих факторов. Зубной налет образуется в результате адгезии к пеликуле микроорганизмов, метаболитов тканевого и микробного происхождения, осаждения солей кальция, фосфора, фтора.
Формирующийся зубной налет вначале колонизируют резидентные микроорганизмы ротовой полости, в том числе стрептококки (S. mitis, S. sanguis) и актиномицеты (Actinomyces viscosus). В зрелом зубном налете, в условиях низкого рО2 преобладают факультативные и облигатные анаэробы (стрептококки, лактобациллы, бактероиды, вейлонеллы и др.).
Продуцируемые ими экзополисахариды (декстран, фруктан, леван) составляют основу многослойного органического матрикса зубного налета.
Стабильность оральной микрофлоры, различающейся по количественному и качественному составу видов, населяющих слизистую десны, подъязычной, междесневой, щечной и других биотопов ротовой полости обусловлена межмикробными взаимоотношениями (синергизм, комменсализм, антагонизм) и условиями среды (рН, рО2, наличие субстрата). Хорошо известна продукция лактобациллами и стрептококками органических кислот (лактат, уксусная кислота и др.) и бактериоцинов (лактоцины, низин), ингибирующих рост и размножение транзиторных микроорганизмов. В свою очередь, облигатные анаэробы, например вейлонеллы, используя органические кислоты в качестве энергетического материала, предотвращают снижение рН ротовой жидкости. Коринебактерии, эубактерии и пропионовокислые бактерии, редуцируя кислород поддерживают рост и размножение анаэробов. Для макроорганизма, наряду с антагонистической активностью к транзиторным микроорганизмам, позитивно участие резидентной микрофлоры ротовой полости в биосинтезе и всасывании витаминов (группы В, К, С, D, Е, фолиевой и никотиновой кислот), пищевых ингредиентов и пр.
В генезе воспаления тканей ротовой полости среди условно- патогенных микроорганизмов актуальны S. mutans и Porphyromonas gingivalis; среди кариесогенных, ацидурических - Lactobacillus spp. и Propionibacterium spp. Активно заселяют и поддерживают воспаление в кариесной полости Bacteroides, Eubacterium, Treponema, Actinomyces.
Гингивит или воспаление десны чаще вызывают P. gingivalis, Actinomycetes comitans, S. mutans, Bacteroides gingivalis, другие группы микроорганизмов, в том числе герпес- и аденовирусы. Процесс начинается с дисбактериоза, когда на фоне уменьшения численности резидентных стрептококков (S. salivarius, S. mitis, S. sanguis) нарастают
популяционные уровни Fusobakterium, Prevotella, Bacteroides. Actinomyces и др. Слабощелочная среда (7,0 -7,5), особенно в поддесневых карманах благоприятствует росту и размножению возбудителей гингивита - P. gingivalis. Prevotella intermedia, Treponema spp. Из очага воспаления также высеваются S. mutans и Actinobacteria spp.
Пародонтит или воспаление околозубной ткани обусловливают адгезивные штаммы P. gingivalis, Bacteroides forsythus, Actinobacillus actinomycetecomitans, а также коагрегирующие виды - Prevotella intermedia, Treponema denticola, Actinomyces israelii, Peptococcus niger, Peptostreptococcus micros и др. Эти группы микроорганизмов, малочисленные в условиях эубиоза становятся доминирующими в составе зубного налета. В прикорневых и десневых карманах наряду с P. gingivalis нарастают популяционные уровни Fusobacterium, Clostridium и других анаэробных микроорганизмов.
Деструктивная активность P. gingivalis обеспечивается высокоадгезивными пилями (взаимодействие с эпителием десны, с поверхностью эмали; участие в коаггрегации патогена с другими микроорганизмами), токсическим действием на тканевые клетки ЛПС, секрецией протеиназ - гингипаины и коллагеназы [3-5]. Цистеиновая протеиназа -гингипаин, как лиганд также участвует в коаггрегации со спирохетами, актиномицетами и тем самым способствует колонизации P. gingivalis в зубном налете. Этот фермент может ингибировать активность макрофагов, IL-1ß и TNF-a, инактивировать C5 фракцию комплемента, а микробная коллагеназа расщепляет коллаген и другие белки в составе соединительной ткани. Факторы вирулентности патогена провоцируют избыточную продукцию провоспалительных цитокинов иммунокомпетентными клетками.
При пародонтите в сравнении с гингивитом уровень матриксных металлопротеиназ -ММР, коллагеназ, продуцируемых как клетками -участниками воспаления, так и патогенами существенно выше. Если в генезе гингивита первостепенна роль микробного фактора, то при пародонтите - прогрессирование деструктивных изменений рассматривается как следствие нерегулируемой, избыточной продукции клетками-участниками провоспалительных цитокинов [6].
Кариес обычно формируется на фоне сопутствующего пародонтита, нередко при нарушенной минерализующей и буферной функций слюны и конечно при участии пародонтопатогенных и кариесогенных микроорганизмов. Если на этапе формирования зубного налета важны адгезивная и биопленкообразующая активность микроорганизмов, то в последующем нарастает значение кислотообразующих микроорганизмов. Продуцируемые ими органические кислоты снижают рН среды, в этих условиях повышается растворимость кристаллов гидроксилапатита. Вслед за деминерализацией повреждается соединительно-тканная структура эмали и дентина; тканевые и микробные протеиназы разрушают органический матрикс зуба. Образуется пористая зубная бляшка, состоящая из гликопептидного матрикса, являющегося благоприятной микросредой для роста популяций кариесогенных микроорганизмов, анаэробов.
Из пораженных кариесом тканей зуба выделены комбинации из различных групп микроорганизмов: Streptococcus (S. mutans, S. sobrinus, S. sanguinis, S. salivarius), Lactobacillus, Actinomycetes, Bifidobacterium, Veillonella, Nesseria, Bacteriodes, Fusobacterium, Prevotella, Leptotrichia, Candida и др. Основным патогеном в развитии кариеса считается S.mutans. К его преимуществам относятся ацидофильность и ацидурическая активность, позволяющие в условиях анаэробиоза, при рН среды 5,5 и ниже сохранять высокий популяционный уровень. Патоген характеризуется адгезивностью к коллагену и протеогликанам органической матрицы и к гидроксилапатиту эмали. Вторичный метаболит S. mutans мутанофактин-697 усиливает гидрофобные свойства патогена и тем самым способствует адгезии микробной клетки и образованию биопленки на эмали [7]. Патоген, продуцируя бактериоцин пептидной природы - мутацин, проявляет антагонизм к конкурентным микроорганизмам. Ферменты патогена (глюкозилтрансфераза, фруктаназа фруктозилтрансфераза, внеклеточная декстраназа) при расщеплении углеводов
(сахароза, глюкоза, фруктоза) продуцируют экзополисахариды, являющиеся структурной основой биопленки.
Молекулярные аспекты воспаления тканей ротовой полости
Эубиоз тканей полости рта обеспечивают кератиноциты, макрофаги, тучные клетки, фибробласты, эндотелиоциты, нейтрофилы и их метаболиты. Смешанная слюна, благодаря антимикробным соединениям (лактоферрин, лизоцим, иммуноглобины, супероксиддисмутаза), стабилизации рН среды (бикарбонатный, фосфатный и белковый буферы) и другим защитным свойствам также поддерживает эубиоз. Но нарушение физиологии тканей ротовой полости, состава и свойств слюны способствуют формированию дисбиоза, активной колонизации биотопа условно-патогенными микроорганизмами, с последующим развитием воспалительного процесса.
Развитие гингивита и пародонтита детерминируют различные группы оральных микроорганизмов. Это облигатные (Bacteroides, Porphyromonas, Prevotella, Fusobacterium, Leptotrichia, Peptococcus, Actinomyces, Peptostreptococcus и др.) и факультативные анаэробы (Streptococcus , Staphуlococcus и др.), аэробы (Pseudomonas, Neisseria и др.).
Патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (PAMP) микроорганизмов (ЛПС, пептидогликан, липотейхоевые кислоты, N-формилметионин, липопротеины, нуклеиновые кислоты) распознаются рецепторами тканевых клеток (PRR -рецепторы распознавания образов). РАМР микроорганизмов активируют миграцию нейтрофилов, макрофагов, натуральных киллерных клеток (NK) и Т-клеток в зону воспаления. В начальной фазе воспаления с PAMP взаимодействуют клетки врожденного иммунитета - нейтрофилы, макрофаги и дендритные клетки.
Среди PRR известны Toll-подобные рецепторы (TLR), Nod-подобные рецепторы (NLR), лектиновые рецепторы С-типа (CLR) и RIG-I-подобные рецепторы (RLR). На мембранах нейтрофилов, макрофагов, кератиноцитов и других клеток - участников воспалительного процесса наиболее эффективна TLR-рецепция [8,9].
Активированные TLR далее через внутриклеточные сигнальные пути (ядерный фактор «каппа-би» - NF-kB; митоген-активируемой протеинкиназы - MAPK; N-концевые киназы Jun - JNK и фосфатидилинозитол-3-киназы -PI3K) стимулируют продукцию медиаторов воспаления (цитокины, хемокины, антимикробные пептиды).
Липополисахариды P. gingivalis через сигнальный путь TLR4 - NF-kB стимулируют экспрессию клетками-участниками воспаления цитокинов ИЛ-6 и TNF-a, индуцируют процессы деминерализации ткани альвеолярного отростка, а через TLR2 рецепцию могут активировать окислительный стресс путем стимуляции синтеза макрофагами М1 оксида азота. Избыточный синтез NO поддерживается IFNy, который продуцируется NK- и Т-клетками.
Быстро пролиферирующие десневые клетки - кератиноциты при воспалении продуцируют различные медиаторы, в том числе: провоспалительные цитокины ИЛ-1, TNF-a; антимикробные пептиды альфа- и бета-дефензины; интегрины, способствующие миграции нейтрофилов в зону воспаления. Биогенные амины тучных клеток, увеличивая проницаемость сосудов, также активируют миграцию в зону воспаления нейтрофилов и макрофагов. При избыточной продукции фагоцитами лизосомальных ферментов усиливаются альтеративные процессы в зоне воспаления.
Основные провоспалительные цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6 и TNF-a) секретируются микро- и макрофагами, дендритными, эпителиальными и тучными клетками, кератиноцитами, фибробластами. Эти цитокины стимулируют продукцию хемокинов, простагландинов - PGE2, тканевых матриксных металлопротеиназ - ММР и др. Избыточная продукция тканевых ММР, как и их синтез патогенами усиливает деструктивные процессы, способствует распространению воспаления с десновой поверхности на околозубные ткани, развитию пародонтита [10]. ММР и коллагеназы P. gingivalis разрушают коллаген и неколлагеновые белки (фибронектин, протеогликаны) соединительно-тканного матрикса десны и пародонтальной ткани.
Эффективное противостояние и уклонение от иммунной защиты P. gingivalis способствует хроническому воспалению тканей ротовой полости. Так, обладая C5 -конвертазоподобной активностью патоген расщепляет С5 компонент комплемента и тем самым ингибирует взаимодействие системы комплемента с TLR-рецепторами. Секретируемые P. gingivalis пептидазы - гингипаины способны расщеплять IL-1P и TNF-a, ингибировать один из универсальных сигнальных путей - PI3K/Akt, модулирующий репаративные процессы. В итоге ослабляется провоспалительная цитокиновая реакция, ингибируется фагоцитарная элиминация патогена, возможна персистенция патогена в эпителиоцитах.
При отсутствии разрешения острого воспалительного процесса и перехода в хроническую фазу возрастает роль цитокинов и хемокинов, продуцируемых Т- и В-лимфоцитами, преобладающих в воспаленной ткани пародонта. Активированные субпопуляции Т-хелперов Th1 и Th2 продуцируют про- и противоспалительные цитокины
- IFN-y, TGF-P, IL-2, TNFa, IL-4, IL-5, IL-6, L-10, IL-13 и TGF-P, нерегулируемое действие которых способствуют нарастанию деструкции компонентов внеклеточного матрикса пародонта [11]. Расщепление соединительно-тканных структур обусловлено активацией тканевых и микробных протеиназ, ММР и коллагеназы. Образуются пародонтальные карманы, где в условиях анаэробиоза увеличиваются популяции анаэробов, пародонтопатогенных, кариесогенных микроорганизмов, особенно S. mutans [12-14 ]. Адгезируя к поверхности зубной эмали при помощи липотейхоевых кислот, S. mutans активирует синтез тканевыми клетками провоспалительных цитокинов и протеиназ. Известно, что при кариесе избыточны концентрации IL-1, IL-6, TNF-a. Эти провоспалительные цитокины через сигнальный путь RANKL/RANK/OPG - NF-kB стимулируют процессы деминерализации зубной эмали [15,16]. А тканевые и микробные протеиназы (ММР и коллагеназы) разрушают органический матрикс дентина.
Заключение
Анализ результатов микробиологических и молекулярно-биологических исследований воспаления тканей ротовой полости позволяет отметить определенную связь, последовательность в динамике развития патологического процесса: от гингивита до пародонтита и кариеса [17]. Рассматривается динамика развития воспаления тканей ротовой полости в зависимости от рН среды, начиная со стадии «динамической устойчивости», рН 5,7- 7,0 и до «ацидурической», рН 5,5 - 6,0 [18,19].
Вместе с тем среди комплекса этиологических факторов обязателен микробный компонент, обязательна инициация воспаления пародонтопатогенными, кариесогенными микроорганизмами. Среди различных консорциумов патогенных микроорганизмов, детерминирующих воспаление тканей полости рта отмечается ведущая роль при гингивите и пародонтите P. gingivalis [4], при кариесе S. mutans [20].
Если в развитии воспаления эпителия десны доминирует роль факторов патогенности оральных микроорганизмов, то при пародонтите, при развитии хронического деструктивного процесса околозубной ткани более значима роль дисбаланса в действии про- и противоспалительных цитокинов [21-23].
Список литературы
1. The human oral microbiome./Dewhirst F.E., Chen T., Izard J. et al.//Journal of bacteriology, - 2010. - Vol. 192, No. 19. - P. 5002 - 5017.
2. Зорина О.А., Кулаков А.А., Грудянов А.И. Микробиоценоз полости рта в норме и при воспалительных заболеваниях пародонта // Стоматология. - 2011. - № 1. - С. 73 - 78 [Sorina O.A., Kulakov A.A., Grudyanov A.I.Mikrobiozhenos polosti rta v norme i pri vospalitelnich sabolevaniach paradonta // Stomatologia. - 2011. - № 1.
- С. 73-78].
3. Lamont R.J., Jenkinson H.F. Subgingival colonization by Porphyromonas gingivalis // Oral Microbiology and Immunology.-2000. - Vol.15 .-P. 341-349.
4. Groeger S., Doman E., Chakraborty T., Meyle J. Effects of Porphyromonas gingivalis infection on human gingival epithelial barrier function in vitro// European Journal of Oral Sciences. - 2010. - Vol. 118. - P. 582-589.
5. Porphyromonas gingivalis gingipains selectively reduce CD14 expression, leading to macrophage hyporesponsiveness to bacterial infection / Wilensky A. et al.// J. Innate Immun. - 2015. - Vol. 7. - P.127-135.
6. Inflammatory mediators in the pathogenesis of periodontitis Lindberg T.Y., Bage T. // Expert Rev. Mol. Med. - 2013. - Vol. 15. - P. 7-13.
7. Zhong-Rui Li. Mutanofactin promotes bacterial adhesion and biofilm formation of cariogenic Streptococcus mutans. - https://doi.org/10.1101/2020.08.22.262196.
8. Mahanonda R., Pichyangkul S. Toll-like receptors and their role in periodontal health and disease// Periodontology. - 2000. - Vol. 43. - P. 41-55.
9. Kawai T., Akira S. The role of pattern-recognition receptors in innate immunity: Update on Toll-like receptors// Nature Immunology. - 2010. - Vol.11, No. 5. - P. 373-384.
10. Birkedal-Hansen H. Role of matrix metalloproteinases in human periodontal diseases// Journal of Periodontology. - 1993. - Vol. 64. - P. 474-484.
11. Garlet G.P. Destructive and protective roles of cytokines in periodontitis: A re-appraisal from host defense and tissue destruction viewpoints// Journal of Dental Research. - 2010. - Vol. 89. - P. 1349-1363.
12. Howard K. Virulence factors of Streptococcus mutans: Role of Molecular genetics// Crit. Rev. Oral Biol. Med. - 1993. - Vol. 4 (2). - P. 159-176.
13. Forssten S. D., Bjorklund M. and Ouwehand A. Streptococcus mutans, caries and simulation models// Nutrients. - 2010. - Vol. 2. - P. 290 - 298.
14. Microbiome associated with severe caries in Canadian first nations children / Agnello M., Marques J., Cen L. et al. // J. Dent. Res. - 2017. - Vol. 96. - P. 1378-1385.
15. Human microvascular endothelial cell activation by IL-1 and TNF-alpha stimulates the adhesion and transendothelial migration of circulating human CD14+ monocytes that develop with RANKL into functional osteoclasts / Kindle L., Rothe L., Kriss M. et al.// Journal of Bone and Mineral Research. - 2006. - Vol. 21. - P. 193206.
16. Porphyromonas gingivalis Stimulates Bone Resorption by Enhancing RANKL (Receptor Activator of NF-kB Ligand) through Activation of Toll-like Receptor 2 in Osteoblasts /Kassem A.,P. Henning Р., Lundberg Р. et al. // Journal of Biological Chemistry. - 2017. - Vol. 290, No. 33. - P. 20147-20158.
17. Manji F., Dahlen G., Fejerskov O. Caries and Periodontitis: contesting the conventional wisdom on their aetiology /// Caries Res. - 201 Vol. 52.- P. 548-564.
18. Takahashi N. Oral microbiome metabolism: from "who are they?" to "what are they doing?" // J. Dent. Res. - 2015. - Vol. 94, No 12. - P. 1628-1637.
19. Nyvad B., Takahashi N. J. Integrated hypothesis of dental caries and periodontal diseases // Oral Microbiol. - 2020. - Vol.12, No.1. - P. 17 -19.
20. Nicolas G.G., Lavoie M.C. Streptococcus mutans and oral streptococci in dental plaque //Canadian Journal of Microbiology. - 2011. - Vol. 57 (1). - P. 1-20.
21. Liu G.Y., Lerner U.H., Teng Y.T. Cytokine responses against periodontal infection: protective and destructive roles //Periodontology. - 2000. - Vol.52. - P. 163-206.
22. Цитокины и их роль в развитии агрессивного пародонтита /Зорина О. А., Борискина O.A., Аймадинова H.K. и др. // Фарматека. — 2013. — № 83-13. — С. 39-43. — Спецвыпуск: Стоматология[Citokiny i ich rol v rasvitii agreccivnogo paradontita / Sorina O.A., Boriskina O.A., Aiymadinova N.K. i dr.// Farmateka.-2013.-№ 83-13. - С. 39-43. - Spezvypusk: Stomatologia].
23. Tawfig N. Proinflammatory Cytokines and Periodontal Disease //J. Dent Probl. Solut. - 2016. - Vol. 3, Np. 1. - P. 012-017.
