CC BY
222
34. Genomics in sudden cardiac death / D. E. Arking [et al.] // 35. Priori, S. G. Risk stratification in the long Q-T syndrome /
Circ. Res. — 2004. — Vol. 94, № 6. — P. 712-723. S. G. Priori, P. J. Schwartz, C. Napolitano // NEJM. — 2003. —
Vol. 348. — P. 1866-1874.
Поступила 01.09.2014
УДК 612.014.463:546.47
БИОЛОГИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ И РЕГУЛЯЦИЯ ГОМЕОСТАЗА ЦИНКА
У МЛЕКОПИТАЮЩИХ
В. М. Шейбак
Гродненский государственный медицинский университет
Представлен обзор данных литературных источников и собственных исследований о биологическом значении и регуляции гомеостаза цинка в организме животных и человека.
Ключевые слова: цинк, млекопитающие, гомеостаз.
THE BIOLOGICAL SIGNIFICANCE AND HOMEOSTATIC REGULATION OF ZINC IN MAMMALS
V. M. Sheibak
Grodno State Medical University
The article presents a review of literature works and personal studies on the biological significance and homeo-static regulation of zink in animals and humans.
Key words: zink, mammals, homeostasis.
Цинк — второй по распространенности микроэлемент в организме человека после железа. Он является компонентом более чем 2700 ферментов, включая гидролазы, трансферазы, оксидоре-дуктазы, лигазы, изомеразы и лиазы [1]. Приблизительно в 70 % этих ферментов цинк выполняет каталитическую функцию. Помимо этого он входит в структуру белков, действует как субстрат, или как регулятор ферментативной активности [2]. Такое большое число ферментов объясняет необходимость цинка для синтеза ДНК, РНК, белков и липидов. Он необходим для стабилизации генома [2]. Одновременно антиоксидантные свойства цинка реализуются при репарации ДНК после ее повреждения, в синтезе биологически активных молекул (например, метионина), который необходим для метилирования ДНК [2]. Цинк может участвовать в нейротрансмиссии [3], он накапливается и высвобождается из везикул, локализованных на синаптических окончаниях глутаматергических нейронов.
Пациенты с мальнутрицией, алкоголизмом, воспалительными заболеваниями кишечника и синдромами мальабсорбции имеют повышенный риск развития недостаточности цинка. Симптомы дефицита цинка являются неспецифическими, включают задержку роста, диарею, алопецию, глоссит, дистрофию, снижение иммунитета и гипогонадизм у мужчин. В развивающихся странах добавки цинка эффективно предупреждают инфекции верхних дыхательных путей, диарею, а также используются как вспомога-
тельное средство для лечения диареи и недостаточности питания у детей [4]. В используемых в настоящее время цинк-содержщих лекарственных препаратах обычно содержится 7-80 мг элементарного цинка в форме диоксида или солей — ацетата, глюкуроната или сульфата. Мультивитамины, которые ежедневно или периодически используют 62 % взрослого населения, содержат 7,5-15 мг элементарного цинка [5].
Абсорбция цинка во многом определяется присутствием или отсутствием соединений, влияющих на биодоступность этого микроэлемента. Некоторые соединения образуют крупные, нерастворимые комплексы с цинком и, таким образом, ингибируют его всасывание. Другие, напротив, формируя растворимые соли, повышают всасывание цинка. На абсорбцию влияет и конкуренция за места связывания с другими микроэлементами. Мясо, печень, яйца, морская рыба и морепродукты являются наиболее доступными источниками цинка, поскольку практически не содержат соединений, ингибирующих абсорбцию катионов цинка. Напротив, в них содержатся большие количества аминокислот, которые улучшают всасывание этого микроэлемента [4, 6, 7].
Тонкий кишечник является основным органом абсорбции и одновременно экскреции цинка. На него приходится 90-95 % от общего количества цинка, выводимого из организма. Однако основным регуляторным механизмом в гомеостазе обмена цинка является его всасывание. Абсорбция цинка происходит в верхнем
отделе тонкого кишечника и зависит от состава пищи, содержания в ней белка, а также от состояния мукозного слоя тонкой кишки [7, 8].
Концентрация цинка в плазме составляет около 15 мкмоль/л. Повышенные концентрации 2п2+ у рабочих, контактирующих с парами 2п0, предполагают возможность адсорбции 2п0 легкими, но нельзя исключить и некоторое всасывание частиц цинка в желудочно-кишечном тракте.Используя б52п показано, что всасывается, в среднем, =20-40 % поступающего с пищей 2п2+. Наличие в пищевых продуктах следов других металлов (Cd, Си, и фосфатов снижает всасывание 2п2+. Подобно другим катионам металлов 2п2+ индуцирует выработку металл-связывающего белка метал-лотионеина. Этот белок связывает 2п2+ в клетках слизистой желудочно-кишечного тракта. Экскреция подобного комплекса белка и 2п2+ вместе с эпителиоцитами кишечника способствует предотвращению всасывания чрезмерного количества этого микроэлемента. Данные по всасыванию цинка через кожу ограничены. Некоторое всасывание 2п через повреждённую кожу возможно у больных, применяющих для лечения мази или спреи, содержащие цинк [4].
2п2+ присутствует во всех тканях и жидкостях организма, однако в нем не накапливается. Мышцы и кости содержат, соответственно, =63 и =28 % от общего количества цинка в организме. В организме взрослых общее содержание микроэлемента составляет =1,4-2,3 г. Предстательная железа содержит сравнительно высокие концентрации 2п , вероятно, из-за наличия в ней 2п-содержащего фермента кислой фосфатазы. В плазме =2/3 2п связывается с альбумином, а остальное количество — главным образом с глобулинами [4, 6, 7].
Выведение цинка из организма осуществляется преимущественно с фекалиями — 90 %, остальное количество — с мочой и потом (до 2-10 %). В фекалиях в основном содержится неабсорбировавшийся цинк и небольшое количество эндогенного цинка, причем количество последнего отражает уровень поступления этого микроэлемента с пищей и играет важную роль в его гомеостазе [4, 6].
Судя по элиминации энтерально вводимого радиоактивного 2п2+, средняя дневная элиминация цинка составляет =1 % от его абсорбируемой дозы. По мере роста потребления цинка увеличивается и его фекальная экскреция. После парентерального введения 2п2+ срок его полуоборота в организме млекопитающих колеблется от 100 до 500 дней. При стрессе экскреция цинка может увеличиваться в 2,5-3 раза. В условиях повышенной температуры окружающей среды могут наблюдаться значительные потери цинка с потом — 1 мг/л.
Заметный вклад в выведение цинка из организма (до 1,5 мг/сут) может оказывать и поджелудочная железа, секретирующая в двенадцатиперстную кишку необходимые для пищеварения ферменты, многие из которых в качестве кофактора содержат катионы цинка [6, 7].
Экскреция цинка происходит на всем протяжении желудочно-кишечного тракта, однако наиболее интенсивно (80 %) в тонкой кишке. В тонкой кишке и особенно в клетках Панета сосредоточен и наиболее развит регуляторный аппарат поглощения и выведения цинка, активность которого регулируется вегетативной нервной системой [4].
Обычно около 6-9 мкмоль (400-600 мкг) цинка экскретируется ежедневно с мочой. До 95 % цинка из ультрафильтрата реабсорбиру-ется обратно в почечных канальцах. Количество выводимого с мочой 2п2+ коррелирует со скоростью продукции мочи (или объемом мочи). Катаболические состояния характеризуются заметным увеличением потерь цинка [6].
Потери вследствие десквамации эпителия кожи, роста волос, выделения пота составляют до 15 мкмоль (1 мг) микроэлемента ежедневно. Кроме того, цинк теряется с семенной жидкостью и при менструальных кровотечениях. Эякулят содержит до 15 мкмоль (1 мг) 2п2+. Общие потери за менструальный период оцениваются в 1,5-8,0 мкмоль (0,1-0,5 мг) [4].
Балансовые исследования показывают, что в нормальных условиях количество выводимого и потребляемого человеком цинка практически равно. Положительный баланс характерен для детей, что связано с процессами роста и полового созревания. При получении детьми дошкольного возраста 4-6 мг цинка в день выведение его с мочой составляет 0,04-6 % дозы, с калом — 42-164 %. При поступлении в организм ребенка 0,3 мг цинка/кг массы там задерживается 0,135 мг. Отрицательный баланс отмечается при дефиците цинка в рационе или на фоне патологических состояний организма [4].
Биологические и токсические эффекты цинка являются результатом его участия в физиологических процессах, а также следствием биохимических превращений активных цинк-содержащих соединений [9, 10, 11]. В кинетических исследованиях, посвященных метаболизму данного микроэлемента, выделяют два компонента: активный компонент Т1 (отражает относительно быструю элиминацию 2п в основном с мочой и фекалиями) и более медленный компонент — Т2 (отражает оборот б52п, включаемого в ткани и связанного с некоторыми белками). После введения в организм б52п распределяется между этими двумя кинетическими пулами, которые, в свою очередь, включают первоначальный плазменный пул и мед-
ленно обмениваемый печеночный пул. Большая часть цинка в клетках находится в связанной форме и соединена с ферментами или иными белками, которые выполняют самые разные функции и только небольшая часть цинка находится в свободной форме катионов 2п2+ [4].
Исследования, проведенные на экспериментальных животных и добровольцах, показали, что общее содержание цинка в организме длительное время сохраняется постоянным даже при широком количественном диапазоне колебаний его поступления с пищей. Абсорбция и эндогенная экскреция являются основными способами поддержания гомеостаза цинка. Тем не менее гомеостаз этого микроэлемента нарушается при некоторых заболеваниях или физиологических дисфункциях. Динамический баланс между двумя пулами также может быть нарушен в результате системного перераспределения, накопления в тканях, мобилизации цинка [4].
Несмотря на общность химической структуры многих функционально различающихся цинк-содержащих белков, токсикологические последствия металл-белкового взаимодействия неизвестны. Ни один из множества физиологически важных цинк-фингерных белков сам по себе не проявляет токсических свойств [12]. Более того, болезни накопления в отношении цинка, сравнимые с теми, что имеют место при болезни Вильсона (накопление меди) или при гемо-хроматозе (накопление железа), неизвестны. Фактически, гомеостатические механизмы, регулирующие абсорбцию цинка и его ретенцию, действуют с такой оперативностью, что перегрузка организма цинком при его поступлении в физиологических дозах чрезвычайно маловероятна
[7].
Печень обладает максимальным сродством к цинку, что доказывается повышенным потреблением б52п по сравнению с другими органами [13]. Цинк накапливается в печени сразу после абсорбции в кишечнике и затем распределяется по другим органам через кровь [14]. При этом физиологические состояния или патологические процессы могут оказывать модулирующее действие. Так, повышение потребления б52п печенью наблюдается при сахарном диабете [15]. Цинк необходим, в частности, для стимуляции синтеза печенью различных ферментов или белков типа металлотионеинов. Индукция экспрессии низкомолекулярного пептида тионеина, способного переносить помимо цинка и другие катионы металлов, может приводить к связыванию до 7 моль цинка/моль белка. Следовательно, белок тионеин можно рассматривать в качестве основного участника регуляции метаболизма цинка [4, 15].
Очевидно, что микроэлемент, обеспеченность которым необходима для предупрежде-
ния генетических аномалий, стимуляции развития, роста и дифференцировки клеток, не может быстро становиться токсичным, что имело бы негативные последствия для развития и эволюции многих видов. Вместе с тем, учитывая его важность в процессах жизнедеятельности, следует ожидать, что метаболизм цинка подвергается особо тщательной регуляции. Так, долговременные эффекты воздействия катионов цинка на эволюционное развитие путем вхождения в структуру факторов транскрипции и белков-регуляторов клеточного цикла (большинство из которых относится к так называемым цинк-фингерным белкам) должны кардинально отличаться от кратковременного его влияния на метаболизм белков, углеводов, липидов и азот-содержащих соединений, которое также имеет место при назначении препаратов цинка. Фактически цинк в организме является пре-, пост-, и собственно транзиторным элементом, для которого доказана его нетоксичность [7, 15].
Распределение поступающего в организм цинка изучено, главным образом, на животных с помощью радиоактивного изотопа б52п. Введенный в кровеносное русло изотоп быстро исчезает из плазмы, накапливаясь в ближайшие часы после введения в печени, почках, поджелудочной железе, слизистой кишечника. В последующие часы и дни происходит перераспределение поступившего цинка. Постепенно повышается его количество в костях, форменных элементах крови, скелетных мышцах и коже [4].
На основании экспериментов на животных, которым вводили радиоактивный цинк, общую картину распределения цинка в организме можно представить следующим образом. После всасывания через слизистую кишечника цинк попадает в кровь и разносится по всему организму. В транспорте микроэлемента участвуют не только белки плазмы крови, но и эритроциты. В плазме постоянно циркулирует около 0,05 ммоль (3 мг) цинка. Этот связанный цинк распределен между а-2-макроглобулином (40 %), альбумином (57 %) и аминокислотами (3 %). Из крови основная масса цинка быстро поглощается печенью, поджелудочной железой, почками, слизистой кишечника. Эти органы частично выводят поступивший цинк с желчью, панкреатическим соком, мочой, калом, а оставшийся цинк активно обменивается с находящимся в плазме, откуда он поступает в мышцы, кости, кожу и другие органы Содержание цинка в тканях животных и человека обычно составляет 2030 мг/кг массы тела. Суммарно наибольший пул цинка приходится на костную ткань [4].
98 % цинка локализовано в организме в основном внутриклеточно (мышцы, печень, костная ткань, простата, сетчатка). В сыворотке кро-
ви содержится не более 2 % микроэлемента. Концентрация цинка в клетках поддерживается в относительно узких пределах. При этом физиологически значимые изменения концентрации катионов цинка или микроэлемента, связанного со специфическими лигандами, могут наблюдаться без существенного колебания его общего содержания. Цинк относится к тем элементам, которые в интактной печени концентрируются в основном в ядерной фракции. Далее по содержанию этого металла следуют комплекс Гольджи, эндоплазматический ретику-лум и цитозольная фракция. При дополнительном поступлении цинка в клетку характер распределения сохраняется. При условии высоких концентраций в клетке катионы цинка способны соединяться с ядром и митохондриями клетки, оказывая сильный мутагенный эффект и угнетающее действие на клеточное дыхание. Уже при концентрации 1 мкМ цинк снижает деятельность дыхательных ферментов, а также ингибирует активность лактатдегидрогеназы [6].
Вследствие своей незаменимости как микроэлемента ежедневное потребление цинка необходимо для нормальной жизнедеятельности. Рекомендуемое пищевое потребление цинка (КОЛ) составляет 11 мг/день для мужчин и 8 мг/день для женщин. Более низкое количество цинка рекомендуется новорожденным (2-3 мг/день) и детям (5-9 мг/день), поскольку они имеют меньшую массу тела [4]. Это значительно меньше ЬО50, которое составляет около 27 г цинка в день для людей на основании сравнения с данными, полученными на крысах и мышах [5].
Длительный прием большого количества цинка сопряжен с возможностью развития дефицита меди в организме. Эта корреляция, по-видимому, вызвана конкурентными взаимоотношениями при всасывании цинка и меди в эн-тероцитах, осуществляемая при участии ме-таллотионеинов. Экспрессия металлотионеи-нов повышается при высоком содержании цинка в пище. Поскольку металлотионеины имеют большее сродство к меди, чем к цинку доступность ионов меди для метаболических процессов снижается и они в большей степени экскретируются с содержимым кишечника [16]. При этом вариации употребления с пищей различного количества меди и цинка не значительно изменяют абсорбцию других металлов, независимо от длительности приема их в одинаковых соотношениях [17]. Тем не менее абсорбция меди подавляется, когда цинк принимают в гораздо большем количестве, чем медь. Наиболее частые симптомы недостаточности меди — гипокупремия, нарушение мобилизации железа, анемия, лейкопения, нейтропения, снижение активности супероксиддисмутазы (особенно в эритроцитах), церулоплазмина и
цитохром С оксидазы, одновременно в плазме повышаются уровни общего холестерина и холестерина в липопротеинах низкой плотности и нарушается функция сердечно-сосудистой системы. Механизм недостаточности меди и возникновения анемии основан на потребности в меди некоторых ферментов, участвующих в транспорте и утилизации железа и, следовательно, в синтезе гема [18, 19].
Описан случай у 19-летней женщины, которая принимала ежедневно 121 мг цинка в течение более чем 5 лет, что в 15 раз больше рекомендуемой дозы. Одновременно она принимала 2 мг меди, что вдвое выше рекомендуемой дозы. В результате у нее развилась выраженная анемия и тяжелая нейтропения. Индуцируемый цинком дефицит меди подтверждался повышенным содержанием цинка в сыворотке и сниженными уровнями меди и церул-лоплазмина. Через 4 недели после прекращения лечения цинком все гематологические показатели и микроэлементные параметры имели тенденцию к нормализации и полностью нормализовались через 8 месяцев [20].
В то время как ряд катионов металлов обладает канцерогенными свойствами, цинк не способствует развитию рака. Напротив, замещение цинка из цинк-содержащих структур, например, в цинковых пальцах ДНК-репарирующих ферментов, может быть основным механизмом канцерогенеза, индуцируемого другими катионами металлов, включая кадмий, кобальт, никель, мышьяк [1, 21].
Люди с умеренным или высоким потреблением цинка имеют более низкий риск возникновения рака простаты, хотя отмечено, что чрезвычайно высокие дозы и длительный прием оказывают противоположное действие [22]. Добавки цинка в дозе до 100 мг/день не являются фактором риска развития рака простаты, тогда как длительный прием более высоких доз увеличивал относительный риск в 2,9 раза [23]. Этот повышенный риск не был следствием прямого канцерогенного действия катионов цинка, а поскольку известно, что иммуносупрессия значительно увеличивает частоту рака, эти данные обсуждаются с точки зрения иммуносупрессивного действия высоких доз цинка [5, 24, 25].
Нормальная обеспеченность цинком особенно важна для иммунной системы. Цинк влияет на ответ лимфоцитов на митогены и цитоки-ны, служит кофактором гормона тимуса тимули-на, участвует в трансдукции сигналов у лейкоцитов. Влияние избытка цинка на функцию Т-лимфо-цитов отмечено в исследованиях in vitro. В клеточной культуре высокие концентрации цинка (свыше 100 мкМ) в среде без сыворотки стимулируют моноциты к секреции провоспалитель-ных цитокинов [26]. T-лимфоциты, имеющие изначально более низкие концентрации цинка,
являются более чувствительными к повышенному количеству цинка, чем моноциты [3, 27]. Так, in vitro аллореактивность ингибировалась в смешанной лимфоцитарной реакции после обработки клеток более чем 50 мкМ цинка [28]. Подобное ингибирование наблюдали, когда клеточную культуру готовили ex vivo с клетками от индивидуумов, которые получали 80 мг цинка в течение одной недели. Это указывает, что добавки цинка потенциально подавляют аллогенный иммунный ответ при относительно низких дозах [29].
Исследование in vivo также показало, что избыток цинка может влиять на функцию лимфоцитов. В исследовании на добровольцах (83 здоровых волонтера) назначали 330 мг цинка в день в три приема на протяжении месяца. Показан незначительный эффект цинка на пролиферацию лимфоцитов в присутствии митогенов — фитоге-магглютинина или конканавалина А. при этом отмечено, что цинк оказывал иммунорегулятор-ный эффект, то есть снижал ответ лимфоцитов при высоких дозах и повышал при низких дозах [29].
В дополнение к системным метаболическим эффектам цинк также участвует в регуляции клеточного цикла. Исследования показывают, что в зависимости от концентрации цинк может обладать про- или антиапоптоти-ческим действием и депривация или избыток цинка могут индуцировать апоптоз в одной и той же культуре клеток [30-33].
Индукция апоптоза высокими дозами внутриклеточного цинка показана в различных тканях и типах клеток. Накопление внутриклеточного цинка в результате экзогенного введения или высвобождения из внутриклеточных депо приводит к активации проапоптотических молекул, таких как p38 и активации калиевых каналов, ведущих к гибели клетки [33-35]. Повышенные концентрации цинка могут вызывать гибель клеток путем ингибирования энергетического метаболизма [36].
Чувствительными мишенями токсичности цинка является антиапоптотический белок Bcl-2 и проапоптотические Bax-подобные митохон-дриальные мембранные белки. Дополнитель-
r-j 2+
ное введение Zn может повышать экспрессию Bax, приводя к снижению соотношения Bcl-2/Bax [37]. Как следствие, возникающие разрывы митохондриальной мембраны потенциально приводят к высвобождению цитохро-ма С из митохондрий в цитозоль и индуцируют возникновение окислительного стресса [3, 38-40].
Антиапоптотические свойства цинка, вероятно, реализуются по двум основным механизмам. Первый: физиологическое количество цинка ограничивает степень повреждения, вызываемого окислительным стрессом, подавляя сигнальные пути, способствующие развитию апоптоза. Второй: катионы цинка непосред-
ственно влияют на ряд белков, которые индуцируют апоптоз. В подтверждение первого механизма показано, что недостаточность цинка сопровождается индукцией окислительного стресса [41, 43, 44]. Механизмы, посредством которых цинк защищает клетку от окислительного повреждения, могут включать защиту сульфгидрильных групп в белках от окисления [4]. Более того, стабилизируя конформацию ли-пидных структур и белков, цинк может осуществлять протекцию клеточных мембран и макромолекулярных структур от окислительного повреждения. С другой стороны, повышенные концентрации цинка могут также индуцировать развитие окислительного стресса, и очевидно, что его воздействие на редокс-гомеостаз может быть протективным, либо способствовать индукции гибели клетки, то есть эффект определяется внутриклеточной концентрацией свободного Zn2+ [45].
Взаимодействие цинка с некоторыми регулирующими апоптоз белковыми молекулами также исследовалось. Показано, что цинк является сильным ингибитором каспазы-3 [8, 7]. Более того, ингибирование каспаз-6, 7 и 8 при низких концентрациях цинка также имеет место, и из этих трех каспаза-6 наиболее чувствительна к катионам цинка [15, 35].
Влияние цинка на апоптоз многофакторное, и имеющиеся данные достаточно противоречивы. Различия касаются, в частности, тканей и типов клеток, эффективной концентрации цинка, степени экспрессии цинк-транспортных белков, цинк-связывающих белков, других факторов внешнего и внутреннего воздействия, таких как окислительный или нитрозативный стресс, тка-неспецифичность, определяющаяся вовлечение в этот процесс множества молекул-мишеней с противоположными функциями.
Таким образом, литературные данные и собственные исследования [42-50] указывают на «жесткую» регуляцию гомеостаза цинка в организме животных и человека, направленную на обеспечение физиологической потребности в этом микроэлементе и одновременно обеспечивающую максимально возможную защиту клеток от избыточного накопления свободных катионов цинка.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Andreini, C. A bioinformatics view of zinc enzymes / C. Andreini, I. Bertini // J. Inorg. Biochem. — 2012. — Vol. 111. — P. 150156.
2. The role of zinc in genomic stability / R. Sharif [et al.] // Mutat Res. — 2012. — Vol. 733. — P. 111-121.
3. Bitanihirwe, B. K. Zinc: the brain's dark horse / B. K. Bitanihirwe, M. G. Cunningham // Synapse. — 2009. — Vol. 63. — P.1029-1049.
4. Шейбак, В. М. Биологическая роль цинка и перспективы медицинского применения цинк-содержащих препаратов / В. М. Шей-бак, Л. Н. Шейбак. — Гродно, 2003. — 82 с.
5. Dietary supplements in a national survey: prevalence of use and reports of adverse events / B. B. Timbo [et al.] // J. Am. Diet Assoc. — 2006. — Vol. 106, № 12. — P. 1966-1974.
6. Stefanidou, M. Zinc: a multipurpose trace element / M. Stefanidou, C. Maravelias, A. Dona // Arch. Toxicol. — 2006. — Vol. 80, № 1. — P. 1-9.
7. Vallee, B. L. The biochemical basis of zinc physiology /
B. L. Vallee, K. H. Falchuk // Physiol. Rev. — 1993. — Vol. 73, № 1. — P. 79-118.
8. Plum, L. M. The Essential Toxin: Impact of Zinc on Human Health / L. M. Plum, L. Rink, H. Haase // Int J. Environ Res Public Health. — 2010. — Vol. 7, № 4. — P. 1342-1365.
9. Aimo, L. Low extracellular zinc increases neuronal oxidant production through nadph oxidase and nitric oxide synthase activation / L. Aimo, G. N. Cherr, P. I. Oteiza // Free Radic Biol Med. — 2010. — Vol. 48. — P. 1577-1587.
10. Zn2* inhibits alpha-ketoglutarate-stimulated mitochondrial respiration and the isolated alpha-ketoglutarate dehydrogenase complex / A. M. Brown [et al.] // J. Biol. Chem. — 2000. — Vol. 275. — P. 13441-13447.
11. Fraker, P.J. Roles for cell death in zinc deficiency / P. J Fraker // J Nutr. — 2005. — Vol. 135. — P. 359-362.
12. Klug, A. The discovery of zinc fingers and their applications in gene regulation and genome manipulation. / A. Klug // Annu Rev Biochem. — 2010. — Vol. 79. — P. 213-231.
13. Sidhu, P. Effect of zinc on biological half-lives of 65Zn in whole body and liver and on distribution of 65Zn in different organs of rats following nickel toxicity / P. Sidhu, M. L. Garg, D. K. Dha-wan // Biol Trace Elem Res. — 2004. — Vol. 102. — P. 173-188.
14. Kinetic of zinc metabolism: variation with diet, genetics and disease / M. E. Wastney [et al.] // J Nutr. — 2000. — Vol. 130. — P. 1355-1365.
15. Supplementation of zinc mitigates the altered uptake and turnover of 65Zn in liver and whole body of diabetic rats / A. Pathak [et al.] // Biometals. — 2011. — Vol. 24. — P. 1027-1034.
16. Toxic effects associated with consumption of zinc / P. G. Igic [et al.] // Mayo. Clin. Proc. — 2002. — Vol. 77. — P. 713-716.
17. Oestreicher, P. Copper and zinc absorption in the rat: mechanism of mutual antagonism / P. Oestreicher, R. J. Cousins // J. Nutr. — 1985. — Vol. 115. — P. 159-166.
18. Prohaska, J.R. Biochemical changes in copper deficiency / J.R. Prohaska // J. Nutr. Biochem. - 1990. - Vol.1. - P.452-461.
19. Sandstead, H. H. Requirements and toxicity of essential trace elements, illustrated by zinc and copper / H. H. Sandstead // Am. J. Clin. Nutr. — 1995. — Vol. 61. — P. 621-624.
20. Element of caution: a case of reversible cytopenias associated with excessive zinc supplementation / J. A. Irving [et al.] // CMAJ. — 2003. — Vol. 169. — P. 129-131.
21. Beyersmann, D. Carcinogenic metal compounds: recent insight into molecular and cellular mechanisms / D. Beyersmann, A. Hartwig // Arch. Toxicol. — 2008. — Vol. 82. — P. 493-512.
22. Jarrard, D. F. Does zinc supplementation increase the risk of prostate cancer? / D. F. Jarrard // Arch. Ophthalmol. — 2005. — Vol. 123. — P. 102-103.
23. Zinc supplement use and risk of prostate cancer / M. F. Leit-zmann [et al.] // J. Natl. Cancer Inst. — 2003. — Vol. 95. — P. 10041007.
24. Шейбак, В. М. Количественные и функциональные изменения лейкоцитов при введении таурина, лейцина и цинка сульфата / В. М. Шейбак, М. В. Горецкая, Л. Е. Виноградова // Иммунология, аллергология, инфектология. — 2007. — № 2. — С. 22-27.
25. Uriu-Adams, J. Y. Zinc and reproduction: effects of zinc deficiency on prenatal and early postnatal development / J. Y. Uriu-Adams, C. L. Keen // Birth Defects Res B Dev Reprod Toxicol. — 2010. — Vol. 89. — P. 313-325.
26. Wellinghausen, N. Stimulation of human peripheral blood mononuclear cells by zinc and related cations / N. Wellinghausen,
C. Driessen, L. Rink // Cytokine. — 1996. — Vol. 8. — P. 767-771.
27. Wellinghausen, N. Zinc inhibits interleukin-1-dependent T cell stimulation / N. Wellinghausen, M. Martin, L. Rink // Eur. J. Immunol. — 1997. — Vol. 27. — P. 2529-2535.
28. Zinc inhibits the mixed lymphocyte culture / C. A. Campo [et al.] // Biol. Tr. Elem. Res. — 2001. — Vol. 79. — P. 15-22.
29. Zinc in pharmacological doses suppresses allogeneic reaction without affecting the antigenic response / C. Faber [et al.] // Bone Marrow Transplant. — 2004. — Vol. 33. — P. 1241-1246.
30. Cummings, J. E. The ubiquitous role of zinc in health and disease / J. E. Cummings, J. P. Kovacic // J. Vet. Emerg. Crit. Care. — 2009. — Vol. 19. — P. 215-240.
31. Formigari, A. Zinc, antioxidant systems and metallothi-onein in metal mediated-apoptosis: biochemical and cytochemical aspects / A. Formigari, P. Irato, A. Santon // Comp. Biochem. Phys-iol. Pt. C. — 2007. — Vol. 146. — P. 443-459.
32. Haase, H. Zinc induces apoptosis that can be suppressed by lanthanum in C6 rat glioma cells / H. Haase, W. Watjen, D. Beyersmann // Biol. Chem. — 2001. — Vol. 382. — P. 1227-1234.
33. The role of zinc in caspase activation and apoptotic cell death /
A. Q. Truong-Tran [et al.] // Biometals.—2001. — Vol. 14. — P. 315-330.
34. p38 activation is required upstream of potassium current enhancement and caspase cleavage in thiol oxidant-induced neuronal apoptosis / B. McLaughlin [et al.] // J. Neurosci. — 2001. — Vol. 21. — P.3303-3311.
35. Endothelial response to stress from exogenous Zn2+ resembles that of NO-mediated nitrosative stress, and is protected by MT-1 overexpression / D. A. Wiseman [et al.] // Am. J. Physiol. Cell Physiol. — 2006. — Vol. 291. — P. 555-568.
36. Sheline, C. T. Zinc-induced cortical neuronal death: contribution of energy failure attributable to loss of NAD(+) and inhibition of glycolysis / C. T. Sheline, M. M. Behrens, D. W. Choi // J. Neurosci. — 2000. — Vol. 20. — P. 3139-3146.
37. The involvement of Bax in zinc-induced mitochondrial apoptogenesis in malignant prostate cells / P. Feng [et al.] // Mol. Cancer. — 2008. — Vol. 7. — P. 25.
38. Dineley, K. E. Zinc inhibition of cellular energy production: implications for mitochondria and neurodegeneration / K. E. Dine-ley, T. V. Votyakova, I. J. Reynolds // J. Neurochem. — 2003. — Vol. 85. — P. 563-570.
39. Direct effect of zinc on mitochondrial apoptogenesis in prostate cells / P. Feng [et al.] // Prostate. — 2002. — Vol. 52. — P. 311-318.
40. Membrane potential-controlled inhibition of cytochrome c oxidase by zinc / D. A. Mills [et al.] // J. Biol. Chem. — 2002. — Vol. 277. — P. 14894-14901.
41. Zinc homeostasis and signaling in health and diseases: Zinc signaling / T. Fukada [et al.] // J Biol Inorg Chem. — 2011. — Vol. 16. — P. 1123-1134.
42. Применение лейцина и цинка сульфата для коррекции нарушений метаболизма, вызванных парацетамолом / В. М. Шейбак [и др.] // Эксп. и клиническая фармакология. — 2007. — Т. 70, № 3. — С. 40-42.
43. Nitric oxide synthase inhibitor attenuates inflammatory lesions in the skin of zinc-deficient rats / L. Cui [et al.] // Nutrition. — 2000. — Vol. 16. — P. 34-41.
44. Oteiza, P. I. Zinc and the modulation of redox homeostasis / P. I. Oteiza // Free Radic Biol Med. — 2012. — Vol. 53, № 9. — P.1748-1759.
45. Maret, W. Redox biochemistry of mammalian metallothi-oneins / W. Maret // J Biol Inorg Chem. — 2011. — Vol. 16. — P. 1079-1086.
46. Уровень свободных аминокислот в плазме крови и отделах головного мозга после однократного введения таурина и цинка сульфата / В. М. Шейбак [и др.] // Журнал ГрГМУ. — 2006. — № 4. — С. 92-95.
47. Влияние аспартата цинка и таурина на пул свободных аминокислот в головном мозге крыс / В. М. Шейбак [и др.] // Весщ Нацыянальнай акадэми навук Беларуси — 2012. — № 3. — С. 77-81.
48. Шейбак, В. М. Биологическая роль цинка при алкогольном и вирусном поражениях печени (обзор литературы) /
B. М. Шейбак, М. В. Горецкая, А. Ю. Павлюковец // Проблемы здоровья и экологии. — 2013. — № 2. — С. 14-20.
49. Шейбак, В. М. Оценка влияния курсового введения крысятам цинка аспартата и цинка сульфата на показатели метаболизма аминокислот в тканях и состояние тонкого кишечника / В. М. Шейбак, М. В. Горецкая // Экспериментальная и клиническая фармакология. — 2013. — № 8. — С. 31-34.
50. The role of zinc in the modulation of neuronal proliferation and apoptosis. / A. M. Adamo [et al.] // Neurotox Res. — 2010. — Vol. 17. — P. 1-6.
Поступила 17.11.2014
УДК 617.7-089.28:[301+34] (476)
МЕДИКО-СОЦИАЛЬНЫЕ И ЗАКОНОДАТЕЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ГЛАЗОПРОТЕЗИРОВАНИЯ В РЕСПУБЛИКЕ БЕЛАРУСЬ
А. Н. Бараш
Гомельский государственный медицинский университет
