CC BY
113
СБОРНИК СТАТЕЙ
АГ
Биологическая терапия — новые перспективы иммунокоррекции при воспалительных ревматологических заболеваний
Мазуров В.И., Маслянский A.J1., Куницкая Н.А.
(Dfy «Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии им. Н.А. Алмазова Росмедтехнологий», Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Росздрава
Резюме
В настоящее время существует ряд биологических препаратов, активных в отношении ревматологических заболевании, прежде всего ревматоидного артрита, псориатичеекого артрита и анкилозирующего спондилоартрита. I 1акопленный опыт их использования в целом позитивен, п свидетельствует о возможности достижения контроля активности патологического процесса в отсутствие значимых проявлении токсичности большинства больных, резистентных к иным методам терапии. Дальнейшая разработка методов биологической терапии является одним из наиболее перспективных направлений патогенетической терапии иммуновоспалительных ревматологических заболеваний.
Ключевы слова: антицпгокиновая терапия, ревматоидный артрит, псорпатпчсский артрит, исследования по эффективности аптицитокиновых препаратов.
За последние десятилетия достижения молекулярной биологии п иммунологии позволили существенно углубить представления о патогенетических механизмах наиболее распространенных имму новоспал ительных ревматических заболеваний. В этот период времени была уточнена роль п в основном охарактеризован спектр ировосналительных цитокинов — медиаторов воспаления синовиальной оболочки и деструкции суставного хряща, описаны основные семейства хемокипов и их рецепторов,определяющих процессы аккумуляции иммунокомнетентных клеток в очагах иммуновосналн-гельного процесса, изучены важнейшие костимуляциоп-ные молекулы лимфоидных и антигенирезентирующих клеток.
Идентификация новых семейств аутоантител, понимание роли Г?- лимфоцитов как важнейших аптигенирезентирующих клеток позволило по-новому взглянуть па роль гуморального звена иммунитета в патогенезе аутоиммунных ревматологических заболеваний.
Изучение поверхностных антигенов иммунокомнетентных клеток, уточнение их физиологической роли позволил выделить группу наиболее подходящих кандидатов для иммунокорригирующего терапевтического воздействия. Таким образом, были созданы предпосылки для разработки высокоселективных, или таргетиых препаратов, механизм действия которых направлен на известную молекулярную мишень |3|.
К началу 90-х годов была завершена разработка методов получения химерных, а позже хуманизиро-ванных п полностью человеческих моиоклональных антител. Данная технология позволила снизить их им-муногенность, и тем самым решила проблему создания лекарственных препаратов на основе терапевтических моиоклональных антител любой заданной специфичности [24].
Анализ эффективности используемых терапевтических режимов, проведенный крупнейшими отечественными и зарубежными ревматологами, позволил говорить о том, что у значительного числа пациентов, страдающих
имму новоспал и тельными ревматологическими заболеваниями, течение патологического процесса на фоне стандартной терапии контролировать не удавалось |2|.
И результате проведенных клинических исследований было показано, что ранняя комплексная терапия ревматоидного артрита, включающая использование средних/высоких терапевтических доз метогрексата в сочетании с препаратами актуальной терапии (низкие дозы глюкокортпкондов (I КС) и/или нестероидные противовоспалительные препараты (ИПИП)) улучшала прогноз заболевания, но не позволяла достигать истинной ремиссии заболевания п полностью остановить прогрессировать суставной деструкции |6, 12].
Основными проблемами лечения больных, страдавших заболеваниями из группы серопегативпых сиопдилоартроиатий, являлся узкий спектр базисных препаратов с доказанной клинической эффективностью (практически только салазосульфапрснараты и метотрексат). Следует также отметить, ч то в рамках данных нозологических форм базисная терапия влияла лишь на прогрессировать периферических артритов, но не осевого поражения скелета. 11аконец, значительные успехи, достигнутые в курацин наиболее тяжелого контингента ревматологических больных пациентов, страдающих диффузным п заболеваниями соединительной ткани п системными васкулитами требовали длительного применения сочетай пой глюкокортикоидной н цитостатической терапии, что часто сопровождалось побочными эффектами.
Для решения указанных проблем в короткие срок были разработаны и внедрены новые препараты на основе терапевтических моиоклональных антител н рс ком б и I ia I гш ы х бел ков с л и я m i я.
1 ) Дифференцированный подход к выбору мишеней биологической терапии при различных ревматологических заболеваниях
H настоящее время в мировой клинической практике используется несколько различных семейств биологических препаратов, отдельные представители 2-х из ко-
торых (ингибиторы TN Fa (м i кфл 11 кс 11 маб м адалимумаб) м аитм В-клеточные препараты (ритуксимаб)) допущены к клиническому применению и РФ. Учитывая принципиальные различия н их механизме действия, следует дифференцированно подходить к использованию данных высокосслсктнвных лекарственных препаратов при различных ревматологических заболеваниях.
Основными мишенями биологической терапии являются прежде всего наиболее распространенные формы воспалительных ревматологических заболевании ревматоидный артрит п серонегативные спопдилоартроиа-тин. В настоящее время показано, что иммупопатогенез л их двух групп заболеваний характеризуется четко установленными клеточными и молекулярными различиями, что объясняет разный выбор мишеней таргетной терапии п неодинаковую эффективность имеющихся биологических препаратов.
Как известно, основными клинико-иммунологичес-кнмп вариантами ревматоидного артрита (РА) являются серонозитивный и серонсгативный РА. Клинически ревматоидный артрит характеризуется наличием прогрессирующего симметричного эрозивного полиартрита с преимущественным поражением мелких суставов кистей п стоп. Наиболее охарактеризованными особенностями иммунопатогенеза РА являются: ведущая роль (1)1 Т-клеток в инициации п поддержании имму-новосналительного процесса, Для (функционирования Т-клеток чрезвычайно важным является взаимодействие костимуляциоппого рецептора (1)28 н представленного на поверхности мембраны антнгенпрезентирующих клеток лнганда CD80/86. Наряду с активацией Т-клеток, участие мопоцитарно-макрофагальных клеток и епповноцпто в в локальной продукции ировоснали тельных цитокпнов (TNFa, IL-la, IL-6, IL— 17), а также важнейшая роль В-лимфоцитов как предшественников антптелообразующих плазматических клеток признается основными патогенетическими механизмами РА (35). Последние, в свою очередь, запускают процессы (формирования патогенных иммунных комплексов, а также принимают участие в механизме презентации аутоантигена через Fc-рецептор опосредованные механизмы (23).
Вторую группу составляют заболевания из числа В27 ассоциированных споидилоартропатии, к числу которых прежде всего отпосятанкилозирующий спондилит (АС), псорпатический артрит (ПА), урогснные и энтсрогенные реактивные артриты (РеА), артриты, связанные с воспалительными заболеваниями кишечника (болезнь Крона, песпецифический язвенный колит), а также недифференцированная снондилоартропатия. Основанием для объединения этих заболеваний в одну группу является наличие комплекса общих клинических н эпидемиологических признаков, среди которых которых следует отметить одно или двусторонний сакроплеит, спондилит, периферический артрит, энтезит, дактилпт, связь с хроническим воспалением кишечника, псориазом либо нсориазиформными поражениями кожи п слизистых оболочек, наличие увеита и кардита, семейная предрасположенность! 1, 5|.
С точки зрения особенностей иммунопатогенеза данных нозологических ({юрм важным являются указания на д(ктовсрцуюв.таим(х-вязь некоторых из них с перенесенной
шкфекцпей (в первую очередь вызванную возбудителями видов Chlamydiaspp, Klebsiellaspp. Shigellaspp.). В отличие от PA, впато1Ч'Нс:юсио11Л1Ш)артропатий морфологические исследования указывают па существенное значение не только CD4, но и в большей степени CD8 субпопуляцни Т-лимфоцитов. Участие Т-цитотоксическнх лимфоцитов косвенно подтверждает п сцепленность данной группы заболеваний с иммуногенетическим маркером IILA В27. Роль адгезионных молекул Т-лимфоцитов (LFA 3), наиболее существенна для аккумуляции л им<фоидных клеток в очагах поражения кожи, но не суставов.
Среди провосналительных цитокпнов убедительно доказано участие в патогенезе данных заболеваний TNFa и II. 17,тогда как роль IL-la и IL в по-видимому менее значима. Волее узкий спектр провосналительных цитокпнов, задействованных в патогенезе серонегатив-пы.х спондилоартропатий в сравнении с РА, может быть o;iiioii из причин большей э(ффектпвностн лечения ингибиторами TNFa именноэтой группы заболеваний 119|.
Существенной особенностью серопегатнвных спондилоартропатий является меньшее значение гумораль-ного звена иммунитета. В частности, при заболеваниях этой группы до настоящего времени не было выявлено каких либо специфических для данных нозологических (форм аутоантител.
2)Группы биологических препаратов, применяемые в ревматологии
В основу классификации биологических препаратов положена мишень их терапевтического действия. Наиболее обширным семейством в настоящее время являются антицнтокиновые препараты, которые включают в себя антагонисты фактора некроза опухолей a — TNFa.,и ингибиторы IL I — антагонистрецепторов интерлейкина 1 — кинерет |10|. Завершающую фазу клинических испытаний проходит мопоклоиалыюе антитело к рецептору II- 6 тоцилизумаб [331. Еще одной группой биологических препаратов, применяемых в ревматологии, являются моноклональные антитела п рекомбинантные белки слияния, направленные против мембранных белков иммунокомнетентных клеток. Среди препаратов этой группы наибольшее значение имеет ритуксимаб моноклональное антитело к С 1)20 антигену В-лимфоцитон и абатацепт белок слияния, блокирующий костимуляционные молекулы антигеии-резе ити ру ю щи х кл е го к.
В настоящее время на территории РФ для лечения ревматологических заболеваний разрешено к применению три биологических препарата: инфликсимаб (ре-микейд), адалимумаб (хумира) и ритуксимаб (мабтера), отечественными ревматологами накоплен значительный опыт их применения (8,9, 13, 11,20, 2(5). В связи с этим мы считаем целесообразным основное внимание уделить описанию именно этих представителей группы биологических средств.
11нфлпксимаб(ремпксйл) на сегодняшний день является одним из первых появившихся на рынке и наиболее изученных представителей группы ингибиторов TNFa. Это химерное моноклональное антитело, состоящее из вариабельной области высокоаффинных мышиных антител к TNFa, составляющих приблизительно 25% молекулы препарата, соединенных с фрагментом IgGlK человека (рис 1).
Н8
АРТЕРИАЛЬНАЯ ШИЕРТЕНЗИЯ ТОМ 11.V I 2008
Рнс. 1. Строение моноклинального антитела инфликсимаб
Инфликсимаб
Y Y
VkLW>* 1ИИ'»«
I|01
Фармакодинамика: препарат высокоаффинсч! к трнмерному TNFa. (Kd — 1,8* 10!') и и терапевтических концентрациях нейтрализует растворимую и мембра-ноассоциированную форму данного цитокина (рис.2). 11менноэтот механизм лежит в основе терапевтической эффективности препарата. Формирование комплекса TNFa — инфликсимаб препятствует формированию комплекса TNFa — рецептор (I и II типов) и активации факторов транскрипции, прежде всего NF-кВ и AP-t. В результате снижается экспрессия адгезионных молекул (прежде всего 1САМ-1) на эндотелиоцитах, подавляется продукция провоспалительных цитокинов(1Ь-1, IL-6) и хемокинов (IL-8, МСР-1, MIP-1, RANTES), широким спектром клеток, что блокирует каскад воспалительной реакции.
Рис. 2. Механизмы терапевтического действия инфликсимаба — блокада мембранной и растворимой форм TNFa
Помимо этого, следует отметить подавление под влиянием инфликсимаба продукции васкулоэндотелп-альных ростовых факторов (VEGF), и соответственно, процессов неоапгиогенеза, а также металломатрикс-протеиназ (ММР-1, ММР-3, ММР-9). Что является важной составляющей тормозящего влияния препарата на процессы деструкции костной и хрящевой тканей.
11редполагается, что блокада мембрапоассоци провал-ного TNFa определяет эффективность инфликсимаба прежде всего при воспалительных заболеваниях кишечника, поскольку препарат этаперсепт, обладающий низким сродством к данной форме TNFa. не обладает активностью при данных заболеваниях [16]. В экспериментах in vitro показана способность инфлнкснмаба вызывать комплементзависимый лизис клеток, экспрес-
сирующих мембраноассоциироваипую форму TNFa. Клиническое значение данного факта в настоящее время не известно.
Введение инфликсимаба может сопровождаться выработкой антихимерных нейтрализующих антител, по различным оценкам, частота их формирования составляет 15-35% |4()|. Предполагают, что формирование антител может опосредовать развитие вторичной резистентности к препарату, а также инфузионных реакций. Группе швейцарских исследователей, оцени в динамику ответа на различные ингибиторы TNFa (адалимумаб, инфликсимаб, этаперсепт) в группе из 1198 пациентов, страдавших РА, удалось показать, что именно использование инфликсимаба характеризовалось наибольшим риском развития резистентности к терапии 1111.
I¡оказаниями к применению ремикейда и ревматологии являются ревматоидный артрит (при неэффективности ранее проводимой базисной терапии), псориати-ческий артрит и анкилозирующий спондилит.
Поскольку при ревматоидном артрите синергизм ремикейда и метотрексата доказан рандомизированными клиническими исследованиями, и предполагается про-тективная роль метотрексата в отношении продукции ау-гоантител против ремикейда, совместное использование данных препаратов при этом заболевании в настоящее время считается обязательным.
Основными исследованиями, доказавшими :х|х|х?ктив-ность терапии ремикейда в терапии РА, были ATTRACT (Anti-TNF Trial in Rheumatoid arthritis with Concomitant Therapy), ASPIRE (Active-controlled Study of Patients receiving Infliximab for the treatment of Rheumatoid arthritis of Early onset) и BEST (Behandel Strategienn). В рандомизированном контролируемом исследовании ( PKI I) ATTRACT оценивающем эффект 3-х различных доз ремикейда или плацебо в группе из 428 пациентов, страдавших РА, резистентным к высоким дозам мето трексата, в течение 52 недель (в комбинации с низкой дозой метотрексата), удалось доказать достоверное влияние ремикейда на параметры активности п исход РА. В группе пациентов, получавших ремикейд, частота достижения ACR20 ответа по критериям Американской коллегии ревматологов достигала 52% против 20% у получавших плацебо.
Важно отметить, что присоединение к терапии ремикейда позволяло предотвращать рентгенологическое прогрессирование РА, и приводило к достоверной положительной динамике качества жизни больных, оцениваемой по индексам HAQ и SF-36.
Анализ результатов РКП ASPIRE, включавшем 1049 пациентов «ранним» РА, рандомизированных на 2 схемы терапии — монотерапию метотрексатом с быстрым титрованием доз до высоких (20 мг/нед) или комбинированная терапия ремикейдом и метотрексатом, показал, что использование ремикейда позволяет преодолевать влияние неблагоприятных прогностических факторов высоких исходных значений лабораторных маркеров активности (СОЭ и СРВ) и персистенции лабораторной активности на рентгенологическое прогрессирование 127. 32).
Исследование BEST (Behandel Strategienn) было посвящено оценке ближайшие и отдаленные результатов 4-х различных терапевтических стратегий у больных
«ранним» РА 116]. Было показано, что использование и качес тве первоначальной схемы терапии комбинации ме-тотрексата и ремикейда при оценке через 3 года реже не позволяло контролировать активность РА в сравнении с не содержащими биологические препараты режимами. Кроме того, раннее использование биологической терапии позволяло замедлить темпы рентгенологического прогрессировать заболевания.
Наиболее крупными исследованиями, посвященными терапевтическому потенциалу ремикейда влечении псориатического артрита яв;1яются исследования IMPACT и IMPACT2 (Infliximab Multinational Psoriatic Arthritis Controlled Trial). В РКП IMPACT эффектив-ность терапии ремикейдом в сравнении с плацебо была оценена у 102 больных псориатическим артритом, было показано достоверное снижение активности заболевания по индексу ACR20 на фоне активной терапии у 69"<> больных против 8% в группе плацебо. Введение ремикейда привело к достоверной положительной динамике спновитов. энтезита, дактилита.
11оздиее данные об эффективности терапии ремикейдом в отношении активности псориатического артрита, оцениваемой по критериям PsARC, были подтверждены и исследовании IMPAC T 2. 11аконец, в2006-2007 годах были опубликованы данные об эффективности ремикейда в отношении замедления рентгенологического прогрессировать симптомов псориатического артри та, что было установлено при анализе данных IMPACT и IMPACT 2 (18. 37).
Терапевтические возможности ремикейда в лечении аикилозирующего спондилита оценивались в ряде РКП, наиболее крупным из которых явился ASSERT (Efficacy and safety of infliximab in patients wit h ankylosing spondylitis), включивший 357 пациентов. В рамках данного исследования была доказана высокая эффективность препарата: по критериям ASAS улучшение было зафиксировано у 61.2% пациентов на активной терапии против 19.2% в группе плацебо. Наблюдалась положительная динамика индексов BASDAI и BASTI, подвижности грудной клетки, а также качества жизни больных.
Вопрос о влиянии ремикейда на рентгенологическое прогресс и рование аикилозирующего спондилита до настоящего времени остается открытым, имеющиеся данные немногочисленны и противоречивы.
Адалимумаб (хумира) был разработан позднее инф-ликсимаба, и обладает рядом принципиальных структурных и фармакокипетических особенностей. Молекула адалпмумаба представляет из себя рекомбипаптиый полностью человеческий ItfCI |7|. Мри его создании были использованы технологии, имитирующие механизмы реарражировки генов иммуноглобулинов в ходе созревания иммунного ответа. В результате, полученный препарат характеризуется очень низкой иммуногенпос-тыо. поскольку в его структуре полностью отсутствуют чу же рс )д 11 ы е м (>л е кул я р и ые фра гм енты.
Фармакодинампка адалпмумаба близка таковой у ипфликснмаба, этот препарат также эффективно нейтрализует как растворимую, так и мембранную формы TNFa. 11одобно инфлпкеимабу, способен индуцировать комплементзависимый цитолиз клеток, эксирессирую-|цих мембранную форму TNFa. Таким образом, мехаииз-
мы влияния на иммуновоспалительные и деструктивные процессы в рамках воспалительных ревматологических заболеваний принципиально сходны, что подтверждается экспериментальными и клиническими исследованиями. Однако степень аффинности адалпмумаба к TNFa оказывается значительно более высокой, чем у ннфликсимаба, и достигает 2,3х Ю1".
В связи с низкой иммуногеииостью молекулы частота образования антител к препарату очень низка, что делает фарма к<) к и и ети ку б< >лее стаб ильной.
I кжазаниями к иримению хумиры (в виде мопотера-iiiiii или в комбинации с любым базисным препаратом (не биологическим) являются ревматоидный артрит |26. 311. псориатически|"| артрит и анкилозирующий спондилит.
Основными исследованиями, доказавшими эффективность использования хумиры при ревматоидном артрите. явились исследования АРМАДА, Premier и Star.
В исследовании АРМАДА (Adalimumab, a fully human anti-tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody, for the treatment of rheumatoid arthritis in patients taking concomitant methotrexate), включавшем 271 пациента PA, резистентных к терапии метотрексатом, была доказана более высокая эффективность комбинации хумира и метотрексат в сравнении с хумира и плацебо по критериям ACR и DAS, которая затем сохранялась в течение 4-х лет на протяжении открытой фазы исследования.
В исследование Premier, включавшем 799 пациентов, страдавших «ранним» РА. ранее не получавшим терапию проводилось сравнение трех различных режимов терапии монотерапии метотрексатом, хумирой или комбинацией метотрексата и хумиры на конечные точки критерии улучшения ACR и рентгенологическое прогрсссированнс РА (индекс Шарпа). Авторам удалось показан» превосходство комбинированной терапии по влиянию на все оцениваемые точки. В группе комбинированной терапии частота полных ремиссий достигала ■19%. В то же время, значимых различий в динамике клппнко-лабораториоп активности между группами пациентов, получавших хумиру или метотрексат. выявить не удалось, однако адалимумаб более отчетливо сиижа. i темны рентгенологического прогрессировать.
Основной задачей 24-х недельного рандомизированного исследования STAR, включившем 623 пациента, было сравнение безопасности двух режимов: комбинации какого либо из небиологических базисных препаратов и хумиры. либо какого либо из небиологических базисных препаратов н плацебо. Критерием включения в протокол было сохранение активности заболевания, не смотря на проводимую базисную терапию. Исследователям удалось показать эффективность хумиры в сравнении с плацебо но критериям улучшения ACR. В тоже время, частота неблагоприятных событий, в том числе инфекционных эпизодов за оцениваемый период времени достоверно не различалась.
При псориатическом артрите эффективность адалпмумаба была изучена в PKII ADEPT (Adalimumab for the Treatment of Patients With Moderately to Severely Active Psoriatic Arthritis), включавшем 313 пациентов активным псориатическим артритом. Первичными конечными точками явились влияние препарата на активность заболевания (индекс ACR20) и рентгенологическое
150
АРТЕРИАЛЬНАЯ П1ПЕРТЕПЗИЯ TOM I I.V 1 2008
нрогрессирование(модифицированный индекс 11 lapna). Было покапано достижение ACR20 ответа у 58% больных к 12 неделе, а также отсутствие рентгенологического прогрессировать на фоне активной терапии. Терапия адалимумабом приводила к значимой положительной динамике кожных проявлений псориаза, и улучшала качество жизни пациентов.
Основное РКИ, доказавшее эффективность использования адалимумаба влечении анкилозирующего спондилита, получило название ATLAS (39). В этот протокол было включено 315 пациентов. Первичной конечной точкой исследования было достижение улучшения по критериям ASAS. В основной группе частота достижения эффекта к 12 неделе составила 58,2%, в группе плацебо — 20,6%, причем достигнутый эффект сохранялся на протяжении всего периода исследования (24 недели). На фоне тераппи адал 11мумабом была отмене!ia положительная динамика клинических и лабораторных показателей (боли в позвоночнике, подвижность позвоночника, энтезиты, содержание СРВ).
Эта персе нт — исторически был первым ингибитором TNFa, одобренным к клиническому применению на Западе. Это рекомбинантный белок, состоящий их 2-х субьединнц рецептора TNFa р75, слитого с Fe доменом человеческого IgGl (так называем!»1Й белок слияния, или fusion protein).
Фармакоди нами чески ми особенностями этанер-ееита являются: способность с высокой степенью аффинности нейгрализовывагь не только растворимый TNFa. но и лимфотоксин (TNFB), однако препарат значительно уступает инфликсимабу и адалимумабу и способности нейтрализовать активность мембранной формы TNFa. Не способен активировать комплемент, и не индуцирует комплементзависимый цитолиз. Роль пнгибирования лимфотокспиа в терапевтической эффективности препарата до настоящего времени не выяснена.
Участие мембранной формы TNFa в механизмах формирования гранулемы и ходе микобактериальных инфекций может объяснять меньший риск реактивации туберкулеза, наблюдаемый некоторыми исследователями па фоне терапии n;i фоне терапии этанереептом в сравнении с другими ингибиторами TNFa 116|. С другой стороны, предполагают, что эта же причина (низкая активность и отношении мембранной формы TNFa) объясняет отсутствие эффекта этаперсспта при воспа-ли гелыiых заболевапнях кишечпика.
При подкожном введениибнодоступностьпрепарата составляет58%, он характеризуется сравнительно коротким периодом полу вы ведения, 4-5 дней.
Этанерсепт, как и другие препараты из группы ингибиторов TNFa, также применяется при ревматоидном артрите (в варианте монотерапип и в комбинации с другими базисными препаратами, прежде всего метотрек-сатом. псориатическом артрите и анкилозирующем спондилите, а также ювенильном хроническом артрите в США и ЕС. Этанерсепт по крайней мере не уступает по влиянию на параметры активности РА высоким дозам метотрексата (по результатам исследований ERA и ТЕМ РО), и существенно превосходит его по влиянию на темпы суставной деструкции. В РФ в настоящее время этанерсепт не применяется.
Следует отме тить отсутствие перекрестной резистентности к различным препаратам из группы ингибиторов TNFa. В связи с этим в отсутствие эффекта одного из препаратов этой группы рационально пытаться использовать другой, желательно с более низким иммуноген-ным потенциалом |25|
Проведенные к настоящему времени непрямые оценки эффективности имеющихся ингибиторов TNFa у больных РА и серонегативными спондилоартропатиями не позволили выявить значимых различий (28).
Фактором, ограничивающим применение современных ингибиторов TNFa, является их высокая цена. С этой точки зрения представляет интерес новый препарат сертулизумаб пегол, проходящий 3 фазу клинических испытаний. Уникальные особенности строения препарата, который представляет собой Fal) фрагмент моноклопального антитела, «утяжеленный» полиэтилен гликолем, позволяют использовать для наработки препарата культуру Ecoli, а не эукариотических клеток, что открывает перспективы для существенного снижения стоимости препарата 117, 29).
Аиакиира (Кинерет) рекомбинантный человеческий антагонист рецеп тора IL-1. Механизм действия заключается в конкурентном связывании рецепторов IL I I типа (IL 1RI). Показанием к применению (в странах Западной Европы и США) является активный РА при неэффективности I или более базисных препаратов | 1()|. Способность препарата контролировать кл и ни ко-лабораторную активность и замедлять рентгенологическое прогрессировать РА доказано многочисленными PKI I, однако, по данным непрямых сопоставлений, эффективность препарата ниже таковой ан тагонистов TNFa |7.12|. В связи с вышесказанным, место препарата в схеме терапии РА окончательно не определено.
Ритуксимаб (мабтера) является рекомбпнантным химерным моноклональным антителом, содержащим вариабельный фрагмент мышиных моноклональных антител, распознающих С 1)20, и фрагмент человеческих моноклональных антител [9, 211 (рис. 3).
С 1)20 является мембранным антигеном, который экс-прессируется ранними п зрелыми В-лимфоцитами, по не стволовыми, ранними нре-В или плазматическими клетками. CD20 молекула, как мишень для действия анти В-клеточных препаратов, обладает рядом уникальных свойств, которые определяют высокую эффективность анти В-клеточной терапии с помощью моноклональных антител к данной мишени. В естественных условиях не происходит процесс «шеддинга» CD20 молекулы с мембран B-клеток, поэтому не существует растворимых антагонистов анти CD20 моноклональных антител. В силу прочной связи с плазматической мембраной CD20 молекула после связывания на клеточной поверхности с анти CD20 моноклональным антителом не способна к интернализации, что объясняет плотную фиксацию анти CD20 антитела на клеточной поверхности. Связывание CD20 на поверхности B-клетки не уменьшает выраженность экспрессии этого маркера по механизму «down-регуляции», что объясняет отсутствие вторичной резистентнос ти к терапии. Отсутствие экспрессии CD20 на стволовых клетках, пре-В клетках и плазматических кле тках создаст оптимальные условия для восстановления В-клеточ нот ростка в постдеплеционном периоде, а
АРТКРМАЛ ЬПАЯ ПШКРТННЗНЯ ТОМ 11 № I 2008
1Г)1
Рис. 3. Создание и строение моноклонального антитела ритуксимаб
Ритуксимаб
M ышиьые антител а I gG 1 2В8 человека
Перенос домен а
S
химерные
C3B0 антитела
также объясняет сохранение нормального уровня иммуноглобулинов, и, следовательно, отсутствие гуморального иммунодефицита в постдеплеционном периоде [4].
Фармакодинамика ритуксимаба заключается в связывании с СЭ20 молекулой В-лимфоцитов и последующей эффективной деплеции пула этих клеток, с вовлечением трех основных механизмов:
1) Антитело-зависимая клеточно опосредованная цитотоксичность (рис.4)
Конкретный вклад каждого из этих механизмов в терапевтический эффект препарата окончательно пока не установлен. Снижение числа В-клеток в крови фиксируется уже после первой инфузии препарата и сохраняется в течение 6-12 месяцев.
Рис. 4. Индукция ритуксимабом антитело-зависимой клеточно опосредованной цитотоксичности
2) Комплемент-опосредованный цитолиз (рис. 5) 152 артериальная гипертензия том 14 № i 2008
Рис. 5. Схема индукции ритуксимабом комнлементзависимого цитолиза клетки-мишени
3)Индукция аиоптоза путем блокады биологической функции CD20 (ионный транспортер) (рис. 6).
Рис. 6. Механизмы индукции аиоптоза В-клеток ритуксимабом
Показанием к применению препарата в ревматологии является ревматоидный артрит, резистентный к терапии препаратами из группы ингибиторов TNFa. Препарат разрешен к применению и в РФ.
Эффективность ритуксимаба у больных РА была убедительно доказана в РКП DANGER (Dose-Ranging Assessment International Clinical Evaluation of Rituximab in RA) и REFLEX(Randomized Evaluation ofLong-Term Efficacv of Rituximab in RA). Среди наиболее тяжелой популяции больных РА, резистентных к ранее проводимой терапии ингибиторами TNFa, однократный курс терапии ритуксимабом позволил получить объективный ответ по ACR критериям у 52% больных против 18% в группе плацебо.
Терапевтическими особенностями препарата являются преимущественная активность у серопозитивных (по ревматоидному фактору и или антителам к цит-руллинированным пептидам антителам) .пациентов, а также длительное сохранение эффекта препарата после однократного цикла В-клеточной деплеции, что объяс-
гракэимы
няется механизмом действия препарата. В настоящее время накапливаются данные об эффективности и безопасности повторных курсов анти В-клеточной терапии, п о замедлении под влиянием такой терапии темпов рентгенологического ирогрессироваиия РА.
Принципиально новым механизмом действия характеризуется препарат абатацепт, который в настоящее время зарегистрирован FDA и применяется в США в качестве базисного препарата при лечении ревматоидного артрита, резистентного к стандартным базисным препаратам и/или ингибиторам TNFa. Этот препарат является рекомбнпантиым белком слияния, содержащим фрагмент костимуляциоипой молекулы Т-лимфоцитов CTLA-4 п Fc-фрагмент IgG 1. Механизм действия препарата заключается в блокаде костимуляцпонных молекул антигенпрезентирующих клеток CD80/86, что нарушает их взаимодействие с CD 28 лигаидом 'Г-лимфоцитов, и их активацию.
По данным РКП AIM (Abatacept in Inadequate Responders to Methotrexate), включавшего 652 пациента, страдавшего PA, резистентным к стандартным дозам метотрексата, присоединение к терапии абатацепта позволило достичь ответа по критериям ACR 73,1% в основной группе против .'{9,7% в группе плацебо, н достоверно снизить темны рентгенологического про-гресснроваиия.
В исследовании ATTAIN (Abatacept Trial in Treatment of Anti-TNF Inadequate Responders), эффективность абатацепта была подтверждена в более тяжелой когорте больных РА, ранее безуспешно леченных ингибиторами TNFa п как минимум одним иебиологпческим базис ным препаратом. Терапия абатацептом к 6-ому месяцу позволила достичь ACR20 ответа у 50,2% больных, тогда как на фоне использования плацебо лишь у 19,5%. Также была отмечена положительная динамика параметров качест ва жизни п индекса функциональной недостаточности HAQ(15).
Говоря о неблагоприятных событиях, связанных с использованием биологических препаратов, подавляющее большинство исследователей на первое место ставят повышение риска инфекций, как закономерное отражение иммуносунрессивного влияния препаратов. В то же время, спектр инфекционных осложнений и их частота варьируют. Так, для ингибиторов TNFa (в меньшей степени для зтаперсепта) наиболее актуальными осложнениями считаются инфекции, вызванные внутриклеточными возбудителями прежде всего туберкулез, микозы, вирусные инфекции (30). Терапия рнтуксимабом в целом сопровождается сопровождается невысоким риском инфекционных осложнений, однако в последнее время были опубликованы сообщения об угрозе неблагоприятного течения вирусных инфекций после проведения анти В-клеточной терапии фул-минантного течения гепатита В, цитомегаловнрусной инфекции, прогрессирующей мультифокалмюй лей-коэнцефалонатнн |36|. На фоне терапии абатацентом п кинеретом в рамках РКП отмечалос ь достоверное повышение частоты эпизодов нетяжелых инфекций, однако о какой-либо специфике спектра возбудителей не сообщалось.
На фоне терапии всеми описанными группами биологических препаратов может наблюдаться развитие
аллергических реакций. В единичных случаях на фоне терапии ингибиторами TNFa описано развитие вол-чапочпо-подобного синдрома и демиелииизирующих заболеваний. В целом риск развития осложнений на фоне использования биологических препаратов очень низкий.
Следовательно, на сегодняшний день биологические препараты из группы ингибиторов TNFa инфликси-маб и адалимумаб являются препаратами первого ряда влечении больных РА, резистентных к стандартной базисной терапии. Представляется достаточно обоснованным включение этих препаратов в комплексную терапию больных «ранним» РА с наличием неблагоприятных ирогностичесих факторов, с целью замедления темпов прогресс и рования деструкции суставов. При псориати-ческом артрите ингибиторы TNFa являются единственной группой лекарственных препаратов, обладающих доказанной способностью замедлять рентгенологическое прогрессированиезаболевания. 11аконец, при анкилози-рующем спондилите эффективность данных препаратов также убедительно доказана, и в отсутствие эффекта от терапии препаратами первой линии ингибиторам TNFa практически не1 существует реальных альтернатив. Использование ингибиторов TNFa влечении других форм серонегативныхснопдилоартронатий и мест достаточные теоретические обоснования, но пока не получило подтверждения данными РКП.
Ритукс имаб в настоящее время является препаратом выбора в лечении активного РА, резистентного к терапии ингибиторами TNFa, или при наличии противопоказаний для использования этих препаратов. Можно предполагать, что завершение проводимых в настоящее время РКП н дальнейшее накопление клинического опыта позволит расширить показания к применению данного препарата.
I (обочпые эффекты, возникающие на фоне терапии биологическими препаратами, несомненно, должны учитываться при их назначении больным, страдающим пммуноноспалительными ревматологическими заболеваниями. Однако, имеющийся клинический опыт указывает на то, что в целом частота побочных эффектов биологической терапии невелика, и не превосходит таковую традиционно применяемых в ревматологии цитостатических препаратов и глюкокортикоидов.
Обращает па себя внимание необходимость продолжения работы, направленной на уточнение показаний п противопоказаний к назначению имеющихся биологических препаратов, а также уточнению их места в .течении ревматологических заболеваний. Анализ данных Российских регистров больных РА. получавших терапию ингибиторами TNFa (ремикейд) и анти В-клеточпую терапию (мабтера), а также собственный опыт авторов статьи позволяет заострить внимание на следующих дискуссионных моментах биологической терапии РА 1221.
1 )Совремепный алгоритм терапии РА предполагает назначение препаратов из группы ингибиторов TNFa в случае неэффективности как минимум 2-х стандартных базисных препаратов, одним из которых является метотрексат. Согласно различным оценкам, в реальной клинической практике численность такой популяции может достигать 20 40% от общего числа больных РА,
что будет формировать очень высокую потребность в биологических препаратах. В связи с этим мы считаем использование стратегий преодоления терапевтической резистентности, прежде всего интенсификации терапии (курсов пульс терапии глюкокортикоидами и цитостатиками) целесообразным этапом лечения больных РА перед назначением ингибиторов TNFa. По видимому, для некоторых контингентов больных РА, резистентных к стандартной базисной терапии, данный подход позволяет эффективно контролировать активность заболевания.
2)Согласно существующим стандартам, апти И-клеточную терапию РА предлагается использовать в качестве метода лечения наиболее терапевтически резистентных контингентов больных, после последовательного неэффективного применения как минимум 2-х стандартных базисных препаратов и одного биологического препарата из группы ингибиторов TNFa. Однако, в настоящее время накапливается опыт успешного применения ритуксимаба в качестве первого биологического препарата у резистентных к стандартной базисной терапии больных РА. Данный подход может быть клинически и фармакоэкономически оправданным. Не вызывает сомнений, что дальнейшие перспективы дифференцированного использования различных групп биологических препаратов у больных РА связаны с расшифровкой предикторов их эффективности.
Таким образом, в последние годы арсенал ревматологов пополнился целым рядом биологических препаратов, активных в отношении широкого спектра ревматологических заболеваний, прежде всего ревматоидного артрита, нсориатического артрита, анкилозирующего спондилоартрита и других. Накопленный опыт их использования в целом позитивен, и свидетельствует о возможности достижения контроля активности патологического процесса в отсутствие значимых проявлений токсичности у значительного числа больных, резистентных к иным методам терапии. Уже сегодня важность создания биологических препаратов для ревматологии сопоставляется со значением открытия глюкокорти-коидов в середине XX века. Дальнейшая разработка методов биологической терапии является одним из наиболее i перспективных направлений i ттогенетической терапии иммуновосналительных ревматологических заболеваний.
Литература
t. Бадокин В. В. Антицитокиновая терапия нсориатического артрита Русский медицинский журнал 2006; 8: 605
2. Мазуров В.И., Лила A.M., Жуфова Е.С. Опыт применения Ремикейда при некоторых аутоиммунных заболеваниях. Русский медицинский журнал, 2005; 13: 700 703.
3. Мазуров В.И. Клиническая ревматология В.И. Мазуров, СПб.: фолиант, 2005: 520.
4. Масля некий А.Л, Мазуров В.И. Зоткин Е.Г и др. Медицинская иммунология, 2007; 9:15-34
5. Насонов Е.Л. Инфликсимаб при спондилоартронатиях и псориатическом артрите: новые показания Русский медицински ¡i журнал 2005; 8: 528
6. Насонов Е.Л Лечение ревматоидного артрита: современное состояние проблемы Русский медицинский журнал 2006; (8): 573
7. Насонов ЕЛ Перспективы применения иолкостью человеческих моноклональных антител к фактору некроза опухоли
(адалимумаба) при ревматоидном артрите Клиническая фармакология и терапия 2007; 16: 71 78.
8. Bennet A., Peterson P.. Zain A.etal. Adalimumab in clinical practice. Outcome in 70 rheumatoid arthritis patients, including comparison of patients with and without previous anti-TNF exposure. Rheumatol., 2005,44, 1026 1031.
9. Chambers S.A.. Isenberg D.A. Anti-b-cell therapy (Riluximab) in the treatment of auto-immune disease. Lupus. 2005:11:210 214.
10. Clark W, Jobanputra P. Barton P, Burls A. The clinical and cost-effectiveness ofanakinra for the treatment of rheumatoid arthritis in adults: a systematic review and economic analysis. 1 Iealth Technol Assess. 2004 May;8( 18): 1 105.
11. Finckh A, Simard J E, Gabav С et al. Evidence for different ial acquired drug resistance to anti-tumour necrosis factor agents in rheumatoid arthritis, for the SCQM physicians. Ann Rheum Dis 2006; 65:746 752.
12. Fleischman RM. Is there a need for new therapies for rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2005; 32 Suppl. 73; 3 7.
13. Furst I).. Schiff M., Fleischmann R. et al. Adalimumah, a fully human anti-tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody, and concomitant standart antirheumat ic therapy for the treatment of rheumatoid arthritis. Result of the Safety Trial of Adalimumab in Rheumatiod Arthritis. J. Rheumatol., 2003,30, 2563 2571.
14. Haraoui P.. Cividino A.. Keystone EC. et al. Eficiacy and safety adalimumab (H U MIRA) in Canadian clinical pract ice: results from CanAct trial. Ann.Rheum.Dis., 2006,65 (Suppl. II). 320.
15. Genovese MC. Becker JC, Schiff M et al. Abatacept for rheumatoid arthritis refractory to tumor necrosis factor alphainhibition. N Engl J Med. 2005 Sep 15;353( 11 ):1114-23.
16. Goekoop-Ruiterman YPM, Vries-BouwstradeJK, Allaart CF, et al. Clinical and Radiographic outcomes of four different treatment strategies in patients with early rheumatoid arthritis (the BeSy study). A randomized, controlled trial. Arthritis Rheum 2005; 52: 3381' 3390.
17. Kaushik VV. Moots RJ CDP 870 (certolizumab) in rheumatoid art hritis..Expert Opin Biol Ther. 2005 Apr;5(4):601 6.
18. Kavanaugh A, Antoni CE. Glad man D,et al.The Infliximab Multinational Psoriatic Arthritis Controlled Trial (IMPACT): results of radiographic analyses after 1 year. Ann Rheum Dis. 2006 Aug;65(8):1038 43. Epub 2006 Jan 26.
19. Koenders MI,Joosten LA, van den Berg WB. Ann Rheum Dis. Potential new targets in arthritis therapy: interleukin (IL) 17 and its relation to tumour necrosis factor and IL 1 in experimental arthritis.2006 Nov;65 Suppl 3:iii29-33.
20. Kneitz C., Wilhelm M.. tony H.P, Effective В cell depletion with rituximah in the treatment of autoimmune diseases. Immunobiology 2002; 206:519 -527.
21. Loonev R.J., et al В cell as therapeutic targets for rheumatic diseases Curr. Opin. Rheumatol. 2004; 16: 180 185.
22. Maini R., Taylor P. Anti-cvtokine therapy for rheumatoid arthritis. Annu. Rev. Med.m 2000, 51. 207 229.'
23. Mizoguchi A, Bhan AK. A case for regulatory В cells. J Immunol. 2006Jan 15;176(2):705 10.
24. Morrison SL, Wims L, Wallick S et al. Genetically engineered antibody molecules and their application.N. Y. Acad. Sci. 1987; 507:187 98.
25. Nash PT, Florin TIL Tumour necrosis factor inhibitors. Med J Aust. 2005 Aug 15;183(4);205-8.
26. Navarro-Sarabia F., Ariza-Ariza R., Hernandez-Cruz В.. Villanueva I. Adalimumab for treating rheumatoid arthritis. J. Rheumatol., 2006,33, 1075 1081.
27. Nikas S., Voulgari P.. Alamanos Y. et al. Efficacy and safety of switching from infliximab to adalimumab: a comparative controlled study. Ann. Rheum. Dis., 2006, 65, 257 260.
28. Nixon R, Bansback N, Brennan A. The efficacy of inhibiting tumour necrosis factor alpha and interleukin 1 in patients with rheumatoid arthritis: a meta-analysis and adjusted indirect comparisons. Rheumatology (Oxford). 2007 Jul;46(7):l 140-7. Epub 2007 May 3.
артериальная гипертен.чия tom 11 № i 200«
СБОРНИК СТАТЕЙ
29. Rose-John S. Schooltink H. CDP-870. Celltech/Pfizer. Curr Opin Investig Drugs. 2003 May;4(5):588-92.
.'50. Salliot C, Gossec L, Ruyssen-Witrand Act al. Infections during i umour necrosis factor-alpha blocker therapy for rheumatic diseases in daily practice: a systematic retrospective study of 709 patients. Rheumatology (Oxford). 2007 Feb;46(2):327-34. Epuh 2006 Jul 31.
31. Schiff M., Burmester G., Kent J. et al. Safety analysis of adnlimmnal) (HUMIRA) in global clinical trials and US postmarketing surveillance of patients with rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis., 2006,65, 889-894.
32. Smolen JS. Van Der Heijde DM, St Clair EW et al. Predictors of joint damage in patients with early rheumatoid arthritis treatedwith high-dose methotrexate with or without concomitant infliximab: results from the ASPIRE trial. Arthritis Rheum. 2006 Mar;54(3):702-10.
33. Smolen JS, Aletaha D. Kocller M et al. New therapies for treatment of rheumatoid arthritis. Lancet.2007 Jun 12; 233-37.
34. Szechinsri J., S/echinsri L., Fillopowicz-Sosnowska A. et al. Safety data from 48 weeks follow-up of a randomized trial: Rit uximab in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2()(Ki: 18: SI2.
35. Toll ML, Miossec P The role of T cells in rheumatoid art hrit is: new subsets and new targets.Curr Opin Rheumatol. 2007
May;19(3):284 8.
36. Tsutsumi Y, Kanamori II, Mori A et al. Reactivation of hepatitis B virus with rituximab. Expert Opin Drug Saf. 2005 May;4(3):599-608.
37. van der Heijde D, Kavanaugh A, Gladman DI) el al. Infliximab inhibits progression of radiographic damage in pat ients with active psoriatic arthritis through one year of treatment: Results from the induction andmaintcnancc psoriatic arthritis clinical trial 2. IMPACT 2 StudyGroupMembers oft he IM PACT 2 . Art hritis Rheum. 2007 Jul 30;56(8):2698 2707.
38. van der Heijde D, Landewe K., Keystone E. et al. The combination of adalimumab (HUMIRA) plus methothrexate inhibits nearly all severe radiographic progression seen with MT monotherapy in early, aggressive rheumatoid art hrit is: subanalvsis of the PRIMIER trial. Ann. Rheum. Dis., 2006. 65 (Suppl. II). 508.
39. van der Heijde I), Kivitz A„ Schiff M. et al. For t he ATLAS Study Group. Efficacy and safety of adalimumab in patients with ankylosing spondilitis. Result of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Art lit rit is Rheum., 2006, 54.2136-2146.
40. van der Laken CJ, Voskuyl AE, RoosJC et al. Imaging and serum analysis of immune complex format ion of radiolabelled infliximab and anti-infliximab in responders and non-responders to therapy for rheumatoid arthritis.Ann Rheum Dis. 2007 Feb:66(2):253-6. Epub 2006 Jun 22.
