CC BY
8
тельности СЭС по разделу гигиены детей и подростков и предложена модель оценки этой деятельности, включающая показатели эффективности (отражающие сдвиги в состоянии здоровья коллективов), результативности (сдвиги в уровне санитарно-гигиенического состояния объектов) и оперативной активности специалистов [11].
Литература
1. Альбицкий В. /О.//Здравоохр. Рос. Федерации. — 1985, —№6.— С. 26—29.
2. А. с. 1119691 СССР//Открытия. — 1984. — № 39.
3. Боярский А. П. 11 Гигиенические аспекты охраны здоровья детей и подростков.—М., 1984.— С. 20—21.
4. Г ромбах, С. М. //Сов. педагогика. — 1982. — № 10. — С. 58—61.
5. Кайсина О. В., Крылова Н. А., Красникова И. И. и др. // Гигиенические аспекты охраны здоровья детей и подростков. — М., 1984. — С. 106—107.
6. Матвеева Н. А., Кузмичев Ю. Г., Усанова Е. П. // Гиг. и сан. — 1985. — № 4, — С. 41—44.
7. Попова Н. М., Зубкова В. М., Сапожникова Г. М. и др.//Гигиенические аспекты охраны здоровья детей и подростков. — М., 1984. — С. 34—44.
8. Сергета В. Н.Ц Гиг. и сан. — 1984. — № 10. — . С. 32—34.
9. Сердюковская Г. Н., Глушкова Е. /(., Доскин В. А. и др. // Там же. — 1985. — № 6. — С. 29—33.
10. Сорокина Т. Н.. Каминская Г. И., Храмцов П. И. и др. // Там же. — № 7. — С. 37—39.
11. Туровец Г. Л. //Сов. здравоохр. — 1984. — № 4. — С. 20—25.
Поступила 25.02.86
УДК 612.017.1-06:614.7
Г. И. Виноградов, Г. М. Науменко, Е. И. Винарская, И. М. Гончар,
Г. И. Леонская
БИОЛОГИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ АУТОИММУННЫХ РЕАКЦИЙ ОРГАНИЗМА ПРИ ВОЗДЕЙСТВИИ ФАКТОРОВ ОКРУЖАЮЩЕЙ СРЕДЫ
Киевский НИИ общей и коммунальной гигиены им. А. Н. Марзеева
Важную роль в дальнейшем совершенствовании теории гигиенического регламентирования сыграло изучение влияния химических и физических факторов на иммунную систему организма, нормальное функционирование которой обеспечивает постоянство внутренней среды организма.
Многолетние исследования в этом направлении, проводимые в Киевском НИИ общей и коммунальной гигиены, позволили выделить как самостоятельный показатель иммунологический критерий вредности, явившийся теоретической и методической основой нормирования факторов, оказывающих влияние на иммунную систему ор-' ганизма [3]. Однако главный вопрос этой проблемы — определение значимости для организма сдвигов иммунологической реактивности — нуждается еще в серьезной разработке. Он должен рассматриваться, по нашему мнению, с точки зрения отличий нормального реагирования систем организма на экзогенное воздействие от закономерных проявлений, характерных для повреждения. Особенно важным это представляется при оценке реакций иммунной системы, так как «с общей биологической точки зрения аллергические реакции следует рассматривать как реакции, имеющие в разных соотношениях и разрушительные, и защитные черты» [1].
Сам факт наличия тех или иных сдвигов в иммунной системе не может служить критерием 4 гигиенической оценки вредного действия. В пол-ной мере это относится и к определению аутоан-тител в сыворотке крови. На необходимость поиска способов, позволяющих различать естественное реагирование иммунной системы от аллерги-
ческих и аутоаллергических реакций, указано в ряде работ, опубликованных в последнее время [2,9].
А. И. Николаев [7] изучил влияние сывороток, содержащих аутоантитела к печени крыс при облучении в дозе 600 Р, на функцию печени здоровых животных. При этом было установлено угнетение способности полигональных клеток накапливать радиоактивный краситель, что указывает на снижение функциональной способности печени. Однако этот метод не позволил автору установить зависимость эффекта от дозы облучения, а избранная модель не является интегральной, так как не отражает функционального состояния целого организма. Т. И. Гришина и соавт. [5] предлагают для дифференциации адаптационной сенсибилизации и реакций, лежащих в основе аллергического поражения, использовать методы изучения главных иммунокомпетентных клеток— лимфоцитов. Таким методом, по мнению авторов, является реакция двойного и тройного розеткооб-разования. Однако подобный метод, будучи перспективным для массовых обследований населения, не дает возможности проводить границу между защитными и повреждающими реакциями иммунной системы, а служит только для количественной и функциональной оценки субпопуляций лимфоцитов. Т. Ф. Кузьмина и Н. Н. Клем-парская [6] описали методику исследования значения аутоиммунной реакции организма облученных самок для патологии плода и потомства, использовав этот метод с целью изучения иммунологических механизмов радиационного поражения плода. Состояние аутосенсибилизации вызы-
вали внешним облучением и в качестве показателей регистрировали уровень антител по Уанье и процент бляшкообразующих клеток по Ерне в модификации Н. Н. Клемпарской. Затем плазму облученных животных вводили беременным самкам на 9—13-е сутки, следили за временем наступления родов и числом родившихся крысят, регистрировали показатели физического развития потомства. Однако авторы не проводят дифференциации защитных и повреждающих реакций иммунной системы, а только указывают на роль аутоаллергии при лучевой болезни, не решая задачи определения действующих и недействующих уровней воздействующего фактора.
В работе [12] описан метод определения значимости иммунных реакций организма при воздействии факторов окружающей среды, включающий определение уровня антител и их повреждающего фактора. При этом с целью оценки действующих и недействующих уровней воздействия факторов окружающей среды на иммунную систему проведена регистрация постимплантацион-ной гибели плодов. Данный метод включает определение у подопытных животных уровня специфических антител или аутоантител к тканевому антигену и введение сыворотки крови, полученной у этих животных, интактным беременным самкам на 10-й день беременности с последующей оценкой эмбрионального развития плодов. Результаты экспериментальных исследований показали, что этот метод в полной мере позволяет определить значимость для организма наблюдаемых изменений иммунного статуса.
Методами аллергодиагностики установлено, что ингаляционное воздействие тере^алежэй кислоты в концентрациях 1, 0,5 и 0,1 мг/м3 и диметилтере-фталата в концентрациях 1, 0,4 и 0,8 мг/м3 способствует развитию сенсибилизации организма экспериментальных животных. Этот процесс сопровождается образованием противогаптеновых антител и аутоантител к ткани легкого.
Полученные данные показывают, что введение беременным самкам гамма-глобулиновой фракции сыворотки крови животных, сенсибилизированных разными концентрациями диметилтере-фталата, приводит к увеличению постимпланта-ционной гибели плодов. Это свидетельствует о повреждающем действии противогаптеновых антител и противолегочных аутоантител на эмбриональное развитие плода. В то же время введение беременным самкам гамма-глобулиновой фракции сыворотки крови животных, сенсибилизированных терефталевой кислотой в разных концентрациях, не оказывает существенного влияния на эмбриональное развитие плода, что свидетельствует об отсутствии повреждающего действия противогаптеновых антител и противолегочных аутоантител, образующихся при ингаляционном воздействии терефталевой кислоты. Таким образом, апробированный метод биологической оценки действия антител на развитие плода может
быть положен в основу дифференциации нормальной иммунной реакции организма, направленной на поддержание гомеостаза, от аллергической, главной особенностью которой является повреждающий эффект.
Важным направлением наших исследований явилось изучение аутоиммунных реакций при облучении неионизирующей микроволновой радиа- К цией. Известно, что аутоиммунитет основан на том, что в организме образуются антитела или сенсибилизированные лимфоциты, направленные против собственных тканей [8]. Иммунная система в норме обеспечивает постоянное функционирование естественной иммунологической толерантности, что является одним из основных условий существования организма как единой целостной системы. Нарушение функции защиты приводит к тому, что специфическая иммунная реакция направляется против собственных тканей, клеток и их составных частей. Существует целый ряд гипотез возникновения аутосенсибилизации, принципиальное различие которых состоит в том, что является пусковым механизмом этого процесса. Считают, что определенную чужеродность аутологическому антигену может придать его мо- , дификация. При этом речь идет не о денатурации * белковых структур, а лишь о частичной их трансформации, когда белки не утрачивают своих специфических функций и сохраняют жизнеспособность [4]. Другая концепция связывает аутосен-сибилизацию с изменениями, наблюдающимися в аппарате иммуногенеза и приводящими к нарушению биологического закона распознавания своего.
В предыдущих исследованиях [11] нам удалось впервые установить возможность изменения антигенной структуры мозга при воздействии микроволн интенсивностью 50 и 500 мкВт/см2. Подобного эффекта при интенсивности воздействия 10 мкВт/см2 обнаружено не было. Ранее высказывалось мнение, что модификация собственных h тканевых структур под влиянием экзогенных воздействий, в частности физических, способствует образованию аутоантител [10]. В проведенных опытах удалось подтвердить, что действительно при облучении белых крыс микроволновой радиацией интенсивностью 500 и 50 мкВт/см2 в течение 30 дней по 7 ч ежедневно образуются проти-вомозговые антитела [11].
В соответствии с современными представлениями об аутоиммунитете сам факт модификации антигенов собственного организма под влиянием внешних воздействий не может явиться единственной причиной возникновения аутоиммунной реакции, так как измененный антиген является новым, чуждым для данного организма веществом и его нельзя считать собственным антиге- ц ном. Аутоагрессивные реакции возникают вследствие взаимных влияний иммунной системы и тканей организма, они обусловлены дефектами как иммунной системы, так и тканей. Антитела,
образующиеся под влиянием модифицированных субстанций, Р. В. Петров [8] рассматривает как проявление нормального иммунного ответа. Вместе с тем для дифференциации естественной иммунной реакции от аутоаллергической необходимо установить повреждающее действие аутоанти-. тел, так как только в этом случае можно под-^ твердить аутоиммунную природу наблюдаемого процесса. В соответствии с вышеприведенной концепцией [8] основу всех аутоиммунных состояний составляет в первую очередь иммунодефицит по показателям тимусзависимой клеточной популяции лимфоцитов.
В проведенных исследованиях установлено, что воздействие микроволн малой интенсивности также способствует угнетению Т-лимфоцитов [13]. Эти данные основываются на реакциях бластной трансформации лимфоцитов и спонтанного розет-кообразования. Было показано, что выраженность бластообразования зависит от уровня воздействия. От интенсивности воздействия зависят и процессы восстановления. Наблюдения за ро-зеткообразующей функцией лимфоцитов показывают, что в результате 30-дневного облучения бе-* лых крыс микроволнами интенсивностью 50 и 500 мкВт/см2 происходит стимуляция розетксоб-разования, сменяющаяся в период последействия угнетением. При этом при интенсивности воздействия 500 мкВт/см2 не происходит полного восстановления функции даже через 3 мес наблюдения. Эти данные свидетельствуют, что при облучении микроволновой радиацией 500 и 50 мкВт/см2 происходит угнетение основных показателей состояния клеточного иммунитета, что свидетельствует о снижении функциональной активности тимусзависимой популяции лимфоцитов. Таким образом, установленные антигенные различия ткани мозга облученных и не облученных микроволнами животных, обнаруженные при этом противотканевые антитела, а также факт ' угнетения функционального состояния Т-системы иммунитета служат теоретическим доказательством возможности развития аутоиммунитета при воздействии неионизирующей микроволновой радиации.
Проведенные нами исследования показали, что гамма-глобулиновая фракция сыворотки крови животных, облученных микроволнами интенсивностью 500 и 10 мВт/см2, оказывает повреждающее действие на плод, достоверно увеличивая постэмбриональную гибель плода, в отличие от сыворотки крови животных, облученных микроволнами интенсивностью 10 и 50 мкВт/см2, и контрольных крыс.
В соответствии с современными представлениями об естественной иммунологической толерант-4 ности мозг относится к забарьерным органам, защита которого от аутоагрессии обусловлена ги-стогем этическим и барьерами, непроницаемыми для антител и иммунных лимфоцитов. Поэтому суспензия ткани мозга животных того же вида
(если мозг не претерпевал тех или иных изменений) не приводит к образованию антител, однако введение тех же тканей в полном адъюванте Фрейнда вызывает формирование гиперчувствительности замедленного типа и аутоиммунные заболевания соответствующего органа. Эквивалентом полного адъюванта Фрейнда, по мнению Э. Витебского [4], может явиться модификация тканевого антигена, т. е. изменения в его молекулярной структуре. Если это так, то иммунизация тканью мозга животных, предварительно облученных микроволновой энергией, может привести к воспроизведению аутоиммунного процесса даже без включения в антиген полного адъюванта Фрейнда. Это нашло свое подтверждение в экспериментальных исследованиях, где была продемонстрирована возможность воспроизведения аутоиммунитета при облучении животных микроволнами интенсивностью 500 мкВт/см2 [14].
Таким образом, полученные результаты являются экспериментальным доказательством аутоиммунной природы повреждающего действия микроволновой радиации.
Представленные данные позволяют пересмотреть существующие представления о влиянии неионизирующей микроволновой радиации на иммунную систему организма, согласно которым ее действие определялось только как влияние на факторы неспецифической защиты. Определенные интенсивности микроволн способствуют развитию аутоиммунитета, характеризующегося образованием антител, оказывающих повреждающее действие. Это открывает принципиально новые подходы к оценке влияния микроволн на иммунную систему организма, вносит существенные изменения в представление о действии микроволновой радиации на организм и значительно расширяет наши знания о биологических эффектах одного из наиболее распространенных физических факторов среды обитания человека.
Литература
1. Адо А. Д. Общая аллергология. — М., 1978.
2. Алексеева О. Г. // Проблема аллергии в токсикологии. — М„ 1982.— С. 6—10.
3. Виноградов Г. И. // Гиг. и сан. — 1984. — № 4. — С. 4—6.
4. Витебский Э. // Современные проблемы иммунологии и иммунопатологии. — М., 1970.— С. 129—137.
5. Гришина Т. И., Алексеева О. Г., Хилько Т. Ф. // Проблема аллергии в токсикологии. — М., 1982. — С. 13— 16.
6. Кузьмина Т. Д., Клемпарская И. Н. // Аутоантитела облученного организма. — М., 1972. — С. 80—85.
7. Николаев А. И. Аспекты общей аутоиммунопатоло-гии. — Ташкент, 1977.
8. Петров Р. В. Иммунология и иммуногенетика. — М., 1976.
9. Пыцкий В. И. // Иммунология. — 1980. — № 3. —-С. 82—86.
10. Роуз И. II Механизмы аутоиммунопатологии: Пер. с англ. — М„ 1983.— С 165—180.
11. Шандала М. Г., Виноградов Г. И.//Тт. и сан. — 1978. —№ 10, — С. 34—38.
12. Шандала М. Г., Виноградов Г. И. // Весть:. АМН СССР.—1982, —№ 10, —С. 13—16.
13. Шандала М. Г., Виноградов Г. И., Руднев М. И., Ру-
дакова С. Ф. // Радиобиология. — 1983.—№4. — С. 544—546.
14. Шандала М. Г.. Виноградов Г. И.. Руднев М. И. и др.//Гиг. и сан. — 1985. — № 8. — С. 32—35.
Поступила 14.01.86
УДК 614.7: [615.9:547.4
В. И. Ляшенко, В. Н. Чекаль
АЛКАНЫ И ДРУГИЕ СОЕДИНЕНИЯ ЖИРНОГО РЯДА — МЕТАБОЛИЗМ И ТОКСИЧНОСТЬ
Киевский НИИ общей н коммунальной гигиены им. А. Н. Марзеева
При токсиколого-гигиенической оценке новых веществ важное значение имеет изучение метаболизма ксенобиотиков в организме с целью разработки критериально-значимых тестов для раннего выявления предпатологических изменений состояния здоровья населения [3].
Нами обобщены литературные данные о метаболизме в организме соединений жирного ряда — алканов, кетонов, альдегидов, спиртов, эфиров, кислот и предпринята попытка выявить взаимосвязь метаболических превращений этих соединений и их токсичности.
В последние годы по данному вопросу отмечается большой рост публикаций [4, 7, 9, 23, 32], однако механизму действия данной группы соединений посвящены лишь эпизодические работы. Из парафиновых углеводородов детально изучен метаболизм н-гексана и его изомеров [12, 17, 19, 24, 28, 29], н-гептана [18], кетонов (на примере метил-н-бутилкетона) [11, 12, 14, 15, 24] и спиртов [13, 23, 26, 27, 31]. В значительно меньшей мере изучен метаболизм альдегидов, кислот и эфиров [5, 20, 33]. Типичной для данной группы соединений является реакция гидроксилирования, зависимая от ЫАБРН и молекулярного кислорода. Протекание реакции лимитировано переносом электронов с участием цитохрома Р-450 [6, 10, 13, 25, 30]. В кетонах, простых эфирах, кислотах и спиртах окислению подвергаются активные а-углеродные атомы. В алканах в первоначальной стадии их метаболических превращений гидроксилированшо подвергаются р-углеродные атомы. В альдегидах изменения претерпевает функциональная группа. Сложные эфиры гидролизуются до соответствующих спиртов и кислот, которые вовлекаются в дальнейшие метаболические превращения.
Метаболизм рассматриваемой группы соединений может протекать двумя путями: через образование карбоновых или кетокислот с последующим декарбоксилированием.
Более простой механизм превращений характерен для низших гомологов, исключая химически инертные алканы. Относительная простота превращений характерна для соединений, содержащих не более 4 углеродных атомов. Удлинение углеродной цепи и образование устойчивых
оксикарбонильных соединений, способных к ке-толо-лактольным таутомерным превращениям, усложняет дальнейший путь их метаболизма. Образование оксикарбонильных метаболитов, содержащих карбоксильную и спиртовую группу в у- и а-положении, характерно для соединений, имеющих в своем составе 4 углеродных атома и более. Процесс завершается образованием лак-тонов или энергетически выгодных циклов, например, образованием пятичленного 2,5-диме-тилфурана при метаболизме н-гексана [16] или шестичленного 2,6-диметилпирана при метаболизме н-октана.
Конечные продукты метаболизма выводятся в виде сульфатных или глюкуронидных конъюга-тов [8, 22]. В зависимости от химической активности ксенобиотиков некоторая их доля может выводиться из организма в неизменном виде.
На схеме представлен механизм метаболических процессов рассматриваемой группы соединений.
Характер биологического действия ксенобиотиков различен и в ряде случаев связан с их химическим строением. Так, при переходе от простых эфиров к карбоновым кислотам наблюдается понижение наркотического эффекта и усиление раздражающего действия: простые эфиры > спирты > альдегиды > парафины > > кетоны > кислоты. С увеличением длины углеродной цепи в ряду соединений одного класса усиливается наркотическое и общетоксическое действие, причем изомерные соединения оказывают более выраженное наркотическое и общетоксическое действие по сравнению с аналогами, имеющими нормальное строение. Изменение наркотического эффекта можно объяснить различием физико-химических свойств соединений, а также их различной липидорастворимостью. Изменение клеточного метаболизма и уменьшение мембранной проницаемости для ионов, отмеченные при наркотическом действии, нельзя разграничивать с общетоксическими эффектами, связанными с образованием реактивных метаболитов. Например, образование реактивных метаболитов алканов сопровождается ковалентным связыванием их с нуклеофильными центрами белковых молекул. В результате этого, происходит переход
