CC BY
46
МЕДИЦИНСКИЕ НАУКИ
БИОХИМИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ ГЕПАТОПАНКРЕАТОБИЛИАРНОЙ СИСТЕМЫ У БОЛЬНЫХ ВИРУСНЫМ ГЕПАТИТОМ С ПРИ ЛЕЧЕНИИ ПРЕПАРАТАМИ СОФОСБУВИР/ЛЕДИПАСВИР Талышинская Л.Р.1, Исламзаде Ф.И.2, Джафарова Г.А.3, Керимова И.А.4 Email: [email protected]
1Талышинская Ламан Рамиз - врач-лаборант, клинико-биохимическая лаборатория; 2Исламзаде Фуад Ислам - кандидат биологических наук, главный научный сотрудник; 3Джафарова Гюльнара Алыша - кандидат биологических наук, старший научный сотрудник, научно-исследовательская лаборатория, кафедра биохимии,
врач-лаборант, клиника онкологии; 4Керимова Илхама Алай - кандидат биологических наук, ассистент, кафедра биохимии, Азербайджанский медицинский университет, г. Баку, Азербайджанская Республика
Аннотация: в статье представлены результаты исследования проведённого с целью изучения некоторых биохимических показателей гепатопанкреатобилиарной системы 14 больных вирусным гепатитом С после лечения препаратами софосбувир/ледипасвир и ферментозаместительной терапии. У всех больных определяли генотип и вирусную нагрузку гепатита С, концентрацию билирубина, активность аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), гаммаглютамилтрансферазы (ГГТ), щелочной фосфатазы (ЩФ), а-амилазы, холинэстеразы (ХЭ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ). После проведенного комплексного лечения у всех больных вирусная нагрузка была снижена до нуля. Также наблюдалось достоверное снижение концентрации билирубина, активности АЛТ, АСТ, ЛДГ, ГГТ, ЩФ и а-амилазы в сыворотке крови больных вирусным гепатитом С на 3,6; 3,3; 1,9; 3,2; 1,7 и 1,6 раза соответственно, и повышение активности ХЭ на 2,1 раза по сравнению с результатами до лечения. Таким образом, как видно из полученных результатов, лечения препаратами софосбувир/ледипасвир приводить к снижению вирусной нагрузки и нормализацию нарушений в панкреатобилиарной системе у больных вирусным гепатитом С.
Ключевые слова: гепатит С, аланинаминтрансфераза, щелочная фосфатаза, гамма-глютамильтрансфераза, амилаза
BIOCHEMICAL PARAMETERS OF THE HEPATOPANCREATOBILIARY SYSTEM IN PATIENTS WITH VIRAL HEPATITIS C IN THE TREATMENT WITH DRUGS SOPHOSBUVIR / LEPIDASVIR Talyshinskaya L.R.1, Islamzade F.I.2, Jafarova G.A.3, Kerimova I.A.4
1Talyshinskaya Laman Ramiz - Laboratory Doctor, CLINICAL AND BIOCHEMICAL LABORATORY; 2Islamzade Fuad Islam - Candidate of Biological Sciences, Chief Researcher;
Jafarova Gulnara Alicha - Candidate of Biological Sciences, Senior Researcher, RESEARCH LABORATORY, DEPARTMENT OF BIOCHEMISTRY, Laboratory Doctor, CLINIC OF ONCOLOGY; 4Kerimova Ilhama Alay - Candidate of Biological Sciences, Assistant, DEPARTMENT OF BIOCHEMISTRY, AZERBAIJAN MEDICAL UNIVERSITY, BAKU, REPUBLIC OF AZERBAIJAN
Abstract: the article presents the results of a study of 14 hepatitis C patients with hepato-pancreatobiliary system after treatment with cofosbuvir / lepidasvir and enzyme replacement therapy to study some of the biochemical parameters of the hepatopancreatobiliary system. In all patients, the genotype and viral load of hepatitis C, the concentration of bilirubin, the activity of alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST), gamma-glutamyltransferase (GGT), alkaline phosphatase (AFP), a-amylase, cholinesterase (CE) , lactate dehydrogenase (LDH). After the complex treatment in all patients, the viral load was reduced to zero. There was also a significant decrease in the concentration of bilirubin, ALT, AST, LDH, GGT, APP and a -amylase activity in the serum of patients with viral hepatitis C by 3.6; 3.3; 1.9; 3.2; 1.7 and 1.6 times, respectively, and an increase in CHE activity by 2.1 times compared with the results before treatment. Thus, as can be seen from the obtained results, treatment with drugs of cofosbuvir / lepidasvir lead to a decrease in viral load and normalization of disorders in the pancreatobiliary system in patients with viral hepatitis C.
Keywords: hepatitis C, alanine aminotransferase, alkaline phosphatase, gamma-glutamyltransferase, amylase.
УДК 616.36-002
Вирусный гепатит С (ВГС) является важной проблемой современной инфектологии в связи с массовым распространением, высокой социально-экономической значимостью, прогрессирующим течением с развитием цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. По данным ВОЗ, вирусом гепатита С инфицировано до 500 млн. человек в мире. Несмотря на успехи, достигнутые в профилактике и терапии гепатита С, заболеваемость и смертность от этого заболевания проявляет стойкую тенденцию к увеличению [1,2]. Известно, что цитотоксические вирусы, к которым относится вирус гепатита С, обладают прямым гепатоцеллюлярным повреждающим действием, что может стать причиной нарушения многих биохимических процессов, протекающих в гепатоцитах [3,4,5].
До недавнего времени «золотым стандартом» терапии гепатита С являлось сочетание пегилированного интерферона и рибавирина [6]. По данным разных авторов, эффективность этой терапии не превышает 46-51% у больных с 1 генотипом вируса и 80% у больных с «не 1 генотипом» вируса. Применяемые стандарты фармакотерапии с использованием препаратов интерферонов различных лекарственных форм, даже в комбинации с другими антивирусными средствами, не позволяют достичь лечебного эффекта более чем у трети пациентов. К тому же у многих пациентов, получающих препараты интерферонов и рибавирина, проявляются нежелательные эффекты, такие как цитопения, развитие
гриппоподобного и аутоиммунного синдромов. Это сделало актуальным поиск альтернативных путей фармакотерапии [6,7].
В 2012 году произошёл прорыв в лечении гепатита C. Были разработаны новые противовирусные препараты прямого действия, которые с вероятностью 97% полностью избавляют от гепатита С. В Российской Федерации и странах СНГ они представлены марками софосбувир, даклатасвир и ледипасвир.
Особую важность наряду с этиотропной терапией гепатита С имеет разработка новых схем лечения, которые влияют на патогенетические процессы, происходящие у больных гепатитом С [8].
Целью исследования явилось изучение изменений некоторых биохимических показателей печени, поджелудочной железы и желчевыводящих путей у больных хроническим гепатитом С в период обострения и оценка терапевтической эффективности препарата софосбувир/ледипасвир.
Материалы и методы. Обследованы 14 больных хроническим гепатитом С (8 женщин и 6 мужчин) в периоде обострения заболевания, средний возраст которых составил 39,4±10,2 лет. В контрольную группу вошли 17 практически здоровых лиц. Для исследования производили забор венозной крови больных. Гепатит С верифицировался на основании наличия в сыворотке крови РНК вируса гепатита С. Одновременно проводилось генотипирование вируса и определялась вирусная нагрузка. Суммарные антитела к вирусу гепатита С определялись с помощью иммуноферментных тест-систем фирмы «ЭкоЛаб». Активность аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), гаммаглютамилтрансферазы (ГГТ), щелочной фосфатазы (ЩФ), а-амилазы, холинэстеразы (ХЭ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и концентрацию билирубина оценивали на полуавтоматическом анализаторе фирмы «Statfax» (США) c помощью реактивов фирмы «Human» (Германия).
Всем пациентам с первого дня исследования была назначена комбинированная терапия с применением противовирусного средства софосбувир/ледипасвир (Египет) и ферментозаместительной терапии в целях нормализации метаболических процессов в печени, поджелудочной железе и желчевыводящих путях. Софосбувир/ледипасвир применяли по 1 таблетке в день. Комбинированная терапия проводилась 84 дня.
При проведении статистической обработки вычисляли среднее арифметическое и стандартную ошибку среднего. Достоверность различий между средними значениями изученных параметров до и после лечения определяли с помощью t критерия Стьюдента, U-критерий Манна-Уитни и W-критерий Вилкоксона. Достоверными считались различия при p<0,05.
Результаты и обсуждение. Диагноз верифицировался стандартными методами с определением генотипа вируса гепатита С. При этом ведущими оказались генотипы 1b (12 человек, 85,7%) и 3а (2 больных, 14,3%).
У всех больных при поступлении было проведено определение вирусной нагрузки количественным методом. В соответствии со стандартами уровень вирусной нагрузки составил в среднем 105 -108 коп/мл. После проведённого комплексного лечения у всех больных вирусная нагрузка была снижена до нуля.
Содержание билирубиновых фракций в сыворотке крови у больных с гепатитом С до и после проведенной терапии представлено в таблице 1.
Таблица 1. Содержание билирубиновых фракций в сыворотке крови у больных гепатитом С
до и после лечения (М±т, мак.-мин.)
Фракции билирубина, мкмоль/л Группы
Контроль (п=17) Больные гепатитом С (п=14)
До лечения После лечения
Общий 12,6±0,3 (11,1-14,4) 47,9±2,9* (32,7-72) 16,2±1,1 ** (11,4-25,3)
Связанный 3,2±0,1 (2,6-3,6) 27,5±2,8* (11,5-45,6) 4,6±0,5** (1,9-7,3)
Свободный 9,4±0,3 (8,2-11,1) 20,5±1,8* (10,6-32,8) 11,6±0,9** (4,9-18)
Примечание: * - достоверность различий по сравнению с контролем, ** - достоверность различий между показателями до и после лечения.
Билирубин является одним основных компонентов желчи и его уровень в крови считается информативным показателем состояния печени. Общий билирубин включает в себя прямой (конъюгированный, связанный) и непрямой (неконъюгированный, свободный) билирубин [9].
Как видно из таблицы, у больных гепатитом С до лечения наблюдается значительное повышение общего, связанного и свободного билирубина, соответственно в 3,8, 8,6 и 2,2 раза ф<0,001) по сравнению с контролем. Увеличение билирубина в крови (гипербилирубинемия) за счет прямой фракции может быть связано с нарушением выведения прямого билирубина вследствие цитолиза гепатоцитов и свидетельствует об объемном поражении паренхимы печени.
После проведенной терапии уровень общего, связанного и свободного билирубина у больных снизился соответственно в 3,0 ф<0,001), 6,0 ф<0,001) и 1,8 раза ф<0,003) по отношению к данным до лечения.
Таблица 2. Изменение показателей панкреотобилиарной системы у больных с гепатитом С после
лечения (М±т, мак.-мин.)
Группы
Показатели Контроль Больные гепатитом С
До лечения До лечения
АЛТ, Ш 27,7±1,6 110,9±10,8* 30,8±3,0**
(19-37) (59-189) (18-55)
АСТ, Ш 31,5±1,9 140,6±12,1* 35,8±3,4**
(23-45) (45-190) (17-56)
ЩФ, Ш 198,1±11,2 429,5±35,6* 256,0±21,2**
(82-241) (219-640) (142-381)
ГГТ, Ш 28,3±2,5 97,5±9,2* 30,7±2,1**
(15-46) (50-165) (16-45)
а-амилаза, Ш 64,7±5,7 (26-90) 130,5±9,4* (80-195) 79,8±4,9** (55-105)
ХЭ, Ш 7326,9±806,8 3160,9±342,3* 6709,7±682,8**
(4650- (1500-5150) (3000-9918)
ЛДГ, Ш 98,2±6,6 326,5±31,6* 168,0±16,5**
(62-154) (161-548) (85-250)
Примечание: * - достоверность различий по сравнению с контролем, ** - достоверность различий между показателями до и после лечения.
В таблице 2 представлены результаты исследования активности некоторых ферментов панкреатогепатобилиарной системы у больных с гепатитом С (таблица 2).
АЛТ и АСТ концентрируются в печени и отвечают за расщепление ряда аминокислот. При разрушении гепатоцитов эти ферменты начинают попадать в кровь и подъем их активности прямо пропорционален степени некроза печеночной ткани [9,10].
Анализ трансаминазных ферментов у больных гепатитом С выявил достоверное повышение их активности у всех обследованных пациентов. Установлено значительное повышение активности АЛТ и АСТ в 4,0 (p<0,001) и в 4,5 (p<0,001) раз соответственно по сравнению с показателями контрольной группы, что указывает на некротические процессы в печени и значительное снижение ее функциональных возможностей.
При исследовании активности ХЭ у больных гепатитом С наблюдалось ее значительное понижение в 2,3 раза (p<0,001) относительно контроля. ХЭ является показателем синтетической активности печени и ее низкая активность при патологии печени указывает на тяжесть повреждения паренхимы печени, что является плохим прогностическим признаком [9,10].
После окончания курса терапии отмечено повышение активности ХЭ на 2,1 раза (p<0,001) по сравнению значения до лечения.
Активность ГГТ, ЛДГ у пациентов с гепатитом С была значимо повышена (в 3,5 и 3,3 раза, p<0,001 соответственно) по сравнению с контрольной группой. Увеличение концентрации ГГТ и ЛДГ в крови является признаком начала дистрофических процессов в печени и ее тканевой деструкции. ГГТ — мембраносвязанный фермент, который встречается во многих паренхиматозных органах и повышенная активность этого фермента в сыворотке указывает на тяжесть процессов в печени (цирроз) и желчевыводящих путей [9,10].
В результате проведенного лечения наблюдалось значительное снижение уровня печеночных показателей у всех больных. Так как, активность АЛТ, АСТ, ЛДГ и ГГТ уменьшилось соответственно в 3,6 (p<0,001), 3,3 (p<0,001), 1,9 (p<0,001) и 3,2 раза (p<0,004) по сравнению с показателями до лечения.
У больных гепатитом С наблюдалось достоверное повышение активности ЩФ в 2,2 раза, p<0,01 по сравнению с контрольными данными. ЩФ располагается в мембране клеток канальцев желчных ходов, поэтому при повреждении желчных ходов он высвобождается и выходит в кровь. После проведенной терапии у пациентов наблюдалось снижение активности ЩФ в 1,7 (p<0,006) по сравнению с исходным уровнем [10,11].
Наблюдалось также значительные изменение функции поджелудочной железы. По нашим данным, активность а-амилазы превысила показатели в контрольной группе в 2,0 раза (p<0,05). Известно что, при гепатитах происходит нарушение углеводного обмена, что влечет за собой повышение нагрузки на ферментативные системы организма, в том числе и на амилазу [11].
Активность а-амилазы у больных гепатитом С после лечения в 1,6 раза (p<0,002) снизилась в сравнению с исходными показателями.
Таким образом, доказано нормализующее и эффективное действие комбинированной терапии с использованием противовирусного препарата софосбувир/ ледипасвир и ферментозаместительных препаратов на нарушения печёночного обмена у больных вирусным гепатитом С, что позволяет использовать препарат в терапии пациентов с данным заболеванием. Учитывая корректирующее влияние препарата на ферментную систему гепатобилиарной системы и способность в короткие сроки подавить цитолиз, обусловленный персистенцией вируса гепатита С у этих пациентов, в дальнейшем могут быть разработаны новые схемы терапии, включающие использование софосбувир/ледипасвир.
Список литературы / References
1. Gower E., Estes C., Blach S., Razavi-Shearer K. & Razavi H. Global epidemiology and
genotype distribution of the hepatitis C virus infection //Journal of hepatology. 2014. v. 61.
P. 45-57.
2. Reshetnyak V.I., Karlovich T. I., Ilchenko L.U. Hepatitis G virus // World Journal of
Gastroenterology H: WJG. 2008. v. 14. № 30. P. 4725-4734.
89
3. Жданов К.В., Лобзин Ю.В., Гусев Д.А. Вирусные гепатиты. СПб.: Фолиант. 2011. 304 с.
4. Губергриц Н.Б. Хронические гепатиты и циррозы печени Современная классификация, диагностика и лечение. Донецк: ООО «Лебедь». 2002. 166 с.
5. Czaja A.J. Hepatic inflammation and progressive liver fibrosis in chronic liver disease/ A.J. Czaja// World Journal of Gastroenterology H: WJG. - 2014. v.20. N. 10. P.2515-2532.
6. Afdhal N., Reddy K. R., Nelson D.R., Lawitz E., Gordon S.C., Schiff E., Nahass R., Ghalib R., Gitlin N., Herring R. Ledipasvir and sofosbuvir for previously treated HCV genotype 1 infection/ // N Engl J Med. 2014. v. 370. P.1483-1493.
7. Yu ML; Chuang WL. Treatment of chronic hepatitis C in Asia: when East meets West. // J. Gastroenterol. Hepatol. 2009. v. 24. № 3. P. 336-45.
8. Ивашкин В.Т., Маевская М.В., Морозова M.A. Современные схемы лечения больных хроническим гепатитом С // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2012. № 1. С. 36-44.
9. Valva P., Rios, D. A., De Matteo E. & Preciado M. V. Chronic hepatitis C virus infection: Serum biomarkers in predicting liver damage. //World J Gastroenterol. 2016. v. 22. P. 1367-1381.
10.Mohd Azam Hyder, Marghoob Hasan and Abdelmarouf Hassan Mohieldein Comparative Levels of ALT, AST, ALP and GGT in Liver associated Diseases// European Journal of Experimental Biology. 2013. v. 3. № 2. P. 280-284.
11. Edoardo G. Giannini Roberto Testa and Vincenzo Savarino. Liver enzyme alteration: a guide for clinicians //CMAJ. 2005. v. 172. №3. P. 367-379.
