CC BY
1063
Для корреспонденции
Иванова Анастасия Юрьевна - аспирант кафедры фармакологии факультета фундаментальной медицины ФГБОУ ВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова» Адрес: 119234, г. Москва, Ленинские горы, д. 1 Телефон: (495) 932-98-32 E-mail: glf-inastya@yandex.ru
Медведев О.С.1, 2, Иванова А.Ю.1, Медведева Н.А.1
Биологические свойства токотриенолов
Biological properties of tocotrienols
Medvedev O.S.1, 2, Ivanova A.Yu.1, Medvedeva N.A.1
1 ФГБОУ ВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова»
2 Институт экспериментальной кардиологии
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский
центр кардиологии» Минздрава России, Москва
1 Lomonosov Moscow State University
2 Institute of Experimental Cardiology of National Medical Research Center for Cardiology, Moscow
В обзоре систематизированы данные о биологических эффектах токотриенолов. Несмотря на то что витамин Е был открыт еще в 1920-е гг., токотрие-нолы представляют собой менее изученную его часть. Современные исследования демонстрируют, что токотриенолы обладают антиоксидантным, липидоснижающими, кардиопротекторными, противовоспалительными, противоопухолевыми, нейропротекторными свойствами. Большое содержание токотриенолов в некоторых пищевых маслах (пальмовое масло, масло из рисовых отрубей, ячменное и др.) позволяет их использовать в комплексной терапии и для профилактики многих заболеваний. Они могут быть использованы также в качестве функциональных ингредиентов для стабилизации и продления срока годности пищевых продуктов за счет антиоксидантных свойств.
Ключевые слова: витамин Е, токотриенолы, токоферолы, пищевые масла, антиоксид анты, биологические эффекты токотриенолов, функциональные ингредиенты
The literature review systematizes a lot of information on the biological effects of tocotrienols. The effects are described in more details. Vitamin E was discovered at 20s of the last century, but tocotrienols are a less studied part of it. Tocotrienols exhibit cardioprotective, lipid-lowering, antitumor, anti-inflammatory, neuroprotective properties as it has been shown by recent researches. Edible oils (e.g. palm oil, rice bran oil, barley oil, etc.) contain high level of tocotrienols. So, after extraction from plant raw materials they can be used for long-term preventive therapy of many diseases, as well as
Для цитирования: Медведев ОС., Иванова А.Ю., Медведева НА. Биологические свойства токотриенолов // Вопр. питания. 2018. Т. 87, № 2. С. 5-16. doi: 10.24411/0042-8833-2018-10013.
Статья поступила в редакцию 12.01.2018. Принята в печать 26.02.2018.
For citation: Medvedev O.S., Ivanova A.Yu., Medvedeva N.A. Biological properties of tocotrienols. Voprosy pitaniia [Problems of Nutrition]. 2018; 87 (2): 5-16. doi: 10.24411/0042-8833-2018-10013. (in Russian) Received 12.01.2018. Accepted for publication 26.02.2018.
for the treatment and enhancement of the action of medicinal substances. They can also be used as functional ingredients to stabilize and extend the shelf-life of food products due to their antioxidant properties.
Keywords: vitamin E, tocotrienols, tocopherols, edible oils, antioxidant activity, functional ingredients, biological properties
Пищевые масла главным образом состоят из жирных кислот, входящих в состав триглицеридов (ТГ) - одного из главных источников получения энергии в организме человека. Кроме того, пищевые масла являются источниками других соединений, таких как токоферолы, токотриенолы, каротиноиды и фито-стеролы. Токоферолы и токотриенолы (общее название токолы, витамин Е) являются одними из наиболее важных жирорастворимых антиоксидантов в пищевых продуктах, а также в тканях человека и животных. Производные витамина Е входят в состав частей клеток, богатых липидами (например, митохондриальные мембраны), жировых депо и липопротеинов. Он не образуется в организме человека, а поступает вместе с пищей.
Большой интерес представляют природные анти-оксиданты фенольной структуры: флавоноиды, фе-нольные кислоты (галловая, ванилиновая, феруловая и др.), кумарины, лигнаны, танины, токолы и др. Они способствуют сохранению органолептических свойств пищевых продуктов (цвет, запах, прозрачность), защищают продукты от прогоркания, замедляют формирование токсичных продуктов окисления липидов, продлевают срок годности. В отличие от синтетических антиоксидантов, использующихся в пищевой промышленности для предотвращения протекания окислительных процессов (бутилированный оксиани-зол, бутилированный окситолуол, пропилгаллат), токоферолы и токотриенолы природного происхождения не только безопасны, но и полезны для здоровья человека [1]. Показано, что они способны проявлять положительную биологическую активность, регулируя экспрессию генов, влияя на сигнальные пути передачи информации в клетке и взаимодействия белков мембраны [2].
В силу своей антиоксидантной активности токоферолы и токотриенолы играют основную роль в защите моно- и полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) от окисления, что объясняет высокую концентрацию этих фенольных антиоксидантов в высоконенасыщенных пищевых маслах [3]. Липидная фракция масличных семян и орехов является основным пищевым природным источником токоферолов и токотриенолов. Их присутствие во фруктах и овощах, как правило, ничтожно мало из-за низкого содержания жиров. Тем не менее семена и другие продукты переработки растительной пищи могут служить альтернативными источниками пищевых масел со значительным содержанием токоферолов и токотриенолов. Их устойчивость в пищевых продуктах
зависит от вида продукта, хранения и обработки сырья, из которого он был получен, а также применяемой кулинарной обработки [4].
В настоящем обзоре рассмотрено отличие токотриенолов от токоферолов, их значение для здоровья человека и содержание в различных пищевых продуктах.
Сравнение токоферолов и токотриенолов
Витамин Е представляет собой семейство соединений, состоящих из двух основных групп: токоферолы и токотриенолы. В зависимости от положения метиль-ных групп в фенольном кольце различают а-, р-, у-и 8-токоферолы и токотриенолы [5].
Все 8 форм содержат 6-хроманольное кольцо (бен-зопиран), метилированное в различной степени, и гидрофобную боковую цепь, фитильную в случае токоферолов и фарнезильную с тремя двойными связями в токотриенолах. Токоферолы содержат 3 хиральных стереоцентра в положениях С-2, С-4', С-8'. В природе встречаются токоферолы только в конфигурации 2Я, 4'Я, 8'Я, так как биосинтез, происходящий в растениях энантиомерно, специфичен. В структуре токотриенолов содержится только один хиральный стереоцентр в С-2 из-за наличия ненасыщенной боковой цепи. Природные токотриенолы имеют уникальную 2Я, 3'Е, 7'Е конфигурацию [6].
Различия в химической структуре токоферолов и токотриенолов, имеющих общее название токолы, определяют их различную биологическую активность.
Источники получения токотриенолов, их распространение и потенциальное применение как пищевых анти-оксидантов
Токотриенолы получают из дезодорационного дистиллята при рафинировании растительных масел [7]. Пальмовое масло [8], масло аннато [9] и масло из рисовых отрубей [10] имеют в этом отношении особое значение и часто используются для обогащения пищевых продуктов. Пальмовое масло и масло рисовых отрубей содержат наибольшее количество токотриенолов (940 и 465 мг/кг соответственно) [11]. Другими источниками токотриенолов являются масло виноградных косточек, овес, фундук, ягоды крушины, рожь, масло семян мака [12]. Особый интерес представляют потенциальные источники токотриенолов - масла гуавы, дыни, маракуйи, тыквы, томата, папайи и др. [13, 14] (табл. 1). Токоферолы и токотриенолы являются антиоксидантами, связывают
липидные пероксидные радикалы за счет протона водорода фенольной группы в хроманольном кольце [15]. Они являются универсальными стабилизаторами клеточных мембран, защищая ПНЖК, липопротеиды низкой плотности от окисления свободными радикалами [16]. Смеси витамеров, полученные при переработке пальмового и соевого масла, как правило, используются как антиоксиданты для стабилизации чувствительных к окислению липидных компонентов различных пищевых продуктов, например, из масел морепродуктов и пр. Кроме того, масла, богатые токоферолами и токо-триенолами, например масла зародышей овса, ячменя и пшеницы, пальмовое масло, могут быть смешаны с другими маслами для их стабилизации [17].
Значительное количество витамина Е подвергается распаду в процессе очистки пищевых масел. Потери на стадии дезодорации могут превышать одну треть от исходной концентрации [18]. Любопытно отметить, что содержание витамина Е в нерафинированном пальмовом масле выше, чем в остальных растительных маслах [19]. Работа, выполненная Ю.В. Земцовым и соавт., подтверждает, что устойчивость липофильной фракции побочных продуктов солодового производства обусловлена присутствием токоферолов и токотрие-нолов с антиоксидантной активностью. Присутствие солодовых ростков и солодовых отрубей обеспечивало увеличение срока годности пищевых продуктов, ими обогащенных [20].
Большое количество исследований посвящено изучению антиоксидантной способности витамина Е в жировых продуктах. Низкая концентрация а-токоферола и а-токотриенола в очищенном кукурузном масле эффективнее по сравнению с более высокими концентрациями для предотвращения образования гидропероксидов, а прооксидантный эффект был отмечен при концентрации выше 700 мг/кг. Напротив, 8-токоферол, 8-то-котриенол и у-токотриенол кукурузного масла не де-
монстрировали прооксидантного эффекта, а проявляли антиоксидантную активность в зависимости от концентрации [21]. Порядок антиоксидантной активности токо-триенолов зависит от ряда факторов: их концентрации в составе, температуры окисления и взаимодействия с другими молекулами, которые могут оказывать синер-гический и антагонистический эффекты. Тем не менее, согласно данным литературы [22], в жирах и маслах у-токотриенол, как правило, более эффективен, чем а-токотриенол, а токотриенолы проявляют более высокую степень защиты по отношению к окислению, чем соответствующие токоферолы. Получены доказательства, что производные витамина Е природного и синтетического происхождения различаются по силе антиокси-дантного эффекта. Так, в исследовании, проведенном О'Вугпе, прием синтетически модифицированного очищенного у-токотриенола ацетата не сопровождался выраженным антиоксидантным эффектом [23].
Биодоступность и метаболизм токоферолов и токотриенолов
Длительное время считалось, что жирорастворимые витамины, в частности витамин Е, поступают во внутреннюю среду организма путем пассивной диффузии через мембрану энтероцитов. С развитием геномного анализа и использованием ингибиторов абсорбции холестерина было показано, что в этом процессе участвуют различные мембранные транспортеры. На рис. 1 схематически изображены современные представления о тех мембранных транспортерах, которые участвуют в абсорбции холестерина и жирорастворимых витаминов [5].
Особое место уделяется переносчику, получившему название Метапп-Рюк С1-Нке 1 (ЫРС11_1). Он был идентифицирован как гомолог Метапп-Рюк С1 белка, учас-
Таблица 1. Содержание токоферолов и токотриенолов (мг/100 г масла) в пищевых растительных маслах [14]
Масло Токоферол Токотриенол
а в У 3 а в У 3
Арахисовое 8,86-30,40 До 0,38 3,50-19,2 0,85-3,10 н/д н/д н/д н/д
Зародышей пшеницы 151,0-192,0 31,20-65,00 До 52,3 До 0,55 2,50-3,60 До 8,20 До 1,85 До 0,24
Кокосовое 0,20-1,82 До 0,25 До 0,12 До 0,39 1,09-3,00 До 0,17 0,33-0,64 До 0,10
Кукурузное 18,00-25,70 0,95-1,10 44,00-75,20 2,20-3,25 0,94-1,50 н/д 1,30-2,00 До 0,26
Кунжутное 0,24-36,00 0,28-0,80 16,00-57,00 0,17-13,00 Сл. н/д 0,34 н/д
Льняное 0,54-1,20 Сл. 52,00-57,30 0,75-0,95 н/д н/д н/д н/д
Оливковое 11,90-17,00 До 0,27 0,89-1,34 Сл. Сл. н/д н/д Сл.
Пальмовое 6,05-42,00 До 0,42 До 0,02 До 0,02 5,70-26,00 До 0,82 11,30-36,00 3,33-8,00
Подсолнечное 32,70-59,00 До 2,40 1,40-4,50 0,27-0,50 0,11 н/д Сл. Сл.
Рапсовое 18,90-24,00 Сл. 37,00-51,00 0,98-1,90 н/д н/д н/д н/д
Рисовых отрубей 0,73-15,90 0,19-2,50 0,26-8,00 0,03-2,70 0,84-13,80 До 2,6 1,74-23,10 0,14-2,53
Сафлоровое 36,70-47,70 До 1,20 До 2,56 До 0,65 н/д н/д н/д н/д
Соевое 9,53-12,00 1,00-1,31 61,00-69,90 23,90-26,00 н/д н/д н/д н/д
Хлопковое 30,50-57,30 0,04-0,30 10,5-31,7 Сл. н/д н/д н/д н/д
Ячменное 14,20-20,10 0,60-1,90 3,50-15,10 0,90-4,60 46,50-76,10 До 12,40 8,50-18,60 0,50-2,60
П р и м е ч а н и е. Сл. - следы; Н/д - нет данных.
Смешанные мицеллы
ЛПВП
Рис. 1. Мембранные транспортеры, участвующие в абсорбции холестерина и жирорастворимых витаминов в кишечнике
N90111, АВСй5/й8, ЭИ-В! 0036, АВСА1 - трансмембранные белки; С - холестерин; УЕ - витамин Е; УК - витамин К1, РЭ - фитостерины; ЛПВП - липопротеины высокой плотности.
твующего во внутриклеточном перемещении холестерина из лизосом в другие органеллы, такие как эндоплазматический ретикулум и клеточная мембрана [24]. В экспериментах in situ при перфузии кишки крысы было показано, что не только а-токоферол, но и другие токоферолы и токотриенолы абсорбируются при участии NPCILI-транспортера, расположенного на апикальной мембране энтероцита тонкой кишки [25]. Для уменьшения поступления холестерина в организм в клинике широко используется ингибитор NPCILI-транспортера -эзетимиб. Учитывая, что этот транспортер участвует в абсорбции витамина Е, который не синтезируется в организме человека, применение его ингибитора может спровоцировать дефицит витамина Е в организме.
В энтероцитах токотриенолы входят в состав либо хи-ломикрон и поступают в лимфу, либо в состав липопро-теинов высокой плотности (ЛПВП), которые с помощью переносчика ABCA1 поступают в кровь, где транспортируются при участии белка Аро1 в печень (см. рис. 1). Хиломикроновые частицы и ЛПВП захватываются печенью. В печени а-токоферолы связываются с а-токо-ферол-транспортным белком (а-ТТР), который вместе с АТФ-связывающим кассетным транспортером А1
[26, 27] включает их в липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП) и низкой плотности (ЛПНП), в составе которых витамин Е, попадая в кровь, транспортируется к органам и тканям организма (рис. 2) [28].
Показано, что а-ТТР имеет высокую аффинность к а-токоферолу (100%) и значительно меньшее сродство к другим токоферолам: 50% для р-токоферола, 10-30% для у-токоферола и 1% для 8-токоферола. Для токо-триенолов чувствительность а-ТТР в 8,5 раз меньше, чем к а-токоферолу. В печени витамин Е, не связанный с а-ТТР, метаболизируется [29].
М. Бкппдег и соавт. [30] раскрыли цепочку превращений токоферолов и токотриенолов. Они показали, что в культуре клеток печени Нер02 происходят метаболические превращения (I фаза) у- и 8-токоферолов и у-токотриенола за счет индуцированных цитохромом Р450 (CYP4F2) ю-гидроксилирования и окисления, за которыми следует р-окисление фитильной цепи с образованием 13'-гидроксихроманола (13'-ОН), длинно-цепочечных (13'-СООН, 11'-СООН, 9'-СООН), а также короткоцепочечных карбоксихроманолов (7'-СООН, 5'-СООН) и конечного метаболита 3'-карбоксихроманола (3'-СООН) или (2'-карбоксиэтил)-6-гидроксихромана. Конъюгация (II фаза), в частности сульфирование и глю-куронизация фенольного кольца хроманола, происходят параллельно с р-окислением при приеме высоких доз витамина Е (рис. 3).
Учитывая данные о низком сродстве токотриенолов к а-ТТР, возникает вопрос о биодоступности последних, поступающих в организм с пищей или в виде диетических добавок. В этом отношении интересны данные исследований, полученные на а-ТТР-нокаутных крысах. В этом случае самки крыс теряли фертильность, которая не восстанавливалась при добавлении в рацион животных а-токоферола [31]. Добавление токотриенолов в пищу этих животных приводило к восстановлению фертильности. Авторы приходят к выводу, что токотриенолы могут поступать в организм независимо от а-ТТР-транспортера [32].
В 2003 г. было проведено исследование фармакоки-нетики а-, у- и 8-токотриенолов при внутримышечном, внутрибрюшинном, внутривенном и оральном путях введения. Первые два способа оказались неэффективными. При оральном введении биодоступность для а-токотриенола составляла 28%, для у- и 8-токо-триенолов - 9%. У крыс максимальная концентрация в крови для а-, у- и 8-токотриенолов достигалась через 3 и 2,8 ч, в то время как время полувыведения составляло 3 ч для а-токотриенола и 2 ч для у- и 8-токо-триенолов [33]. У человека время полувыведения при определении в кровотоке для а-, у- и 8-токотриенолов составляло соответственно 2,3, 4,4 и 4,3 ч [34], в то время как время полувыведения для а-токоферола и у-токоферола составило соответственно 57 и 13 ч [35].
В настоящее время ведутся разработки для повышения биодоступности токотриенолов: создание самоэмульгирующихся систем, включение токотриенолов в липосомы, ниосомы и др.
Щ Витамин Е # а-ТОН г Конъюгаты ф Триглицириды ф Холестерол
•-сООН LCM •—сООН 1СМ *"сООН ЭСМ о"" Свободные жирные кислоты ^ Желчные кислоты
Рис. 2. Абсорбция, транспорт и метаболизм витамина Е
ЗЯ-Б1 - фагоцитарный рецептор типа В 1; 1Р1 - липопротеинлипаза; ЫРС111 - переносчик Ы1етапп-Р1ск С1-Ике 1; ЛПОНП - липо-протеины очень низкой плотности; ЛПВП - липопротеины высокой плотности; а-ТОН - а-токоферолы; а-ТТР - транспортный белок а-токоферола; ЛПНП - липопротеины низкой плотности; ЬЯР - ЛПНП-подобный рецептор; ЬйЬЯ - ЛПНП-рецептор; 13'-ОН -13'-гидроксихроманол; 13'-СООН - 13'-карбоксихроманол; СЕНС - карбоксиэтилгидроксихроманолы; Р1ТР - транспортный белок фосфолипидов; СЕТР - транспортный белок холестериновых эфиров; 1СМ - длинноцепочечные метаболиты; 1СМ - среднецепочеч-ные метаболиты; ЭСМ - короткоцепочечные метаболиты.
Эндоплазма-
тический
ретикулум
НО
НО
1'3'5'7'9'11' у-Токоферол
| Реакция гидроксилирования
Пероксисомы и митохондрии
О ^ ^ ^ -- -- СН2ОН
13-гидроксихроманол
ип I р-Окисление
Т р Н(
Сульфи-
13-карбоксихроманол рование
в-Окисление Н(
<
О СООН Сульфи- ^ ^ ^
11'-карбоксихроманол рование
иг, у р-Окисление
I I Н
9'-карбоксихроманол
^ р-Окисление
Сульфирование
НО
О ^ СООН Карбоксиэтил гидроксихроман
Сульфирование
СООН
СООН
> Цитозоль
СООН
О ^ СООН
Рис. 3. Химические превращения витамина Е (на примере у-токоферола) [30]
Механизм антиоксидантного действия токотриенолов
Все формы витамина Е являются потенциальными ан-тиоксидантами. Однако токотриенолы проявляют больший антиоксидантный эффект, чем токоферолы, благодаря лучшему их распределению в фосфолипидных бислоях клеточных мембран и, следовательно, более эффективному взаимодействию с липидными пероксид-ными радикалами в мембране [36].
Соединения витамина Е, у которых в структуре есть ненасыщенная 5-я позиция (у- и 5-формы), способны захватывать реактивные соединения азота, NO2 и пе-роксинитрит. По результатам нескольких исследований у-токоферол показывает лучшие результаты по деток-сикации NO2 и пероксинитрита, образуя соединение 5-нитро-у-токоферол [8, 37].
В экспериментах на мышах было показано, что из всех соединений витамина Е только у-токотриенол проявляет защиту от окислительного стресса, вызванного радиацией и связанного с увеличением продукции свободных радикалов в результате активации NO-синтазы при облучении [38]. а- и ß-формы витамина Е с метильной группой в 5-м положении не обладают этой активностью [8].
Гипохолестеринемический эффект
Повышенный интерес к токотриенолам был обусловлен открытием в 1980-х гг. их снижающих холестерин свойств [39]. Было обнаружено, что снижение выработки холестерина происходит за счет ингибирования 3-гид-рокси-3-метилглутарил-коэнзим А- (ГМГ-КоА) редуктазы в печени, ключевого фермента мевалонатного пути синтеза холестерина, в то время как для токоферолов это нехарактерно [40].
Ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы происходит путем посттранскрипционного самоподавления фермента (post-transcriptional suppression of enzyme itself) [41]. Было показано, что у-токотриенол в 30 раз более эффективен в отношении ингибирования ГМГ-ЮэА-редуктазы, чем а-токотриенол [42].
Было проведено большое количество доклинических и клинических исследований, направленных на изучение липидного профиля как основного критерия оценки гипо- и гиперхолестеринемических состояний, включая концентрацию общего холестерина (ОХ), ЛПНП, ЛПВП, ТГ и др.
В исследованиях [55] и [61] отмечается, что прием TRF не оказал влияния на гиперхолестеринемию. Это явление может объясняться высоким содержанием токоферолов в TRF, которые обладают противоположной активностью по отношению к ГМГ-КоА-редуктазе. A.A. Qureshi и соавт. определили, что а-токоферол увеличивает активность ГМГ-КоА-редуктазы у цыплят [63].
Также есть отличия в результатах с различными фракциями токотриенолов по сравнению с TRF. В клиническом исследовании с участием лиц с повышенной
концентрацией холестерина в сыворотке крови после приема токотриенолов, содержащих высокий процент а- и у-токотриенолов, отсутствовали различия во всех липидных маркерах между экспериментальными группами, вопреки заметному росту концентрации токотрие-нолов в крови [64].
Существенным ограничением в исследованиях с использованием индивидуальных фракций токотриенолов являются их различия в составе и чистоте. В большинстве случаев чистота этих фракций не сообщается, и клинические эффекты от второстепенных компонентов, таких как десметил- и дидесметилтокотриенолы, пренебрегаются. Это говорит о необходимости более детального изучения влияния токотриенолов на организм человека.
Противоопухолевый эффект
Многочисленные исследования подтвердили способность токотриенолов подавлять рост опухолевых клеток молочной железы, простаты, легких, мочевого пузыря, печени, толстой и прямой кишки, поджелудочной железы [11].
Проводились эксперименты ex vivo на различных культурах опухолевых клеток, in vivo на экспериментальных моделях с применением токотриенолов в качестве монотерапии [65] и в сочетании с химиотерапевтическими препаратами [66].
Выяснилось, что у-токотриенолы оказывают наиболее выраженные цитотоксические эффекты, связанные с индукцией апоптоза в опухолях различного типа. Это подтверждено рядом исследований в культурах клеток аденокарциномы легкого человека линии А549, глио-бластомы мозга человека линии U87MG [67], нейро-бластомы человека линии SH-SY5Y [68]. у-Токотриенол вытесняет проапоптотические белки BH3 и Bax/Bak, которые секвестрированы с Bcl-2. Повышается проницаемость наружной митохондриальной мембраны, цитохром С высвобождается в цитозоль, активируя кас-пазы и приводя к усиленной гибели клеток вследствие апоптоза [68].
Было сделано предположение, что подавление роста опухолевых клеток обусловлено также антипролифера-тивными, антиангиогенными и иммуномодулирующими свойствами токотриенолов [69].
В ряде исследований выявлен антипролифератив-ный эффект у-токотриенола против рака груди [70], печени [71], толстой кишки [72], аденокарциномы желудка [73], рака простаты [74] и легкого [75].
Противовоспалительный эффект
Ряд исследований продемонстрировал, что специфические формы витамина Е, такие как у- и 5-токоферол и токотриенолы (особенно у-токотриенол), проявляют противовоспалительный эффект путем ингибирования
Таблица 2. Изучение эффектов токотриенолов в доклинических и клинических исследованиях липидного обмена
Модель/пациенты Режим дозирования Параметры липидного профиля
Доклинические испытания
Крысы Wistar (Вистар) у-Токотриенол 50 мг на 1 кг массы тела в день в течение 8 нед 1 ОХ, ЛПНП, ЛПОНП, ТГ, побочные продукты перекис-ного окисления липидов (ПОЛ)/продукты реакции с тиобарбитуровой кислотой [43]
Крысы Wistar (Вистар) со стрептозотоциновым сахарным диабетом TRF (Tocotrienol rich fraction)* 200-400 мг на 1 кг массы тела 1 ОХ, ЛПНП, ЛПОНП, ТГ, глюкоза, метаболиты N0, продукты реакции с тиобарбитуровой кислотой, р-транс-формирующий фактор роста т ЛПВП, активность супероксиддисмутазы, каталазы, глутатионпероксидазы [44]
Крысы Sprague-Dawley (Спрег-Доули) TRF из масла рисовых отрубей, 10 мг на 1 кг массы тела в день в течение 6 мес ОХ, ЛПНП, активность 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А-редуктазы, глутатион-Б-трансферазы [45]
Крысы Fischer (Фишер) 344 TRF 5-10 мг/день ОХ, ТГ, стеатоз Т активность карнитин-пальмитоилтрансферазы I [46]
Крысы SHR (спонтанно гипертен-зивные) у-Токотриенол 15-150 мг/кг 1 Продукты ПОЛ, АД; Тактивность супероксиддисмутазы,эндотелиальной N0-синтазы [47]
Мыши C57BL/6 ApoE (-/-) TRF или дидесметилтокотриенол из рисовых отрубей с низким содержанием жиров в течение 14 нед ОХ, ЛПНП, ТГ, размер атеросклеротических бляшек [48]
Мыши B6 LDLR-/- у-, 5-токотриенол 50 мг на 1 кг массы тела ^ ОХ, ТГ [49]
Хомяки у-Токотриенол 23, 58, 263 мг/кг в день, TRF (29,5% а-, 3,3% Р-, 41,4% у-, 0,1% 5-токо-триенол) 39 или 263 мг на 1 кг массы тела в день в течение 14 нед; Tocomin (смесь а-, р-, у- токотриенолов) 10 мг/кг в день 1 ОХ, ЛПНП, аполипопротеин В, ТГ [50]
Кролики TRF 50-60 мг на 1 кг массы тела в день ОХ, ЛПНП, ТГ, продукты ПОЛ, размер атеросклеротических бляшек [51]
Цыплята TRF 50 мг на 1 кг диеты ОХ, ЛПНП, аполипопротеин В, ТГ, тромбоксан В2 [52]
Свиньи 1-50 мг/кг ОХ, ЛПНП, аполипопротеин В, ТГ, глюкоза, тромбоксан В2, тромбоцитарный фактор Т инсулин [53]
Клинические испытания
Пациенты с гиперхолестерине-мией TRF 25 из рисовых отрубей (25-200 мг/сут) на фоне диеты American Heart Association's Step-1 diet 1 ОХ, ЛПНП, ТГ, аполипопротеин В [40]
270 мг цитрусовых флавоноидов и 30 мг токотриенолов 1 ОХ, ЛПНП, ТГ, аполипопротеин В [54]
TRF (35 мг токотриенолов и 20 мг а-токо-ферола) Отсутствие изменений среди показателей липидного профиля [55]
TRF 200 мг/сут в течение 8 нед ОХ, ЛПНП, аполипопротеин В, тромбоксан, тромбоцитарный фактор-4, глюкоза [56]
TRF 25 из масла рисовых отрубей в течение 12 нед ОХ, ЛПНП, аполипопротеин В, тромбоксан В2, тромбоцитарный фактор-4 [57]
Группа A принимали 10 мг ловастатина; группа Б - 10 мг ловастатина и 50 мг TRF 25; группа В - 10 мг ловастатина и 50 мг а-токоферола Группа А ОХ, ЛПНП; группа Б - 1 ОХ, ЛПНП; группа В - отсутствие эффекта, которое может быть связано с превращениями а-токоферола, тогда как сам а-токоферол может образовываться из у-[4-3Н]-и [14С]-десметил ^-Р(21)-Т3) [58]
у- и 5-токотриенолы ^ ЛПОНП, ТГ; ОХ, ЛПНП, ЛПВП без значимых изменений [49]
Пациенты с гиперхолестерине-мией и неалкогольным жировым гепатозом TRF 200 мг дважды в день в течение 12 мес ^ ОХ, ЛПНП, ТГ [59]
Пациенты с гиперхолестеринеми-ей, подвергающиеся хроническому гемодиализу TRF 180 мг токотриенолов и 40 мг токоферолов в течение 16 нед ^ ОХ, ТГ, ЛПНП; Т ЛПВП [60]
Пациенты с гиперхолестеринеми-ей и стенозом сонной артерии TRF 40 мг у- и а-токотриенолов и 16 мг а-токоферола 1 Продукты ПОЛ/продукты реакции с тиобарбитуровой кислотой; без изменений ОХ, ЛПНП и ТГ [61]
Пациенты с гиперхолестеринеми-ей м сахарным диабетом 2 типа TRF6 мг/кг в день в течение 60 дней ОХ, ЛПНП, ТГ, глюкоза, гликированный гемоглобин (ИЬАю) [62]
П р и м е ч а н и е. * - TRF (Tocotrienol rich fraction) - липидная фракция растительных масел (пальмового, рисовых отрубей и др.), богатая токотриенолами. Расшифровка аббревиатур дана в тексте.
Цитокины Эндотоксин
Extracellular Ca2+
NF-kB-IkB-(P)
yTE STAT3-® STAT6-(P)
^ yT, ST, yTE [Ca2+]
I
JNK-(PX>
m * ф m
^— ^^ i—i
Arachidonate _i3-COOH JLl3,-COOH > yT, ST, yTE
PGL
^CEBP, NF-kB, STAT3/6
IL-6, G-CSF, eotaxin-3 ^
Рис. 4. Противовоспалительная активность витамина Е и длинно-цепочечных карбоксихроманолов [76]
yT, 8T - у- и 8-токоферол; yTE - у-токотриенол; 13'-COOH - 13'-карбоксихроманол; COX-1/-2 - циклооксигеназа-1/-2; 5-LOX -5-липоксигеназа; PGE2 - простагландин Е2; IL-6 - интерлейкин-6; S1P - сфингозин 1-фосфат; Extracellular Ca2+ - внеклеточные ионы Ca2+; G-CSF - гранулоцитарный колониестимулирующий фактор; Eotaxin-3 - эотаксин-3; CEBP - группа факторов транскрипции по типу basic leucine zipper (лейциновых застежек); NF-кВ - ядерный фактор «каппа-би» (кВ); I-кВ - цитозольный ингибиторный белок кВ; STAT 3/6 - переносчик сигнала и активатор транскрипции 3/6; JNK - c-Jun N-терминальная киназа.
циклооксигеназы 2-го типа (ЦОГ-2) и 5-липоксигеназы (5-ЛОГ), опосредованным эйкозаноидами, и подавления сигнальных путей ЫР-кВ и JAK/STAT 6 или JAK/STAT3 в различных типах клеток.
Длинноцепочечные карбоксихроманолы, особенно 13'-СООН, сильнее подавляют ЦОГ и 5-ЛОГ, чем не подвергнутые метаболизму формы витамина Е (рис. 4).
Бронхиальная астма
В исследовании НУ. РеИ и соавт. было выявлено, что у-токотриенолов в дозе от 30 до 250 мг/кг в день ослаблял инфильтрацию лейкоцитов в дыхательные пути, гиперсекрецию слизи в эпителий бронхов, а также снижал концентрацию специфического 1дЕ в сыворотке крови при бронхиальной астме у мышей [77].
Интересно, что у-токотриенол способен подавлять инфильтрацию нейтрофилов и цитокинов, связанных с нейтрофилами, в дыхательные пути, что нехарактерно для кортикостероидов [78], а также подавляет образование эотаксина-2, индуцированное интерлейкином-13, за счет ингибирования STAT6 [79].
Возможно, сочетанная терапия кортикостероидов с токотриенолами способна улучшить состояние больных с бронхиальной астмой.
Аллергический дерматит
Токотриенолы из рисовых отрубей в дозировке 1 мг/сут (97,5% токотриенолов: 3,5% а-токотриенола, 89,9% у-токотриенола, 4,1% 8-токотриенола) ослабляли проявления аллергического дерматита у инбредных ЫС/Ыда мышей и подавляли дегрануляцию и высвобождение гистамина в тучных клетках [80].
Заключение
Исследование витамина Е насчитывает почти 100 лет. В основном этот витамин известен как фактор фертиль-ности.
Семейство витамина Е разнообразно, а токотрие-нолы составляют его наименее исследованную часть (3%, по данным РиЬМес1). Имеющиеся научные данные показывают, что токотриенолы являются одними из самых мощных антиоксидантов в защите биологических систем от окислительно/нитрозативного повреждения. Токотриенолы способны модулировать сигнальные пути, включая PPAR, STAT6, ЫР-кВ и др., влиять на сигнально-воспалительные молекулы, такие как апоп-тотические регуляторы (каспаза-3), цитокины (И-1р, 11_-4, 11.-5, 11.-6, др.), киназы ^РК, Р13К, РК6 и РКС и др.) и др. ферменты (супероксиддисмутаза, эндотелиальная ЫО-синтаза и др.).
Токотриенолы способны угнетать развитие многих патологических процессов в организме человека, снижая степень проявления таких заболеваний, как воспалительные, аллергические, неврологические, метаболические, сердечно-сосудистые и т.д.
Доклинические и клинические исследования способствовали пониманию потенциального физиологического воздействия токотриенолов. Одним из основных ограничений их применения была их низкая биодоступность. Однако та концентрация токотриенолов, которая регистрировалась в этих исследованиях, была достаточной для проявления их защитной роли. Кроме того, исследования показали, что добавки токотриенолов в различных дозах были безопасны и хорошо переносились. Обзор клинических исследований показал, что все работы, которые были проведены с токотриено-лами, заметно различаются по планам исследования, популяциям и схемам применения. Поэтому требуются дальнейшие исследования для изучения профилактического и терапевтического эффекта токотриенолов в различных клинических условиях и более обширных популяциях. Токотриенолы, будучи хорошо переносимыми натуральными соединениями, со многими потенциально терапевтическими свойствами, могут обеспечить возможность улучшения медицинской помощи и использоваться не только для лечения, но и для профилактики многих заболеваний.
Сведения об авторах
Медведев Олег Стефанович - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой фармакологии факультета фундаментальной медицины ФГБОУ ВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова», руководитель лаборатории экспериментальной фармакологии Института экспериментальной кардиологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии» Минздрава России (Москва) E-mail: oleg.omedvedev@gmail.com
Иванова Анастасия Юрьевна - аспирант кафедры фармакологии факультета фундаментальной медицины ФГБОУ ВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова» E-mail: glf-inastya@yandex.ru
Медведева Наталья Александровна - доктор биологических наук, профессор, ведущий научный сотрудник кафедры физиологии человека и животных биологического факультета ФГБОУ ВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова» E-mail: namedved@gmail.com
Литература
1. Shahidi F., Ambigaipalan P. Phenolics and polyphenolics in food, beverages and spices. Antioxidant activity and health effects -a review // J. Funct. Food. 2015. Vol. 18. P. 820-897.
2. Zingg J.M. Modulation of signal transduction by vitamin E // Mol. Aspects Med. 2007. Vol. 28. P. 481-506.
3. Shahidi F., Shukla V.K.S. Nontriacylglycerol constituents of fats, oils // Inform Int. News Fats Oils Relat. Mater. 1996. Vol. 7. P. 1227-1232.
4. Rossi M., Alamprese C., Ratti S. Tocopherols and tocotrienols as free radical-scavengers in refined vegetable oils and their stability during deep-fat frying // Food Chem. 2007. Vol. 102. P. 812-817.
5. Yamanashi Y., Takada T., Kurauchi R. et al. Transporters for the intestinal absorption of cholesterol, vitamin E, and vitamin K // J. Atheroscler. Thromb. 2017. Vol. 24. P. 347-359.
6. Fu J.Y., Htar T.T., De Silva L. et al. Chromatographic separation of vitamin E enantiomers // Molecules. 2017. Vol. 22, N 2. P. 233.
7. Pestana-Bauer V.R., Zambiazi R.C., Mendonca C.R.B. et al. Gamma-oryzanol and tocopherol contents in residues of rice bran oil refining // Food Chem. 2012. Vol. 134. P. 1479-1483.
8. Goufo P., Trindade H. Rice antioxidants: Phenolic acids, flavonoids, anthocyanins, proanthocyanidins, tocopherols, tocotrienols, y-ory-zanol, and phytic acid // Food Sci. Nutr. 2014. Vol. 2. P. 75-104.
9. Zou L., Akoh C.C. Antioxidant activities of annatto and palm toco-trienol-rich fractions in fish oil and structured lipid-based infant formula emulsion // Food Chem. 2015. Vol. 168. P. 504-511.
10. Shammugasamy B., Ramakrishnan Y., Manan F. et al. Rapid reversed-phase chromatographic method for determination of eight vitamin E isomers and y-oryzanols in rice bran and rice bran oil // Food Anal. Methods. 2015. Vol. 8. P. 649-655.
11. Aggarwal B., Sundaram C., Prasad S. et al. Tocotrienols, the vitamin E of the 21st century: its potential against cancer and other chronic diseases // Biochem. Pharmacol. 2010. Vol. 80. P. 1613-1631.
12. Kannappan R., Gupta S.C., Kim J.H. et al. Tocotrienols fight cancer by targeting multiple cell signaling pathways // Genes Nutr. 2012. Vol. 7, N 1. P. 43-52.
13. Da Silva A.C., Jorge N. Bioactive compounds of the lipid fractions of agro-industrial waste // Food Res. Int. 2014. Vol. 66. P. 493-500.
14. Shahidi F., Costa de Camargo A. Tocopherols and tocotrienols in common and emerging dietary sources: occurrence, applications, and health benefits // Int. J. Mol. Sci. 2016. Vol. 17. P. 1745.
15. Jiang Q., Christen S., Shigenaga M.K. et al. Gamma-tocopherol, the major form of vitamin E in the US diet ,deserves more attention // Am. J. Clin. Nutr. 2001. Vol. 74. P. 714-722.
16. Бекетова Н.А., Кравченко Л.В., Кошелева О.В. и др. Влияние биологически активных соединений идол-3-карбинола и рутина на обеспеченность крыс витаминами А и Е при различном содержании жира в рационе крыс // Вопр. питания. 2013. № 2. С. 23-30.
17. Shahidi F., Zhong Y. Lipid oxidation and improving the oxidative stability // Chem. Soc. Rev. 2010. Vol. 39. P. 4067-4079.
18. Chen B., McClements D.J., Decker E.A. Minor components in food oils: a critical review of their roles on lipid oxidation chemistry in bulk oils and emulsions // Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 2011. Vol. 51. P. 901-916.
19. Медведев О.С., Медведева Н.А. Современные представления о возможном влиянии пальмового масла на здоровье человека // Вопр. питания. 2016. № 1. С. 5-18.
20. Зубцов Ю. Н., Еремина О. Ю. Серегина Н. В. Микронутриентная ценность побочных продуктов солодоращения ячменя // Вопр. питания. 2017. Т. 86, № 3. С. 115-120.
21. Dolde D., Wang T. Oxidation of corn oils with spiked tocols // J. Am. Oil Chem. Soc. 2011. Vol. 88. P. 1759-1765.
22. Seppanen C.M., Song Q., Csallany A.S. The antioxidant functions of tocopherol and tocotrienol homologues in oils, fats, and food systems // J. Am. Oil Chem. Soc. 2010. Vol. 87. P. 469-481.
23. O'Byrne D., Grundy S., Packer L. et al. Studies of LDL oxidation following a-, y- or S-tocotrienyl acetate supplementation of hypercholester-olemic humans // Free Radic. Biol. Med. 2000. Vol. 29. P. 834-845.
24. Liscum L., Sturley S.L. Intracellular trafficking of Niemann-Pick C proteins 1 and 2: obligate components of subcellular lipid transport // Biochim. Biophys. Acta. 2004. Vol. 1685. P. 22-27.
25. Abuasal B.S., Sylvester P.W., Kaddoumi A. Intestinal absorption of gamma-tocotrienol is mediated by Niemann-Pick C1 -like 1: in situ rat intestinal perfusion studies // Drug Metab. Dispos. 2010. Vol. 38. P. 939-945.
26. Hosomi A., Arita M., Sato Y. et al. Affinity for a-tocopherol transfer protein as a determinant of the biological activities of vitamin E analogs // FEBS Lett. 1997. Vol. 409. P. 105-108.
27. Manor D., Morley S. The alpha-tocopherol transfer protein // Vitam. Horm. 2007. Vol. 76. P. 45-65.
28. Schmolz L., Birringer M., Lorkowski S. et al. Complexity of vitamin E metabolism // World J. Biol. Chem. 2016. Vol. 7, N 1. P. 14-43.
29. Traber M.G. Vitamin E regulatory mechanisms // Annu. Rev. Nutr. 2007. Vol. 27. P. 347-362.
30. Birringer M., Pfluger P., Kluth D. et al. Identities and differences in the metabolism of tocotrienols and tocopherols in HepG2 cells // J. Nutr. 2002. Vol. 132. P. 3113-3118.
31. Jishage K., Arita M., Igarashi K. et al. a-Tocopherol transfer protein is important for the normal development of placental labyrinthine trophoblasts in mice // J. Biol. Chem. 2001. Vol. 276. P. 1669-1672.
32. Khanna S., Patel V., Rink C. et al. Delivery of orally supplemented a-tocotrienol to vital organs of rats and tocopherol-transport protein deficient mice // Free Radic. Biol. Med. 2005. Vol. 39. P. 1310-1319.
33. Yap S. P., Yuen K. H., Lim A. B. Influence of route of administration on the absorption and disposition of a,- y- and S-tocotrienols in rats // J. Pharm. Pharmacol. 2003. Vol. 55. P. 53-58.
34. Yap S.P., Yuen K.H., Wong J.W. Pharmacokinetics and bioavailability of a-, y- and S-tocotrienols under different food status // J. Pharm. Pharmacol. 2001. Vol. 53. P. 67-71.
35. Leonard S.W., Paterson E., Atkinson J.K. et al. Studies in humans using deuterium-labeled a- and y-tocopherols demonstrate faster plasma y-tocopherol disappearance and greater y-metabolite production // Free Radic. Biol. Med. 2005. Vol. 38. P. 857-866.
36. Packer L., Weber S.U., Rimbach G. Molecular aspects of alpha-toco-trienol antioxidant action and cell signaling // J. Nutr. 2001. Vol. 131. P. 369-373.
37. Cooney R.V., Franke A.A., Harwood P.J. et al. y-Tocopherol detoxification of nitrogen dioxide: superiority to a-tocopherol // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 1993. Vol. 90. P. 1771-1775.
38. Berbee M., Fu Q., Boerma M. et al. Mechanisms underlying the radioprotective properties of y-tocotrienol: comparative gene expression profiling in tocol-treated endothelial cells // Genes Nutr. 2009. Vol. 7. P. 75-81.
39. Qureshi A.A., Burger W.C., Peterson D.M. et al. The structure of an inhibitor of cholesterol biosynthesis isolated from barley // J. Biol. Chem. 1986. Vol. 261. P. 10 544-10 550.
40. Qureshi A.A., Sami S.A., Salser W.A. et al. Dose-dependent suppression of serum cholesterol by tocotrienol-rich fraction (TRF25) of rice bran in hypercholesterolemic humans // Atherosclerosis. 2002. Vol. 161. P. 199-207.
41. Parker R.A., Pearce B.C., Clark R.W. et al. Tocotrienols regulate cholesterol production in mammalian cells by post-transcriptional suppression of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase // J. Biol. Chem. 1993. Vol. 268. P. 11 230-11 238.
42. Teoh M.K., Chong J.M., Mohamed J. et al. Protection by tocotrienols against hypercholesterolaemia and atheroma // Med. J. Malaysia. 1994. Vol. 49. P. 255-262.
43. Watkins T., Lenz P., Gapor A. et al. Gamma-Tocotrienol as a hypo-cholesterolemic and antioxidant agent in rats fed atherogenic diets // Lipids. 1993. Vol. 28. P. 1113-1118.
44. Siddiqui S., Ahsan H., Khan M.R. et al. Protective effects of tocotrienols against lipid-induced nephropathy in experimental type-2 diabetic rats by modulation in TGF-b expression // Toxicol. Appl. Pharmacol. 2013. Vol. 273. P. 314-324.
45. Iqbal J., Minhajuddin M., Beg Z.H. Suppression of 7,12-dimethylbenz [alpha]anthracene-induced carcinogenesis and hypercholesterolaemia in rats by tocotrienol-rich fraction isolated from rice bran oil // Eur. J. Cancer Prev. 2003. Vol. 12. P. 447-453.
46. Shibata A., Kawakami Y., Kimura T. et al. a-Tocopherol attenuates the triglyceride- and cholesterol-lowering effects of rice bran tocot-rienol in rats fed a western diet // J. Agric. Food Chem. 2016. Vol. 64. P. 5361-5366.
47. Newaz M.A., Yousefipour Z., Nawal N. et al. Nitric oxide synthase activity in blood vessels of spontaneously hypertensive rats: antioxidant protection by gamma-tocotrienol // J. Physiol. Pharmacol. 2003. Vol. 54. P. 319-327.
48. Qureshi A.A., Salser W.A., Parmar R. et al. Novel tocotrienols of rice bran inhibit atherosclerotic lesions in C57BL/6 ApoE-deficient mice // J. Nutr. 2001. Vol. 131. P. 2606-2618.
49. Zaiden N., Yap W.N., Ong S. et al. Gamma delta tocotrienols reduce hepatic triglyceride synthesis and VLDL secretion // J. Atheroscler. Thromb. 2010. Vol. 17. P. 1019-1032.
50. Salman Khan M., Akhtar S., Al-Sagair O.A. et al. Protective effect of dietary tocotrienols against infection and inflammation-induced hyperlipidemia: an in vivo and in silico study // Phytother. Res. 2011. Vol. 25. P. 1586-1595.
51. Nafeeza M.I., Norzana A.G., Jalaluddin H.L. et al. The effects of a tocotrienol-rich fraction on experimentally induced atherosclerosis in the aorta of rabbits // Malays. J. Pathol. 2001. Vol. 23. P. 17-25.
52. Qureshi A.A., Peterson D.M. The combined effects of novel tocotrienols and lovastatin on lipid metabolism in chickens // Atherosclerosis. 2001. Vol. 156. P. 39-47.
53. Qureshi A.A., Peterson D.M., Hasler-Rapacz J.O. et al. Novel tocot-rienols of rice bran suppress cholesterogenesis in hereditary hyper-cholesterolemic swine // J. Nutr. 2001. Vol. 131. P. 223-230.
54. Roza J.M., Xian-Liu Z., Guthrie N. Effect of citrus flavonoids and tocotrienols on serum cholesterol levels in hypercholesterolemic subjects // Altern. Ther. Health Med. 2007. Vol. 13, N 6. P. 44-48.
55. Mensink R.P., van Houwelingen A.C., Kromhout D. et al. A vitamin E concentrate rich in tocotrienols had no effect on serum lipids, lipoproteins, or platelet function in men with mildly elevated serum lipid concentrations // Am. J. Clin. Nutr. 1999. Vol. 69. P. 213-219.
56. Qureshi N., Wright J.J., Shen Z. et al. Lowering of serum cholesterol in hypercholesterolemic humans by tocotrienols (palmvitee) // Am. J. Clin. Nutr. 1991. Vol. 53. P. 1021-1026.
57. Qureshi A.A., Bradlow B.A., Salser W.A. et al. Novel tocotrienols of rice bran modulate cardiovascular disease risk parameters of hypercholesterolemic humans // J. Nutr. Biochem. 1997. Vol. 8. P. 290-298.
58. Qureshi A.A., Sami S.A., Salser W.A. et al. Synergistic effect of tocotrienol-rich fraction (TRF 25) of rice bran and lovastatin on lipid parameters in hypercholesterolemic humans // J. Nutr. Biochem. 2001. Vol. 12. P. 318-329.
59. Magosso E., Ansari M.A., Gopalan Y. et al. Tocotrienols for normalisation of hepatic echogenic response in nonalcoholic fatty liver: a randomised placebo-controlled clinical trial // Nutr. J. 2013. Vol. 12. P. 166.
60. Daud Z.A., Tubie B., Sheyman M. et al. Vitamin E tocotrienol supplementation improves lipid profiles in chronic hemodialysis patients // Vasc. Health Risk Manag. 2013. Vol. 9. P. 747-761.
61. Kooyenga D.K., Geller M., Watkins T.R. et al. Palm oil antioxidant effects in patients with hyperlipidaemia and carotid stenosis-2 year experience // Asia Pac. J. Clin. Nutr. 1997. Vol. 6. P. 72-75.
62. Baliarsingh S., Beg Z.H., Ahmad J. The therapeutic impacts of tocotrienols in type 2 diabetic patients with hyperlipidemia // Atherosclerosis. 2005. Vol. 182. P. 367-374.
63. Qureshi A.A., Pearce B.C., Nor R.M. et al. Dietary a-tocopherol attenuates the impact of y-tocotrienol on hepatic 3-hydroxy-3-meth-ylglutaryl coenzyme A reductase activity in chickens // J. Nutr. 1996. Vol. 126. P. 389-394.
64. Mustad V.A., Smith C.A., Ruey P.P. et al. Supplementation with 3 compositionally different tocotrienol supplements does not improve cardiovascular disease risk factors in men and women with hypercholesterolemia // Am. J. Clin. Nutr. 2002. Vol. 76. P. 1237-1243.
65. Ye C., Zhao W., Li M. et al. Delta-tocotrienol induces human bladder cancer cell growth arrest, apoptosis and chemosensitization through inhibition of STAT3 pathway // PLoS. One. 2015. Vol. 10. Article ID e0122712.
66. Manu K.A., Shanmugam M.K., Ramachandran L. et al. First evidence that gamma-tocotrienol inhibits the growth of human gastric cancer and chemosensitizes it to capecitabine in a xenograft mouse model through the modulation of NF-kB pathway // Clin. Cancer Res. 2012. Vol. 18. P. 2220-2229.
67. Su-Wen Lim, Hwei-San Loh, Kang-Nee Ting et al. Cytotoxicity and apoptotic activities of alpha-, gamma- and delta-tocotrienol isomers on human cancer cells // BMC Complement. Altern. Med. 2014. Vol. 14. P. 469.
68. Jen-Kit Tan, Sue-Mian Then, Musalmah Mazlan et al. Gamma-toco-trienol acts as a BH3 mimetic to induce apoptosis in neuroblastoma SH-SY5Y cells // J. Nutr. Biochem. 2016. Vol. 31. P. 28-37.
69. Nesaretnam K., Meganathan P., Veerasenan S.D. et al. Tocotrienols and breast cancer: the evidence to date // Genes Nutr. 2012. Vol. 7. P. 3-9.
70. Takahashi K., Loo G. Disruption of mitochondria during tocotrienol induced apoptosis in MDA-MB-231 human breast cancer cells // Biochem. Pharmacol. 2004. Vol. 67, N 2. P. 315-324.
71. Sakai M., Okabe M., Tachibana H. et al. Apoptosis induction by gamma-tocotrienol in human hepatoma Hep3B cells // J. Nutr. Bio-chem. 2006. Vol. 17, N 10. P. 672-676.
72. Xu W.L., Liu J.R., Liu H.K. et al. Inhibition of proliferation and induction of apoptosis by gamma-tocotrienol in human colon carcinoma HT-29 cells // Nutrition. 2009. Vol. 25, N 5. P. 555-566.
73. Sun W.G., Xu W.L., Liu H.K. et al. Gamma-tocotrienol induces mitochondria-mediated apoptosis in human gastric adenocarcinoma SGC-7901 cells // J. Nutr. Biochem. 2009. Vol. 20, N 4. P. 276-284.
74. Luk S.U., Yap W.N., Chiu Y.T. et al. Gamma-tocotrienol as an effective agent in targeting prostate cancer stem cell-like population // Int. J. Cancer. 2011. Vol. 128. P. 2182-2191.
75. Zarogoulidis P., Cheva A., Zarampouka K. Tocopherols and tocotrienols as anticancer treatment for lung cancer: future nutrition // J. Thorac. Dis. 2013. Vol. 5, N 3. P. 349-352.
76. Qing Jiang. Natural forms of vitamin E: metabolism, antioxidant, and anti-inflammatory activities and their role in disease prevention and therapy // Free Radic. Biol. Med. 2014. Vol. 72. P. 76-90.
77. Peh H.Y., Ho W.E., Cheng C. et al. Vitamin E isoform y-tocotrienol downregulates house dust mite-induced asthma // J. Immunol. 2015. Vol. 195. P. 437-444.
78. Ito K., Herbert C., Siegle J.S. et al. Steroid-resistant neutrophilic inflammation in a mouse model of an acute exacerbation of asthma // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2008. Vol. 39. P. 543-550.
79. Wang Y., Moreland M., Wagner J.G. et al. Vitamin E forms inhibit IL-13/STAT6-induced eotaxin-3 secretion by upregulation of PAR4, an endogenous inhibitor of atypical PKC in human lung epithelial cells // J. Nutr. Biochem. 2012. Vol. 23. P. 602-608.
80. Tsuduki T., Kuriyama K., Nakagawa K. et al. Tocotrienol (unsaturated vitamin E) suppresses degranulation of mast cell sand reduces allergic dermatitis in mice // J. Oleo Sci. 2013. Vol. 62. P. 825-834.
References
1. Shahidi F., Ambigaipalan P. Phenolics and polyphenolics in food, beverages and spices. Antioxidant activity and health effects -a review. J Funct Food. 2015; 18: 820-97.
2. Zingg J.M. Modulation of signal transduction by vitamin E. Mol Aspects Med. 2007; 28: 481-506.
3. Shahidi F., Shukla V.K.S. Nontriacylglycerol constituents of fats, oils. Inform Int News Fats Oils Relat. Mater. 1996; 7: 1227-32.
4. Rossi M., Alamprese C., Ratti S. Tocopherols and tocotrienols as free radical-scavengers in refined vegetable oils and their stability during deep-fat frying. Food Chem. 2007; 102: 812-7.
5. Yamanashi Y., Takada T., Kurauchi R., et al. Transporters for the intestinal absorption of cholesterol, vitamin E, and vitamin K. J Atheroscler Thromb. 2017; 24: 347-59.
6. Fu J.Y., Htar T.T., De Silva L., et al. Chromatographic separation of vitamin E enantiomers. Molecules. 2017; 22 (2): 233.
7. Pestana-Bauer V.R., Zambiazi R.C., Mendonca C.R.B., et al. Gamma-oryzanol and tocopherol contents in residues of rice bran oil refining. Food Chem. 2012; 134: 1479-83.
8. Goufo P., Trindade H. Rice antioxidants: Phenolic acids, flavonoids, anthocyanins, proanthocyanidins, tocopherols, tocotrienols, y-ory-zanol, and phytic acid. Food Sci Nutr. 2014; 2: 75-104.
9. Zou L., Akoh C.C. Antioxidant activities of annatto and palm toco-trienol-rich fractions in fish oil and structured lipid-based infant formula emulsion. Food Chem. 2015; 168: 504-11.
10. Shammugasamy B., Ramakrishnan Y., Manan F., et al. Rapid reversed-phase chromatographic method for determination of eight vitamin E isomers and y-oryzanols in rice bran and rice bran oil. Food Anal Methods. 2015; 8: 649-55.
11. Aggarwal B., Sundaram C., Prasad S., et al. Tocotrienols, the vitamin E of the 21st century: its potential against cancer and other chronic diseases. Biochem Pharmacol. 2010; 80: 1613-31.
12. Kannappan R., Gupta S.C., Kim J.H., et al. Tocotrienols fight cancer by targeting multiple cell signaling pathways. Genes Nutr. 2012; 7 (1): 43-52.
13. Da Silva A.C., Jorge N. Bioactive compounds of the lipid fractions of agro-industrial waste. Food Res Int. 2014; 66: 493-500.
14. Shahidi F., Costa de Camargo A. Tocopherols and tocotrienols in common and emerging dietary sources: occurrence, applications, and health benefits. Int J Mol Sci. 2016; 17: 1745.
15. Jiang Q., Christen S., Shigenaga M.K., et al. Gamma-tocopherol, the major form of vitamin E in the US diet ,deserves more attention. Am J Clin Nutr. 2001; 74: 714-22.
16. Beketova N.A., Kravchenko L.V., Kosheleva O.V., et al. Effect of indole-3-carbinol and rutin on rats' provision by vitamins' A and E with different fat content in its diet. Voprosy pitaniia [Problems of Nutrition]. 2013; (2): 23-30. (in Russian)
17. Shahidi F., Zhong Y. Lipid oxidation and improving the oxidative stability. Chem Soc Rev. 2010; 39: 4067-79.
18. Chen B., McClements D.J., Decker E.A. Minor components in food oils: a critical review of their roles on lipid oxidation chemistry in bulk oils and emulsions. Crit Rev Food Sci Nutr. 2011; 51: 901-16.
19. Medvedev O.S., Medvedeva N.A. Modern conception about the possible impact of palm oil on human health. Voprosy pitaniia [Problems of Nutrition]. 2016; (1): 5-18. (in Russian)
20. Zubcov Ju.N., Eremina O.Ju., Seregina N.V. The micronutrient value of byproducts of malting barley. Voprosy pitaniia [Problems of Nutrition]. 2017; 86 (3): 115-20. (in Russian)
21. Dolde D., Wang T. Oxidation of corn oils with spiked tocols. J Am Oil Chem Soc. 2011; 88: 1759-65.
22. Seppanen C.M., Song Q., Csallany A.S. The antioxidant functions of tocopherol and tocotrienol homologues in oils, fats, and food systems. J Am Oil Chem Soc. 2010; 87: 469-81.
23. O'Byrne D., Grundy S., Packer L., et al. Studies of LDL oxidation following a-, y- or S-tocotrienyl acetate supplementation of hyper-cholesterolemic humans. Free Radic Biol Med. 2000; 29: 834-45.
24. Liscum L., Sturley S.L. Intracellular trafficking of Niemann-Pick C proteins 1 and 2: obligate components of subcellular lipid transport // Biochim Biophys Acta. 2004; 1685: 22-7.
25. Abuasal B.S., Sylvester P.W., Kaddoumi A. Intestinal absorption of gamma-tocotrienol is mediated by Niemann-Pick C1-like 1: in situ rat intestinal perfusion studies. Drug Metab Dispos. 2010; 38: 939-45.
26. Hosomi A., Arita M., Sato Y., et al. Affinity for a-tocopherol transfer protein as a determinant of the biological activities of vitamin E analogs. FEBS Lett. 1997; 409: 105-8.
27. Manor D., Morley S. The alpha-tocopherol transfer protein. Vitam Horm. 2007; 76: 45-65.
28. Schmolz L., Birringer M., Lorkowski S., et al. Complexity of vitamin E metabolism. World J Biol Chem. 2016; 7 (1): 14-43.
29. Traber M.G. Vitamin E regulatory mechanisms. Annu Rev Nutr. 2007; 27: 347-62.
30. Birringer M., Pfluger P., Kluth D., et al. Identities and differences in the metabolism of tocotrienols and tocopherols in HepG2 cells. J Nutr. 2002; 132: 3113-8.
31. Jishage K., Arita M., Igarashi K., et al. a-Tocopherol transfer protein is important for the normal development of placental labyrinthine trophoblasts in mice. J Biol Chem. 2001; 276: 1669-72.
32. Khanna S., Patel V., Rink C., et al. Delivery of orally supplemented a-tocotrienol to vital organs of rats and tocopherol-transport protein deficient mice. Free Radic Biol Med. 2005; 39: 1310-9.
33. Yap S. P., Yuen K. H., Lim A. B. Influence of route of administration on the absorption and disposition of a,- y- and S-tocotrienols in rats. J Pharm Pharmacol. 2003; 55: 53-8.
34. Yap S.P., Yuen K.H., Wong J.W. Pharmacokinetics and bioavailability of a-, y- and S-tocotrienols under different food status. J Pharm Pharmacol. 2001; 53: 67-71.
35. Leonard S.W., Paterson E., Atkinson J.K., et al. Studies in humans using deuterium-labeled a- and Y-tocopherols demonstrate faster plasma Y-tocopherol disappearance and greater Y-metabolite production. Free Radic Biol Med. 2005; 38: 857-66.
36. Packer L., Weber S.U., Rimbach G. Molecular aspects of alpha-tocot-rienol antioxidant action and cell signaling. J Nutr. 2001; 131: 369-73.
37. Cooney R.V., Franke A.A., Harwood P.J., et al. Y-Tocopherol detoxification of nitrogen dioxide: superiority to a-tocopherol. Proc Natl Acad Sci USA. 1993; 90: 1771-5.
38. Berbee M., Fu Q., Boerma M., et al. Mechanisms underlying the radioprotective properties of Y-tocotrienol: comparative gene expression profiling in tocol-treated endothelial cells. Genes Nutr. 2009; 7: 75-81.
39. Qureshi A.A., Burger W.C., Peterson D.M., et al. The structure of an inhibitor of cholesterol biosynthesis isolated from barley. J Biol Chem. 1986; 261: 10 544-50.
40. Qureshi A.A., Sami S.A., Salser W.A., et al. Dose-dependent suppression of serum cholesterol by tocotrienol-rich fraction (TRF25) of rice bran in hypercholesterolemic humans. Atherosclerosis. 2002; 161: 199-207.
41. Parker R.A., Pearce B.C., Clark R.W., et al. Tocotrienols regulate cholesterol production in mammalian cells by post-transcriptional suppression of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase. J Biol Chem. 1993; 268: 11 230-8.
42. Teoh M.K., Chong J.M., Mohamed J., et al. Protection by tocotrienols against hypercholesterolaemia and atheroma. Med J Malaysia. 1994; 49: 255-62.
43. Watkins T., Lenz P., Gapor A., et al. Gamma-Tocotrienol as a hypo-cholesterolemic and antioxidant agent in rats fed atherogenic diets. Lipids. 1993; 28: 1113-8.
44. Siddiqui S., Ahsan H., Khan M.R., et al. Protective effects of tocotrienols against lipid-induced nephropathy in experimental type-2 diabetic rats by modulation in TGF-b expression. Toxicol Appl Pharmacol. 2013; 273: 314-24.
45. Iqbal J., Minhajuddin M., Beg Z. H. Suppression of 7,12-dimethylbenz [alpha]anthracene-induced carcinogenesis and hypercholesterolaemia in rats by tocotrienol-rich fraction isolated from rice bran oil. Eur J Cancer Prev. 2003; 12: 447-53.
46. Shibata A., Kawakami Y., Kimura T., et al. а-Tocopherol attenuates the triglyceride- and cholesterol-lowering effects of rice bran tocotrienol in rats fed a western diet. J Agric Food Chem. 2016; 64: 5361-6.
47. Newaz M.A., Yousefipour Z., Nawal N., et al. Nitric oxide synthase activity in blood vessels of spontaneously hypertensive rats: antioxi-dant protection by gamma-tocotrienol. J Physiol Pharmacol. 2003; 54: 319-27.
48. Qureshi A.A., Salser W.A., Parmar R., et al. Novel tocotrienols of rice bran inhibit atherosclerotic lesions in C57BL/6 ApoE-deficient mice. J Nutr. 2001; 131: 2606-18.
49. Zaiden N., Yap W.N., Ong S., et al. Gamma delta tocotrienols reduce hepatic triglyceride synthesis and VLDL secretion. J Atheroscler Thromb. 2010; 17: 1019-32.
50. Salman Khan M., Akhtar S., Al-Sagair O.A., et al. Protective effect of dietary tocotrienols against infection and inflammation-induced hyperlipidemia: an in vivo and in silico study. Phytother Res. 2011; 25: 1586-95.
51. Nafeeza M.I., Norzana A.G., Jalaluddin H.L., et al. The effects of a tocotrienol-rich fraction on experimentally induced atherosclerosis in the aorta of rabbits. Malays J Pathol. 2001; 23: 17-25.
52. Qureshi A.A., Peterson D.M. The combined effects of novel tocotri-enols and lovastatin on lipid metabolism in chickens. Atherosclerosis. 2001; 156: 39-47.
53. Qureshi A.A., Peterson D.M., Hasler-Rapacz J.O., et al. Novel tocotrienols of rice bran suppress cholesterogenesis in hereditary hypercholesterolemic swine. J Nutr. 2001; 131: 223-30.
54. Roza J.M., Xian-Liu Z., Guthrie N. Effect of citrus flavonoids and tocotrienols on serum cholesterol levels in hypercholesterolemic subjects. Altern Ther Health Med. 2007; 13 (6): 44-8.
55. Mensink R.P., van Houwelingen A.C., Kromhout D., et al. A vitamin E concentrate rich in tocotrienols had no effect on serum lipids, lipo-proteins, or platelet function in men with mildly elevated serum lipid concentrations. Am J Clin Nutr. 1999; 69: 213-9.
56. Qureshi N., Wright J.J., Shen Z., et al. Lowering of serum cholesterol in hypercholesterolemic humans by tocotrienols (palmvitee). Am J Clin Nutr. 1991; 53: 1021-6.
57. Qureshi A.A., Bradlow B.A., Salser W.A., et al. Novel tocotrienols of rice bran modulate cardiovascular disease risk parameters of hypercholesterolemic humans. J Nutr Biochem. 1997; 8: 290-8.
58. Qureshi A.A., Sami S.A., Salser W.A., et al. Synergistic effect of tocotrienol-rich fraction (TRF 25) of rice bran and lovastatin on lipid parameters in hypercholesterolemic humans. J Nutr Biochem. 2001; 12: 318-29.
59. Magosso E., Ansari M.A., Gopalan Y., et al. Tocotrienols for normalisation of hepatic echogenic response in nonalcoholic fatty liver: a randomised placebo-controlled clinical trial. Nutr. J. 2013; 12: 166.
60. Daud Z.A., Tubie B., Sheyman M., et al. Vitamin E tocotrienol supplementation improves lipid profiles in chronic hemodialysis patients. Vasc Health Risk Manag. 2013; 9: 747-61.
61. Kooyenga D.K., Geller M., Watkins T.R., et al. Palm oil antioxidant effects in patients with hyperlipidaemia and carotid stenosis-2 year experience. Asia Pac J Clin Nutr. 1997; 6: 72-5.
62. Baliarsingh S., Beg Z.H., Ahmad J. The therapeutic impacts of tocot-rienols in type 2 diabetic patients with hyperlipidemia. Atherosclerosis. 2005; 182: 367-74.
63. Qureshi A.A., Pearce B.C., Nor R.M., et al. Dietary a-tocopherol attenuates the impact of y-tocotrienol on hepatic 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase activity in chickens. J Nutr. 1996; 126: 389-94.
64. Mustad V.A., Smith C.A., Ruey P.P., et al. Supplementation with 3 compositionally different tocotrienol supplements does not improve cardiovascular disease risk factors in men and women with hypercholesterolemia. Am J Clin Nutr. 2002; 76: 1237-43.
65. Ye C., Zhao W., Li M., et al. Delta-tocotrienol induces human bladder cancer cell growth arrest, apoptosis and chemosensitization through inhibition of STAT3 pathway. PLoS. One. 2015; 10: e0122712.
66. Manu K.A., Shanmugam M.K., Ramachandran L., et al. First evidence that gamma-tocotrienol inhibits the growth of human gastric cancer and chemosensitizes it to capecitabine in a xenograft mouse model through the modulation of NF-kB pathway. Clin Cancer Res. 2012; 18: 2220-9.
67. Su-Wen Lim, Hwei-San Loh, Kang-Nee Ting, et al. Cytotoxicity and apoptotic activities of alpha-, gamma- and delta-tocotrienol isomers on human cancer cells. BMC Complement Altern Med. 2014; 14: 469.
68. Jen-Kit Tan, Sue-Mian Then, Musalmah Mazlan, et al. Gamma-toco-trienol acts as a BH3 mimetic to induce apoptosis in neuroblastoma SH-SY5Y cells. J Nutr Biochem. 2016; 31: 28-37.
69. Nesaretnam K., Meganathan P., Veerasenan S.D., et al. Tocotrienols and breast cancer: the evidence to date. Genes Nutr. 2012; 7: 3-9.
70. Takahashi K., Loo G. Disruption of mitochondria during tocotrienol induced apoptosis in MDA-MB-231 human breast cancer cells. Bio-chem Pharmacol. 2004; 67 (2): 315-24.
71. Sakai M., Okabe M., Tachibana H., et al. Apoptosis induction by gamma-tocotrienol in human hepatoma Hep3B cells. J Nutr Biochem. 2006; 17 (10): 672-6.
72. Xu W.L., Liu J.R., Liu H.K., et al. Inhibition of proliferation and induction of apoptosis by gamma-tocotrienol in human colon carcinoma HT-29 cells. Nutrition. 2009; 25 (5): 555-66.
73. Sun W.G., Xu W.L., Liu H.K., et al. Gamma-tocotrienol induces mitochondria-mediated apoptosis in human gastric adenocarcinoma SGC-7901 cells. J Nutr Biochem. 2009; 20 (4): 276-84.
74. Luk S.U., Yap W.N., Chiu Y.T., et al. Gamma-tocotrienol as an effective agent in targeting prostate cancer stem cell-like population. Int J Cancer. 2011; 128: 2182-91.
75. Zarogoulidis P., Cheva A., Zarampouka K. Tocopherols and toco-trienols as anticancer treatment for lung cancer: future nutrition. J Thorac Dis. 2013; 5 (3): 349-52.
76. Qing Jiang. Natural forms of vitamin E: metabolism, antioxidant, and anti-inflammatory activities and their role in disease prevention and therapy. Free Radic Biol. Med. 2014; 72: 76-90.
77. Peh H.Y., Ho W.E., Cheng C., et al. Vitamin E isoform y-tocotrienol downregulates house dust mite-induced asthma. J Immunol. 2015; 195: 437-44.
78. Ito K., Herbert C., Siegle J.S., et al. Steroid-resistant neutrophilic inflammation in a mouse model of an acute exacerbation of asthma. Am J Respir. Cell Mol Biol. 2008; 39: 543-50.
79. Wang Y., Moreland M., Wagner J.G., et al. Vitamin E forms inhibit IL-13/STAT6-induced eotaxin-3 secretion by upregulation of PAR4, an endogenous inhibitor of atypical PKC in human lung epithelial cells. J Nutr Biochem. 2012; 23: 602-8.
80. Tsuduki T., Kuriyama K., Nakagawa K., et al. Tocotrienol (unsaturated vitamin E) suppresses degranulation of mast cell sand reduces allergic dermatitis in mice. J Oleo Sci. 2013; 62: 825-34.
