CC BY
132
ПЕРСПЕКТИВНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
УДК 616-01/09
БИОЛОГИЧЕСКАЯ РОЛЬ ИОННОГО КАНАЛА TRPA1 ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЯХ
ЕАБЕСХМЕЛЬНИЦЫНА 1У1.В. ПОКРОВСКИЙ М.В. КОРОКИН В.И. ЯКУШЕВ О.С. ГУДЫРЕВ
Белгородский государственный национальный исследовательский университет
e-mail: [email protected]
Ионный канал ТМ>А1 является мишенью для действия таких веществ, как горчичное масло и чеснок. Не исключается роль ТЫРА1 в реализации температурной (холодовой) и болевой чувствительности, боли воспаления, а также в слухе. ТМ>А1 также является мишенью для таких внешних раздражителей, как акролеин (входит в состав слезоточивого газа и оказывает токсическое и воспалительное действие), выхлопные газы и побочные продукты метаболизма химиотерапевтических препаратов. Нокаут гена ТМ>А1 у мышей не оказывает влияния на холодовую чувствительность или функцию слухового аппарата, что позволяет предположить отсутствие его влияния на первоначальную идентификацию холода и звука, но в то же время у таких мышей отмечается снижение чувствительности к брадикинину, выражающееся в уменьшении болевого синдрома. Последние данные свидетельствуют о том, что ТМ>А1 является хемосенсором и активируется как экзогенными, так и эндогенными химически активными веществами, которые образуются в условиях воспаления или при повреждении тканей. Таким образом, ТМ>А1 является важным звеном в цепи передачи ноцицептивной информации при воздействии эндогенных и экзогенных болевых агентов.
Ключевые слова: ионный канал ТМ>, ТЫРА1, боль, ноцицепция, воспаление, формалин, анальгезия, нейропатия, НС-030 031, АР-18.
Первый ионный канал TRP (Transient Receptor Potential) был выделен у дрозофилы. В дальнейшем сходные по структуре белки были обнаружены и у некоторых других биологических видов, включая дрожжи, С. elegans и млекопитающих. У млекопитающих надсемейство ионных каналов TRP подразделяется на 6 семейств с широким спектром физиологических функций: TRPV (Transient Receptor Potential Vanilloid), TRPM (Transient Receptor Potential Melastatin), TRPP (Transient Receptor Potential Polycystic), TRPC (Transient Receptor Potential Cation Channel, subfamily C), TRPML (Transient Receptor Potential Mucolipin) и TRPA (Transient Receptor Potential Ankyrin) [и]. В отличие от других ионных каналов семейства TRP, TRPAl имеет длинный N-конец, содержащий цистеин и состоящий из 18 повторяющихся анкириновых доменов.
Экспрессия TRPAl в большей степени выражена в ноцицепторах, в особенности в сенсорных нейронах малого диаметра, локализующихся в задних корешках спинного мозга, тройничном, нодозном и яремном ганглиях [17, 38], а по некоторым данным, ионный канал был также обнаружен в кератиноцитах и некоторых эпителиальных клетках [7, 20]. Однако функции, которые TRPAl выполняет в организме, достоверно не установлены, так как если одна часть авторов утверждает об увеличении экспрессии TRPAl при таких состояниях, как
воспаление и нейропатия [15, 37], то другая утверждает, что экспрессия остается на прежнем уровне, а иногда даже снижается [9,30].
Сегодня в литературе все чаще начинают появляться данные о возможности применения селективных ингибиторов TRPAl с целью купирования болевого синдрома. Первыми такими препаратами, проявляющими активность в дозе ниже 1 мкмоль, стали НС-030 03 и AP-i8[25], они легли в основу большинства фармакологических исследований антагонистов TRPAl in vivo. Позже появились и другие соединения, такие как СНЕМ-5861528 и А-967079 [36]. Несмотря на многочисленные результаты исследований, свидетельствующих о возможности применения TRPAl как мишени для действия фармакологических препаратов с целью обезболивания, применение данных веществ у человека затруднительно. Причиной этого являются межвидовые расхождения в структуре TRPAl рецепторов, о чем сообщается группами исследователей Amgen и Abbott [10]. В своих исследованиях они заметили, что те вещества, которые у человека проявляли свойства антагонистов, у крыс были либо неактивны, либо проявляли агонистические свойства. В связи с этим, доклиническое исследование антагонистов TRPAl на животных становится весьма проблематичным. Однако, несмотря на это, по-прежнему сохраняется интерес к данной группе препаратов, и идет активный поиск новых, более сильных ингибиторов канала TRPAl.
Физиологическое значение TRPAl неоднозначно. Предполагалось, что TRPAl выступают в качестве холодовых рецепторов. Но при известном факте возрастания экспрессии TRPAl под воздействием холода точный механизм реализации этой функции каналом TRPAl неизвестен. Предположение о механочувствительности канала TRPAl и его роли в трансформации звуковых волн в нервные сигналы в ухе не подтверждались экспериментами с нокаутом соответствующего гена [21]. Однако выявленная в улитке экспрессия TRPAl при применении метода цитологической гибридизации [2] не исключает роль TRPAl в реализации функции слуха.
В различных исследованиях было установлено, что активация TRPAl происходит в результате ковалентного связывания с N-концевым цистеином различных химически активных веществ. К их числу относятся горчичное масло и тетрагидроканнабинол, коричный альдегид, аллицин и акролеин [3]. Однако по-прежнему не детализирован механизм, реализующий активацию канала при опосредованном воздействии связанного цистеина. В этой связи высказано предположение о ситуационной дислокации TRPAl к плазматической мембране [29]. Это позволяет сделать выводы об избирательной чувствительности TRPAl в отношении повреждающих химически активных веществ при его активации нетрадиционным путем.
Большое значение канала TRPAl в хемо чувствительности документируется результатами экспериментов как с нокаутом гена TRPAl, так и с применением фармакологических ингибиторов канала TRPAl. В результате, наступает снижение чувствительности к различным химически активным повреждающим веществам, таким как аллилизотиоцианат (AITC, называемый горчичным маслом) [3, 14, 21], коричный альдегид, формалин [23], перекись водорода, изоцианаты и слезоточивый газ [6].
Наиболее изученным из этих веществ является AITC. Давно известно, что нокаут гена TRPAl устраняет Са-опосредованный ответ в сенсорных нейронах задних корешков и тройничного нерва, обусловленный действием горчичного масла [3, 21]. Фармакологическая блокада с использованием НС-030031, являющегося селективным антагонистом TRPAl, уменьшает выраженность болевого поведения у крыс, обусловленного действием горчичного масла [25, 14]. Эти данные, предположительно, свидетельствуют о том, что горчичное масло является селективным агонистом TRPAl. Аналогичное болевое поведение выявлено в моделях боли с применением коричного альдегида и антагониста TRPAl АР-18 [27].
Формальдегид, будучи активным составляющим формалина, выступает в качестве частично обратимого коагулятора ДНК и белка и является одним из классических индукторов болевого поведения в экспериментах по изучению боли. Однако механизмы, с помощью которых формалин вызывает боль, были не ясны. По результатам недавних исследований установлено, что у животных с недостаточностью функционирующего TRPAl, либо при введении им НС-030031, или при нокауте соответствующего гена болевое поведение в ответ на инъекцию формалина не развивается [25]. Также установлено, что в изолированном препарате подкожного нерва в условиях как фармакологической блокады, так и нокаута гена в ответ на воздействие формалином или капсаицином возбуждение нейронов отсутствует. Это свидетельствует о том, что формалин также является селективным агонистом TRPAl при воздействии на изолированные клетки в концентрации до 0,01% [19, 25]. Однако, как и в случае с AITC, более высокие концентрации формалина обладают альтеративными свойствами независимо от TRPAl.
Акролеин является одним из основных вредных продуктов горения и, следовательно, важным компонентом вдыхаемого дыма. Это ненасыщенный альдегид, воздействие которого на
альфа- и бета-рецепторы сопровождается активацией С-волокон, иннервирующих легкие. Нокаут гена TRPAi у мышей ведёт к устранению вызванного акролеином притока кальция в культивируемые нейроны. Кроме того, было установлено, что введение вещества НС-030031 морским свинкам предупреждает кровоизлияния в трахею, вызванные сигаретным дымом. Значимость канала TRPAi в условиях воздействия акролеина свидетельствует о роли данного канала в реализации некоторых функций дыхательной системы, не имеющих прямого отношения к болевой чувствительности.
Ответ на воздействие других вредных химических веществ, таких как хлор [5], 2-пентаналь [3], коричный альдегид [27], аллицин, слезоточивый газ [6], метилизоцианат и гексаметилендиизоцианат (HDI) [42], также реализуется при участии канала TRPAi. Есть высокая вероятность того, что антагонисты TRPAi могут иметь анальгетические свойства при болях, вызванных любым из этих реактивных химических веществ.
Наряду с большим многообразием экзогенных химических веществ, активирующих канал TRPAi, существуют и его эндогенные активаторы, такие как 4-гидроксиноненал (4-HNE) [23, 33, 34], 4-гидроксиоксононенал (4-ONE) [33], перекись водорода [5], простагландины [31, 32] и оксид азота [26]. Механизмы болевого действия указанных эндогенных активаторов канала TRPAi опосредованы либо продуктами перекисного окисления в условиях воспаления, либо повышением притока кальция в подгруппах сенсорных нейронов, реагирующих на другие активаторы TRPAi [31, 32]. В частности, 4-НЫЕ-инд\ цированная болевая реакция опосредована TRPAi, о чем свидетельствует снижение чувствительности животных к 4-HNE после нокаута гена TRPAi [34] и резкое увеличение активности канала TRPAi после введения 4-HNE [23, 34]. Точно так же А- и J-серии простагландинов активируют TRPAi в гетерологичных экспрессионных системах. Эти ответы блокируются неспецифическим антагонистом каналов TRP рутением красным, а также НС-030 031 [32]. При этом введение агониста TRPAi 15-дельта-PGJ2 in vivo вызывает боль [12]. Скорее всего, именно эти эндогенные агонисты TRPAi определяют роль канала в патологических условиях.
В дополнение к лигандам, активирующим TRPAi ковалентно, есть ряд агонистов TRPAi, которые активируют канал цистеин-независимым путем. Важнейшим из них является кальций, резко повышающий активность TRPAi [35]. При этом функционирование TRPAi может быть связано с целым рядом других каналов и сигнальных путей, модулирующих уровень внутриклеточного кальция. Внутриклеточное подщелачивание также усиливает активность TRPAi и увеличивает функциональность канала при повреждении тканей [13]. Кроме того, по данным недавних исследований установлено, что внутриклеточный цинк с ЕС50 в дозировке 2 мкмоль является агонистом TRPAi [16].
К числу экзогенных нековалентных агонистов относят ментол, оказывающий видозависимое воздействия на канал, ицилин и 2-аминоэтилдифенилборинат (2-АРВ). Более значимым с клинической точки зрения выступает то обстоятельство, что целый ряд соединений, являющихся анальгетиками, тем не менее, активируют TRPAi. Например, пропофол и этомидат вызывают жгучую боль при инъекции [24], а летучие анестетики, такие как изофлюран [24] и местные анестетики, включая лидокаин [22], активируют TRPAi в культуре клеток.
Чувствительность TRPAi как к повреждающим, так и к раздражающим химическим веществам и его неспецифичность позволяет предположить, что TRPAi в естественных условиях выполняет роль общего «рецептора раздражения».
К настоящему времени имеется много данных, свидетельствующих о важной роли сенсорных нейронов в формировании и поддержании боли воспаления. Это, в первую очередь, связано с экспрессией TRPAi в сенсорных нейронах и неспецифической чувствительностью канала. Именно поэтому уникальность канала TRPAi состоит в его модулирующих возможностях в отношении воспаления и боли воспалительного характера [8], что позволяет предположить ключевую роль канала TRPAi в медиации нейрогенного воспаления.
В литературе имеются данные, согласующиеся с этой гипотезой. Так, в ряде исследований по изучению воздействия аллилизотиоцианата на различные ткани [3, 21] показано, что активация TRPAi вызывает отеки, вторичную гипералгезию, изменения механочувствительности, которые могут быть предотвращены путем предварительной фармакологической блокады [28]. Таким образом, активация TRPAi может вызвать кожную, висцеральную и мышечную боли, и поэтому антагонисты TRPAi предположительно могут быть эффективными против этих типов боли.
Вероятно, боль воспаления особенно хорошо подходит для купирования антагонистами TRPAi. Считается, что TRPAi способствует развитию воспалительной реакции в связи с тем, что принимает участие как в нервной (прямой) активации, так и в активации иммунных клеток (косвенной). Стимуляция TRPAi способствует повышению возбудимости сенсорных нейронов. Такая активация нейронов индуцирует высвобождение целого ряда нейропептидов и
нейромедиаторов, способствующих привлечению иммунных клеток к зоне активации. Иммунные клетки, в свою очередь, выделяют многочисленные сигнальные молекулы, в том числе агонисты TRPAi, которые также активируют нейрон [4, 32]. Повреждение тканей, часто сопровождающее активацию TRPAi, приводит к перекисному окислению липидов и продукции дополнительных активаторов TRPAi, таких как 4-ONE и 4-HNE [23, 34]. Таким образом, TRPAi можно расценивать в качестве ключевого регуляторного посредника, способствующего поддержанию воспалительной реакции.
В этой связи, при экспериментах in vivo было показано, что ингибирование канала TRPAi или нокаут гена приводит к уменьшению боли воспаления в ряде моделей на животных. Например, опираясь на результаты двух независимых линий исследования с нокаутом TRPAi, можно сделать вывод, что функционирование TRPAi требуется для брадикинин-индуцированной тепловой гипералгезии и аллодинии [21], что документируется более низким притоком кальция в сенсорные нейроны мыши с нокаутом гена TRPAi-/- в ответ на воздействие брадикинина. Таким образом, несмотря на то, что действие брадикинина опосредуется через собственные рецепторы и он непосредственно не действует на TRPAi, для развития брадикининовых эффектов необходимо наличие функционирующих TRPAi. Эти результаты показывают, что TRPAi может играть важную роль в поддержании боли воспаления.
Эксперименты с фармакологическими антагонистами TRPAi также свидетельствуют в пользу этой гипотезы. Инъекция грызунам адъюванта Фрейнда (CFA) приводит к воспалительной реакции и повышению чувствительности к тепловым и механическим воздействиям. При этом антагонисты TRPAi [14, 27] значительно сокращают вызванную адьювантом Фрейнда гиперчувствительность к механическим раздражителям. У мышей с TRPAi-/- такого снижения гиперчувствительности после введения антагонистов TRPAi не происходит [27].
Использование антагонистов TRPAi демонстрирует более значимый анальгезирующий эффект, чем нокаут гена. Нокауты гена TRPAi оказались неэффективны в снижении механической гиперчувствительности при воспалении, в то время как введение НС-030 031 или АР-18 привело к сокращению механической гипер чувствительности, обусловленной адьювантом Фрейнда [14, 27].
Несовпадение результатов исследований при нокауте гена и при фармакологическом ингибировании диктует необходимость поиска новых моделей и методик для исследования функции канала TRP в естественных условиях.
Значение TRPAi в формировании болевой чувствительности при нейропатии, в том числе и диабетической, изучено недостаточно. Выявлено несоответствие результатов сравнительных исследований по нокауту гена TRPAi и фармакологической блокаде канала TRPAi с применением НС-030031 [14]. Здесь же отмечено уменьшение холодовой чувствительности после перевязки спинномозгового нерва на фоне введения нуклеотидов, направленных против TRPAi, тогда как механическая гипер чувствительность при этом не изменялась. В некоторых исследованиях на стрептозоциновой модели сахарного диабета было показано значительное уменьшение механической гиперчувствительности в ответ на использование Chembridge-5861528 (антагонист TRPAi, структурно сходный с НС-030031). При этом продолжительное предварительное введение Chembridge-5861528 также способствовало предотвращению развития механической аллодинии, что свидетельствует о роли TRPAi в патогенезе диабетической нейропатии [36] и диктует необходимость дальнейших исследований в данном направлении.
Биологическая роль канала TRPAi в холодовой чувствительности длительное время была спорной. Предполагалось, что TRPAi является Холодовым рецептором, с порогом температурной чувствительности ниже 15°С. Позднее в одной из работ in vitro, при сравнительном исследовании холодовой и AITC-чувствительности нейронов тройничного нерва
однозначность данной точки зрения была подвергнута сомнению [17]. Сравнительные исследования групп Julius и Basbaum не выявили достоверных различий в относительных показателях содержания холодовых рецепторов у мышей с недостаточностью функционирующих TRPAi и мышей дикого типа, что не подтверждало роли TRPAi в холодовой чувствительности [3]. Однако в опытах на TRPAi-/ - животных Corey и Woolf labs обнаружили дефицит холодовой рецепции, который был более очевиден у самок [21]. Более поздние исследования
100 80 60 40 20 о
дни
□ Восток D Запад
□ Север
1 кв 2 кв 3 кв 4 кв
изолированных нейронов тройничного нерва, взятых от мышей, лишенных функционирующего TRPAl, показали, что холодовая активация TRPAl отсутствует как в рекомбинантной экспрессионной системе, так и в некоторых холодовых рецепторах. Кроме того, в поведенческом исследовании TRPAi-дефицитных мышей было отмечено изменение ответа на холод [68].
Независимо от этого, не представляется возможным преуменьшить значимость TRPAl в реализации чувствительности к острым Холодовым воздействиям. Это документируется снижением холодовой чувствительности при ряде патологических состояний и при введении антагонистов TRPAl. Например, в болевой модели с использованием адьюванта Фрейнда применение АР-18 привело к уменьшению холодового ответа [27]. Показано, что снижение холодовой чувствительности возможно при фармакологическом ингибировании функционирующих TRPAl антисмысловыми олигонуклеотидами [18]. В недавно проведенных исследованиях было установлено, что клиохинол-индуцированная холодовая аллодиния у мышей зависит от наличия функционирующих TRPAl [1].
Для определения роли TRPAl в холодовой чувствительности в нормальных и патологических условиях необходимо проведение дополнительных работ. Кроме того, это может иметь важное значение для определения отношений между TRPAl и TRPM8, известным холодовым рецептором.
Литература
1. Andersson, D.A. Clioquinol and pyrithione activate TRPAl by increasing intracellular Z112+ / D.A. Andersson, C. Gentry, S. Moss et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2009. - Vol. 106(20). - P. 8374-8379.
2. Asai, Y.A quantitative analysis of the spatiotemporal pattern of transient receptor potential gene expression in the developing mouse cochlea / Y. Asai, J.R. Holt, G.S. Geleoc //J. Assoc. Res. Otolaryngol. - 2010. - Vol. ll(l). - P. 27-37.
3. Bautista, D.M. TRPAl mediates the inflammatory actions of environmental irritants and proalgesic agents / D.M. Bautista, S.E. Jordt, T. Nikai et al. // Cell. - 2006. - Vol. 124. - P. 1269-1282.
4. Bessac, B.F. TRP channels: TRPAl and TRPVl in airway chemosensation and reflex control / B.F. Bessac, S.E. Jordt // Physiology (Bethesda). - 2008. - Vol. 23. - P. 360-370.
5. Bessac, B.F. TRPAl is a major oxidant sensor in murine airway sensory neurons / B.F. Bessac, M. Sivula, von С .A. Helm et al. // J. Clin. Invest. - 2008. - Vol. 118(5). - P- 899-910.
6. Bessac, B.F. Transient receptor potential ankyrin 1 antagonists block the noxious effects of toxic industrial isocyanates and tear gases / B.F. Bessac, M. Sivula, C.A. von Helm et al. // FASEB J. - 2009. -Vol. 23(4). - P. 1102-1114.
7. Biro, T. An «ice-cold» TR(i)P to skin biology: the role of TRPAl in human epidermal keratinocytes. / T. Biro, L. Kovacs // J. Invest. Dermatol. - 2009. - Vol. 129(9). ~ P- 2096-2099.
8. Caceres, A.I. A sensory neuronal ion channel essential for airway inflammation and hyperreactivity in asthma / A.I. Caceres, M. Brackmann, M.D. Elia et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2009. - Vol. 106(22). -P. 9099-9104.
9. Caspani, O. The contribution of TRPM8 and TRPAl channels to cold allodynia and neuropathic pain / O. Caspani, S. Zurborg, D. Labuz, P.A. Heppenstall // PLoS One. - 2009. -№ 4(10). - P. 7383.
10. Chen, J. Molecular determinants of species-specific activation or blockade of TRPAl channels / J. Chen, X.F. Zhang, M.E. Kort et al. // J. Neurosci. - 2008. - Vol. 28(19). - P- 5063-5071.
11. Clapham, D.E. TRP channels as cellular sensors / D.E. Clapham // Nature. - 2003. -Vol. 426(6966). - P. 517-524.
12. Cruz-Orengo, L. Cutaneous nociception evoked by 15-delta PGJ2 via activation of ion channel TRPAl / L.A. Cruz-Orengo Dhaka, R.J. Heuermann, T.J. Young et al. // Mol. Pain. - 2008. - Vol. 4. - P. 30.
13. Dhaka, A. TRPVl is activated by both acidic and basic pH / A. Dhaka, V. Uzzell, A.E. Dubin et al. // J. Neurosci. - 2009. - Vol. 29(1). - P. 153-158.
14. Eid, S.R. HC-030031, a TRPAl selective antagonist, attenuates inflammatory- and neuropathy-induced mechanical hypersensitivity / S.R. Eid, E.D. Crown, E.L. Moore et al. // Mol. Pain. - 2008. - Vol. 4. -P. 48.
15. Frederick, J. Increased TRPAl, TRPM8, and TRPV2 expression in dorsal root ganglia by nerve injury. / J. Frederick, M.E. Buck, D.J. Matson // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2007. - Vol. 358(4). -P. 1058-1064.
16. Ни, H. Zinc activates damage-sensing TRPAl ion channels / H. Ни, M. Bandell, M.J. Petrus et al. // Nat. Chem. Biol. - 2009. - Vol. 5(3). - P. 183-190.
17. Jordt, S.E Mustard oils and cannabinoids excite sensory nerve fibres through the TRP channel ANKTMl / S.E. Jordt, D.M. Bautista, H.H. Chuang et al. // Nature. - 2004. - Vol. 427(6971). - P. 260-265.
18. Katsura, H. Antisense knock down of TRPAl, but not TRPM8, alleviates cold hyperalgesia after spinal nerve ligation in rats / H. Katsura, K. Obata, T. Mizushima et al. // Exp. Neurol. - 2006. - Vol. 200(1). -P.112-123.
19. Kerstein, P.C. Pharmacological blockade of TRPAl inhibits mechanical firing in nociceptors / P.C. Kerstein, D. del Camino, M.M. Moran et al. // Mol. Pain. - 2009. - Vol. 5. - P. 19.
20. Kwan, K.Y. Glazer J.M.; Corey, D.P. C.L. TRPAl modulates mechanotransduction in cutaneous sensory neurons. / K.Y. Kwan, J.M. Glazer, D.P. Corey et al. //J. Neurosci. - 2009. - Vol. 29(15). - P. 4808-4819.
21. Kwan, K.Y.; Allchorne, A.J.; Vollrath, M.A. TRPAl Contributes to Cold, Mechanical, and Chemical Nociception but Is Not Essential for Hair-Cell Transduction / K.Y. Kwan, A.J. Allchorne, M A. Vollrath et al. // Neuron. - 2006. - Vol. 50. - P. 277-289.
22. Leffler, A. The vanilloid receptor TRPVl is activated and sensitized by local anesthetics in rodent sensory neurons / A. Leffler, M.J. Fischer, D. Rehner et al. //J. Clin. Invest. - 2008. - Vol. 118(2). - P. 763-776.
23. Macpherson, L.J. An ion channel essential for sensing chemical damage / L.J. Macpherson, B. Xiao, K.Y. Kwan et al. // J. Neurosci. - 2007. - Vol. 27(42). - P. 11412-11415.
24. Matta, J.A. General anesthetics activate a nociceptive ion channel to enhance pain and inflammation / J.A. Matta, P.M. Cornett, R.L. Miyares et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA - 2008. - Vol. 105(25). - P. 8784-8789.
25. McNamara, C.R. TRPAl mediates formalin-induced pain / C.R. McNamara, Mandel- J. Brehm, D.M Bautista et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA - 2007. - Vol. 104(33). ~ P-13525-13530.
26. Miyamoto, T. TRPVl and TRPAl mediate peripheral nitric oxide-induced nociception in mice / T. Miyamoto, A.E. Dubin, M.J. Petrus, A. Patapoutian // PLoS One. - 2009. - № 4(10). - P. 7596.
27. Petrus, M. A role of TRPAl in mechanical hyperalgesia is revealed by pharmacological inhibition / M. Petrus, AM. Peier, M. Bandell et al. // Mol. Pain. - 2007. - Vol. 3. - P. 40.
28. Ro, J.Y. Activation of TRPVl and TRPAl leads to muscle nociception and mechanical hyperalgesia / J.Y. Ro, J.S. Lee, Y. Zhang et al. // Pain. - 2009. - Vol. 144(3). ~ P- 270-277.
29. Schmidt, M. Nociceptive Signals Induce Trafficking of TRPAl to the Plasma Membrane / M. Schmidt, A.E. Dubin, M.J. Petrus et al. // Neuron. - 2009. - Vol. 64(64). - P. 498-509.
30. Staaf, S. Differential regulation of TRP channels in a rat model of neuropathic pain / S. Staaf, S. Oerther, G. Lucas et al. // Pain. - 2009. - Vol. 144(1-2). - P. 187-199.
31. Takahashi, N. Molecular characterization of TRPAl channel activation by cysteine-reactive inflammatory mediators / N. Takahashi, Y. Mizuno, D. Kozai et al. // Channels (Austin). - 2008. - Vol. 2(4). -P.231-237.
32. Taylor-Clark, T.E. Prostaglandin-induced activation of nociceptive neurons via direct interaction with transient receptor potential Al (TRPAl) / T.E. Taylor-Clark, B.J. Undem, D.W. Macglashan et al. // Mol. Pharmacol. - 2008. - Vol. 73(2). - P. 274-281.
33. Taylor-Clark, T.E. Relative contributions of TRPAl and TRPVl channels in the activation of vagal bronchopulmonary C-fibres by the endogenous autacoid 4-oxononenal / T.E. Taylor-Clark, M.A. McAlexander, C. Nassenstein et al. // J. Physiol. - 2008. - Vol. 586(14). - P. 3447-3459.
34. Trevisani, M. 4-Hydroxynonenal, an endogenous aldehyde, causes pain and neurogenic inflammation through activation of the irritant receptor TRPAl / M. Trevisani, J. Siemens, S. Materazzi et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2007. - Vol. 104(33). ~ P-13519-13524-
35. Wang, Y.Y. The nociceptor ion channel TRPAl is potentiated and inactivated by permeating calcium ions / Y.Y. Wang, R.B. Chang, H.N. Waters et al. // J. Biol. Chem. - 2008. - Vol. 283(47). ~ P- 32691-32703.
36. Wei, H Attenuation of mechanical hypersensitivity by an antagonist of the TRPAl ion channel in diabetic animals / H. Wei, M.M. Hamalainen, M. Saarnilehto et al. // Anesthesiology. - 2009. - Vol. lll(l). - P. 147-154.
37. Yang, J. Transient receptor potential ankyrin-l participates in visceral hyperalgesia following experimental colitis. / J. Yang, Y. Li et al. // Neurosci. Lett. - 2008. - Vol. 440(3). - P. 237-241.
38. Yu, S. TRPAl in bradykinin-induced mechanical hypersensitivity of vagal C fibers in guinea pig esophagus / S. Yu, A. Ouyang / Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. - 2009. - Vol. 296(2). - P. 255-265.
THE BIOLOGICAL ROLE OF THE TRPAl CHANNEL IN THE VARIOOS PATHOLOGICAL CONDITIONS
M.V. KOROKIN V.I.YAKUSHEV O.S. GUDYREV
Belgorod National Research University
e-mail: [email protected]
E A. RESKHMELNITSYNA M.V. POKROVSKIY
Ion channel TRPAl is a target for the action of the irritants such as mustard oil and garlic. Not excluded the role of TRPAl in the implementation of the thermal (cold), nociception, inflammatory pain and in the hearing. TRPAl is also a target for such environmental irritants as an acrolein (which is part of the tear gas and has a toxic and inflammatory effect), exhaust gases and byproducts of the metabolism of the chemotherapy drugs. TRPAl knockout mice don't display affect of the cold sensitivity or the auditory function, which suggests the absence of the TRPAl ion channel effect on the initial identification of cold and sound, but at the same time, the mice there is a decrease of sensitivity to bradykinin, which expresses in the reduction of pain. Recent data suggest that TRPAl is a chemosensor activated by the exogenous and endogenous reactive chemicals that are produced in inflammation or tissue damage. Thus, TRPAl is an important link in the chain of transmission of nociceptive information in the action of endogenous and exogenous irritants.
Keywords: TRP channel, TRPAl, pain, nociception, inflammation, formalin, analgesic, neuropathy, HC-030 031, AP-18.
