CC BY
1148
УДК 577.1
З. Н. Хисматуллина
БИОХИМИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ
ПРИ СТАРЕНИИ И ДРУГИХ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССАХ
Ключевые слова: соединительная ткань, старение, фибробласты, коллаген, коллагеновые волокна, эластин, глюкозаминог-
ликаны, протеогликаны, коллагенозы.
Дано представление о соединительной ткани как о сложнейшей структурной и многофункциональной системе, объединяющей в единое целое различные органы и ткани организма. Показан химический состав соединительной ткани, а также необходимость знания биохимических изменений и метаболических процессов, происходящих в ней, от которых зависят процессы адаптации организма, стабильность его органов и систем. Подчеркнуто значение понимания особенностей метаболизма соединительной ткани и раннее выявление его нарушений, что может составить основу профилактики формирования и прогрессирования многих хронических состояний.
Key words: connective tissue, aging, fibroblasts, collagen, collagen fibers, elastin, glycosaminoglycans, proteoglycans, collagen.
We give a view of the connective tissue as a complex structural and multifunctional system that combines different organs and tissues into a whole. The chemical composition of the connective tissue is shown. The need for knowledge of the biochemical changes and metabolic processes occurring in the connective tissue is also shown. All those changes depend on the processes of adaptation and the stability of its organs and systems. The significance of understanding of the metabolism of connective tissue and the importance of the early detection of the violations are shown. That could form the basis of the prevention of the formation and progression of many chronic conditions.
В настоящее время к теоретической основе медицины, которую раньше составляли главным образом морфологические и физиологические дисциплины, добавилась и биологическая химия, точнее медицинская биохимия (биохимия человека). Она включает в себя все общебиохимические направления, но в той их части, которая имеет отношение к здоровью и болезням человека. Медицинская биологическая химия изучает молекулярные основы развития и функционирования здорового человеческого организма, молекулярные механизмы заболеваний, биохимические методы диагностики и лечения (клиническая биохимия), биохимическую экологию человека.
В целом биохимия изучает химические и физико-химические процессы, результатом которых являются развитие и функционирование живых систем всех уровней организации. Современная биохимия представляет собой разветвленную область знаний, разделы которой тесно связаны друг с другом и не могут быть четко разграничены.
Биологическая химия изучает молекулярные процессы, лежащие в основе развития и функционирования организмов. Биохимия использует методы «молекулярных» наук - химии, физической химии, молекулярной физики, и в этом отношении биологическая химия сама является молекулярной наукой. Однако следует отметить, что главные конечные задачи биохимии лежат в области биологии: она изучает закономерности биологической, а не химической формы движения материи. С другой стороны, «молекулярные изобретения» природы, открываемые биохимиками, находят применение в промышленности и в небиологических отраслях знания (молекулярная бионика, биотехнология, например). В таких случаях биохимия выступает в роли метода, а предметом исследований и разработок являются проблемы, выходящие за пределы биологии [7].
Одной из таких отраслей, в которой необходимо знание химических и физико-химических процессов, является биология старения. Биология старения - раздел геронтологии, объединяющий изучение процесса старения живых организмов (высших животных и человека) на разных уровнях их организации: субклеточном, клеточном, тканевом, органном и системном.
Старение - многопричинный процесс. Такие факторы, как стресс, болезни, активизация свободнорадикального окисления и накопления перекисных продуктов метаболизма, воздействие ксенобиотиков, изменение концентрации водородных ионов, температурные повреждения, недостаточное выведение продуктов распада белка, гипоксия, воздействие ионизирующего излучения и т.д. ускоряют процесс старения и уменьшают продолжительность жизни.
Старение является многоочаговым процессом, возникающим в разных структурах клетки - ядре, митохондриях, мембранах и т. д., а также в разных типах клеток - нервных, секреторных, иммунных, печеночных, соединительно-тканных и других.
Особое значение при старении, а также при возникновении ряда патологических процессов, имеют биохимические изменения, происходящие в соединительной ткани. Соединительной тканью называют межклеточный матрикс вместе с клетками разного типа, которые в нем находятся (фибробласты, хондро- и остеобласты, тучные клетки и макрофаги). Межклеточный матрикс - сложный комплекс связанных между собой макромолекул. Эти макромолекулы (белки и гетерополисахариды), как правило, секрети-руются самими клетками, а в межклеточном матриксе из них строится упорядоченная сеть. Межклеточный матрикс, окружающий клетки, влияет на их прикрепление, развитие, пролиферацию, организацию и метаболизм.
Межклеточный матрикс выполняет в организме самые разнообразные функции:
- образует каркас органов и тканей;
- является универсальным "биологическим" клеем;
- участвует в регуляции водно-солевого обмена;
- образует высокоспециализированные структуры (кости, зубы, хрящи, сухожилия, базальные мембраны).
Соединительная ткань - это ткань живого организма, не отвечающая непосредственно за работу какого-либо органа или системы органов, но играющая вспомогательную роль во всех органах, составляя 60—90 % от их массы. Выполняет опорную, защитную и трофическую функции. Соединительная ткань образует опорный каркас (строму) и наружные покровы (дерму) всех органов. Общими свойствами всех соединительных тканей является происхождение из мезенхимы, а также выполнение опорных функций и структурное сходство [1].
Большая часть твёрдой соединительной ткани является фиброзной (от лат. Fibra - волокно): состоит из волокон коллагена и эластина. К соединительной ткани относят костную, хрящевую, жировую и другие. К соединительной ткани относят также кровь и лимфу. Поэтому соединительная ткань - единственная ткань, которая присутствует в организме в 4-х видах - волокнистом (связки), твёрдом (кости), гелеобразном (хрящи) и жидком (кровь, лимфа, а также межклеточная, спинномозговая и синовиальная и прочие жидкости).
Рыхлая соединительная ткань подкожной клетчатки, зубы, сухожилия и межмышечные фасциальные прослойки, кожа и внутриорганная строма паренхиматозных органов, нейроглия и брюшина, фасции, мышечные влагалища, связки, сухожилия, кости, хрящи, сустав, суставная сумка, сарколемма и перемизий мышечных волокон, синовиальная жидкость, кровь, лимфа, сосуды, капилляры, сало, межклеточная жидкость, внеклеточный матрикс, склера, радужка, микроглия и многое другое - это всё соединительная ткань.
Соединительная ткань состоит из внеклеточного матрикса и нескольких видов клеток. Клетки, относящиеся к соединительной ткани:
S фибробласты - производят коллаген и другие вещества внеклеточного матрикса, способны делиться;
S фиброкласты - клетки, способные поглощать и переваривать межклеточный матрикс, являются зрелыми фибробластами, к делению не способны;
S меланоциты - сильно разветвлённые клетки, содержащие меланин, присутствуют в радужной оболочке глаз и коже (по происхождению - эктодермальные клетки, производные нервного гребня);
S макрофаги - клетки, поглощающие болезнетворные организмы и отмершие клетки ткани (по происхождению моноциты крови);
S эндотелиоциты -окружают кровеносные сосуды, производят внеклеточный матрикс и
продуцируют гепарин. Эндотелий по большинству признаков относят к эпителию; тучные клетки - продуцируют метахромати-ческие гранулы, которые содержат гепарин и гистамин;
мезенхимные клетки — клетки эмбриональной соединительной ткани.
Межклеточное вещество соединительных тканей (внеклеточный матрикс) содержит множество разных органических и неорганических соединений, от количества и состава которых зависит консистенция ткани. Кровь и лимфа, относимые к жидким соединительным тканям, содержат жидкое межклеточное вещество - плазму. Матрикс хрящевой ткани гелеобразный, а матрикс кости, как и волокна сухожилий - нерастворимые твердые вещества [4].
Соединительная ткань подразделяется на собственно соединительную ткань, скелетную ткани -костную и хрящевую, соединительную ткани со специфическими свойствами - жировую, слизистую, пигментную, ретикулярную. Все разновидности соединительной ткани, несмотря на их морфологические различия, построены по общим, единым принципам, которые в основном заключаются в следующем:
1. соединительная ткань, как всякая другая, содержит клетки, однако межклеточное вещество занимает больше места, чем клеточные элементы;
2. для соединительной ткани характерно наличие своеобразных волокнистых (фибриллярных) структур: коллагеновых, эластических и ретикулиновых волокон, расположенных в окружении межуточной субстанции;
3. межклеточное вещество соединительной ткани имеет очень сложный химический состав.
Соединительная ткань представлена белками
- коллагеном и эластином, гликопротеидами и проте-огликанами, гликозаминогликанами (ГАГ), а также неколлагеновыми структурными белками - фибро-нектином, ламинином и др.
Соединительная ткань определяет морфологическую и функциональную целостность организма. Для неё характерны универсальность, тканевая специализация, полифункциональность, многокомпо-нентность и полиморфизм, высокая способность к адаптации. Основными клетками соединительной ткани являются фибробласты. В них осуществляется синтез коллагена и эластина, протеогликанов, ферментов. В связи со слабостью связочного аппарата, недостаточной прочностью коллагеновых волокон могут развиваться такие заболевания, как плоскостопие, сколиоз, гипермобильность суставов, повышается риск отслойки сетчатки, опущение различных органов. Нарушения иммунитета тоже можно отнести к заболеваниям соединительной ткани, так как за иммунитет отвечает тоже преимущественно она, в основном - лимфатическая и кровеносная системы, которые к ней относятся. К заболеваниям и порокам соединительной ткани относятся заболевания крови, иммунодефицит, сепсис, гангрена, остеопороз [5].
Характерным компонентом структуры соединительной ткани являются коллагеновые волокна.
Они построены в основном из своеобразного белка -коллагена. Коллаген составляет 25-33 % от общего количества белка организма взрослого человека, или
6 % от массы тела. Название "коллаген" объединяет семейство близкородственных фибриллярных белков, которые являются основным белковым элементом кожи, костей, сухожилий, хряща, кровеносных сосудов, зубов. В разных тканях преобладают разные типы коллагена, а это, в свою очередь, определяется той ролью, которую коллаген играет в конкретном органе или ткани. Например, в пластинчатой костной ткани, из которой построено большинство плоских и трубчатых костей скелета, коллагеновые волокна имеют строго ориентированное направление: продольное - в центральной части пластинок, поперечное и под углом - в периферической. Это способствует тому, что даже при расслоении пластинок фибриллы одной пластинки могут продолжаться в соседние, создавая таким образом единую волокнистую структуру кости. Поперечно ориентированные коллагеновые волокна могут вплетаться в промежуточные слои между костными пластинками, благодаря чему достигается прочность костной ткани. В сухожилиях коллаген образует плотные параллельные волокна, которые дают возможность этим структурам выдерживать большие механические нагрузки. В хрящевом матриксе коллаген образует фибриллярную сеть, которая придаёт хрящу прочность, а в роговице глаза коллаген участвует в образовании гексагональных решёток десцеметовых мембран, что обеспечивает прозрачность роговицы, а также участие этих структур в преломлении световых лучей. В дерме фибриллы коллагена ориентированы таким образом, что формируют сеть, особенно хорошо развитую в участках кожи, которые испытывают сильное давление (кожа подошв, локтей, ладоней), а в заживающей ране они агрегированы весьма хаотично.
Коллаген - ярко выраженный полиморфный белок. В настоящее время известно 19 типов коллагена, которые отличаются друг от друга по первичной структуре пептидных цепей, функциям и локализации в организме. Вариантов a-цепей, образующих тройную спираль, гораздо больше 19 (около 30). Для обозначения каждого вида коллагена пользуются определённой формулой, в которой тип коллагена записывается римской цифрой в скобках, а для обозначения a-цепей используют арабские цифры: например коллагены II и III типа образованы идентичными a-цепями, их формулы, соответственно [a1(II)]3 и [a1(III)]3; коллагены I и IV типов являются гетеротримерами и образуются обычно двумя разными типами a-цепей, их формулы, соответственно [a1(I)]2a2(I) и
[a1(IV)]2a2(IV). Индекс за скобкой обозначает количество идентичных a-цепей.
Гены коллагена называются соответственно типам коллагена и записываются арабскими цифрами, например COL1 - ген коллагена I типа, COL2 - ген коллагена II типа, COL7 - ген коллагена VII типа и т.д. К этому символу приписываются буква А (обозначает a-цепь) и арабская цифра (обозначает вид а-цепи). Например, COL1A1 и COL1A2 кодируют, соответственно, a1 и о2-цепи коллагена I типа.
Синтез и созревание коллагена - сложный многоэтапный процесс, начинающийся в клетке, а завершающийся в межклеточном матриксе. Синтез и созревание коллагена включают в себя целый ряд по-сттрансляционных изменений: гидроксилирование
пролина и лизина с образованием гидроксипролина и гидроксилизина; ликозилирование гидроксилизина; частичный протеолиз - отщепление "сигнального" пептида, а также N и С-концевых пропептидов; образование тройной спирали.
Коллагеновые волокна, видимые в оптическом микроскопе, состоят из различимых в электронном микроскопе фибрилл - вытянутых в длину белковых молекул, названных тропоколлагеном. Тропокол-лаген - основная структурная единица коллагена. Необходимо четко разграничивать понятия «коллагеновые волокна» и «коллаген». Первое понятие по существу является морфологическим и не может быть сведено к биохимическим представлениям о коллагене как о белке. Коллагеновое волокно представляет собой гетерогенное образование и содержит, кроме белка коллагена, другие химические компоненты. молекула тропоколлагена - это белок коллагена. Одной из отличительных черт данного белка является то, что 1/3 всех его аминокислотных остатков составляет глицин, 1/3 - пролин и 4-гидроксипролин, около 1 % -гидроксилизин; некоторые молекулярные формы коллагена содержат также 3-гидроксипролин, хотя и в весьма ограниченном количестве [1].
Молекулярная масса тропоколлагена около 285 000. тропоколлаген состоит из трех полипептид-ных цепей одинакового размера, которые сливаются в спиралевидный триплет. Тройная спираль стабилизируется многочисленными межцепочечными поперечными сшивками между лизиновыми и гидроксилизи-новыми остатками. Каждая полипептидная цепь тро-поколлагена содержит около 1000 аминокислотных остатков. Таким образом, основная структурная единица коллагена имеет очень большие размеры.
Как и все белки, коллаген синтезируется клетками из свободных аминокислотных остатков. Аминокислотные остатки, специфичные для молекулы коллагена, гидроксипролин и гидроксилизин не образуются из соответствующих свободных аминокислот. Эти аминокислотные остатки появляются после включения пролина и лизина в полипептидную цепь с участием ферментов пролилгидроксилазы или лизилгидроксилазы и кофактора - аскорбиновой кислоты.
Коллаген - внеклеточный белок, но он синтезируется в виде внутриклеточной молекулы-предшественника, которая перед образованием фибрилл зрелого коллагена подвергается посттрансляци-онной модификации. Предшественник коллагена (сначала это препроколлаген, а затем проколлаген) претерпевает процессинг в ходе прохождения через эндоплазматический ретикулум и комплекс Гольджи до появления во внеклеточном пространстве. Внеклеточные амино- и карбоксипротеаза проколлагена удаляют соответственно аминоконцевой и карбоксикон-цевой пропептиды. Вновь образованные молекулы коллагена спонтанно собираются в коллагеновые
фибриллы. В результате перекрестного связывания цепей и спиральных молекул фибрилл через основания Шиффа и альдольную конденсацию (т.е. перекрестное связывание их рядом ковалентных связей) образовавшиеся фибриллы приобретают силу напряжения зрелых коллагеновых фибрилл.
Как и любой белок, коллаген функционирует в организме определённое время. Его относят к медленно обменивающимся белкам; Т1/2 составляет недели или месяцы. Разрушение коллагеновых волокон осуществляется активными формами кислорода и/или ферментативно (гидролитически).
Нативный коллаген не гидролизуется обычными пептидгидролазами. Основной фермент его катаболизма - коллагеназа, которая расщепляет пептидные связи в определённых участках спирализованных областей коллагена. Известны 2 типа коллагеназ.
Тканевая коллагеназа присутствует у человека в различных органах и тканях. В норме она синтезируется клетками соединительной ткани, прежде всего, фибробластами и макрофагами. Тканевая кол-лагеназа - металлозависимый фермент, который содержит Zn2+ в активном центре. В настоящее время известно 4 изоформы этого фермента. Активность коллагеназы зависит от соотношения в межклеточном матриксе её активаторов и ингибиторов. Среди активаторов особую роль играют плазмин, калликреин и катепсин В. Тканевая коллагеназа обладает высокой специфичностью, она перерезает тройную спираль коллагена в определённом месте, примерно на 1/4 расстояния от С-конца, между остатками глицина и лейцина (или изолейцина).
Образующиеся фрагменты коллагена растворимы в воде, при температуре тела они спонтанно денатурируются и становятся доступными для действия других протеолитических ферментов. Нарушение катаболизма коллагена ведёт к фиброзу органов и тканей (в основном печени и лёгких). А усиление распада коллагена происходит при аутоиммунных заболеваниях (ревматоидном артрите и системной красной волчанке) в результате избыточного синтеза кол-лагеназы при иммунном ответе [6].
Бактериальная коллагеназа синтезируется некоторыми микроорганизмами. Например, Clostridium histolyticum (возбудитель газовой гангрены) выделяет коллагеназу, расщепляющую пептидную цепь коллагена более чем в 200 местах.
Таким образом, разрушаются соединительнотканные барьеры в организме человека, что обеспечивает проникновение (или инвазию) этого микроорганизма и способствует возникновению и развитию газовой гангрены. Сам возбудитель не содержит коллагена и поэтому не подвержен действию коллагеназы.
Коллагеназа используется в медицинской практике для лечения ожоговой болезни в хирургии и для лечения гнойных заболеваний глаз в офтальмологии.
В результате распада коллагена в крови и моче появляется свободный гидроксипролин. Большая часть этой аминокислоты катаболизируется под действием фермента гидроксипролиноксидазы, а часть её выводится с мочой, и поэтому гидроксипролин явля-
ется маркерной аминокислотой, по которой судят о скорости распада коллагена.
При некоторых заболеваниях, связанных с поражением соединительной ткани, экскреция гидро-ксипролина увеличивается вследствие ускоренного распада коллагена. Это наблюдается при болезни Педжета, гиперпаратиреозе, коллагенозах, некоторых инфекционных заболеваниях. При нарушении катаболизма гидроксипролина, причиной которого обычно выступает дефект фермента гидроксипролиноксидазы, выделение гидроксипролина может превышать 1 г/сут.
У молодых людей обмен коллагена протекает интенсивно, с возрастом (и особенно в старости) заметно снижается, так как у пожилых и старых людей увеличивается количество поперечных сшивок, что затрудняет доступность коллагена для действия кол-лагеназы. Поэтому, если у молодых людей в возрасте 10-20 лет содержание гидроксипролина в моче может достигать 200 мг/сут, то с возрастом экскреция гидро-ксипролина снижается до 15-20 мг/сут.
В некоторых ситуациях синтез коллагена заметно увеличивается. Например, фибробласты мигрируют в заживающую рану и начинают активно синтезировать в этой области основные компоненты межклеточного матрикса. Результат этих процессов - образование на месте раны соединительнотканного рубца, содержащего большое количество хаотично расположенных фибрилл коллагена. Сходным образом происходит замещение погибающих клеток соединительной тканью в печени при циррозе, в стенках артерий при атеросклерозе, в мышцах при их дистрофии.
Синтез коллагена регулируется разными способами. Прежде всего, сам коллаген и М-про-пептиды после своего отщепления тормозят трансляцию коллагена по принципу отрицательной обратной связи. Аскорбиновая кислота стимулирует синтез коллагена и протеогликанов, а также пролиферацию фибробла-стов.
Особую роль в регуляции синтеза коллагена играют гормоны. Глюкокортикоиды тормозят синтез коллагена, во-первых, путём снижения уровня мРНК проколлагена, а во-вторых - ингибированием активности ферментов пролилилизилгидроксилазы. Недостаточное гидроксилирование остатков пролина и лизина повышает чувствительность коллагена к действию коллагеназы и неспецифических протеаз. Макроскопически угнетающее действие глюкокортикоидов на синтез коллагена проявляется уменьшением толщины дермы, а также атрофией кожи в местах продолжительного парентерального введения этих гормонов.
На синтез коллагена влияют также половые гормоны, рецепторы к которым обнаружены не только в строме половых органов, но и в фибробластах других органов и тканей. Обмен коллагена в матке находится под контролем половых гормонов. Синтез коллагена кожи зависит от содержания эстрогенов, что подтверждает тот факт, что у женщин в менопаузе снижается содержание коллагена в дерме.
Существует ряд заболеваний, связанных с нарушением структуры или синтеза коллагена. Основная причина - мутации в генах коллагена, которые
широко представлены в разных хромосомах. Они очень большие, имеют много коротких экзонов, между которыми располагаются большие интроны. Так как около 50% всех коллагеновых белков содержится в тканях скелета, около 40% - в коже и 10% - в строме внутренних органов, клиническая картина заболеваний, вызванных дефектами синтеза и созревания коллагена, будет крайне полиморфной. При многих заболеваниях наблюдают не только костно-суставную патологию или изменения со стороны кожи, но и ярко выраженные висцеральные проявления (поражения кишечника, почек, лёгких, сердца, сосудов).
От коллагена по химическому составу и молекулярной основе отличается эластин, который является основным белковым компонентом, из которого состоят эластические волокна. Общими для эластина и коллагена являются большое содержание глицина и пролина, наличие оксипролина, хотя последнего в эластине примерно в 10 раз меньше, чем в коллагене. Как и в коллагене, в эластине мало метионина и отсутствуют триптофан и цистеин.
В отличие от коллагена в эластине значительно больше валина и аланина и меньше глутаминовой кислоты и аргинина. В целом характерной особенностью первичной структуры эластина является слишком малое содержание полярных аминокислотных остатков. При ферментативном гидролизе эластина в гидролизате обнаруживаются десмозин и изодесмозин. Эти соединения содержатся только в эластине. Структура их довольно необычна: четыре остатка лизина, соединяясь своими радикалами, образуют замещенное пиридиновое кольцо. Считают, что при образовании десмозина сначала три остатка лизина окисляются до соответствующих е-альдегидов, а затем происходит их соединение с четвертым остатком лизина.
Именно благодаря своей структуре десмозин и изодесмозин могут одновременно входить в состав четырех пептидных цепей. По-видимому, этим можно объяснить, что эластин в отличие от других фибриллярных белков способен растягиваться в двух направлениях. В гидролизатах эластина найдена еще одна необычная «аминокислота», пик которой располагается между орнитином и лизином. Оказалось, что это лизиннорлейцин, который обеспечивает наряду с дес-мозином и изодесмозином поперечные связи в молекуле эластина.
Эластин вместе с коллагеном, протеоглика-нами и рядом глико- и мукопротеинов является продуктом биосинтетической деятельности фибробластов. Непосредственным продуктом клеточного биосинтеза считается не эластин, а его предшественник - тропо-эластин (в коллагене - проколлаген). Тропоэластин не содержит поперечных связей, обладает растворимостью. В последующем тропоэластин превращается в зрелый эластин, нерастворимый, содержащий большое количество поперечных связей.
Основную субстанцию межклеточного матрикса соединительной ткани образуют протеогликаны. Протеогликаны - высокомолекулярные углеводнобелковые соединения, на долю которых приходится до 30 % от сухой массы соединительной ткани.
Полисахаридная группа протеогликанов сначала называлась мукополисахаридами. Эти вещества были обнаружены преимущественно в слизистых субстратах, поэтому к названию «полисахариды» был добавлен префикс «муко». В дальнейшем эти соединения стали называть гликозаминогликанами. Это название и принято в настоящее время.
Гликозаминогликаны соединительной ткани -это линейные неразветвленные полимеры, построенные из повторяющихся дисахаридных единиц. В организме гликозаминогликаны не встречаются в свободном состоянии, т.е. в виде «чистых» углеводов. Они всегда связаны с большим или меньшим количеством белка. В их состав обязательно входят остатки мономера либо глюкозамина, либо галактозамина. Второй главный мономер дисахаридных единиц также представлен двумя разновидностями: Б-
глюкуроновой и Ь-идуроновой кислотами. В настоящее время четко расшифрована структура шести основных классов гликозаминогликанов.
Из всех гликозаминогликанов большую молекулярную массу имеет гиалуроновая кислота (100 000 - 10 000 000). Впервые эта кислота была обнаружена в стекловидном теле глаза. Доля связанного с гиалуроновой кислотой белка в молекуле протеог-ликана составляет не более 1-2 % от его общей массы. Основная функция гиалуроновой кислоты в соединительной ткани - связывание воды. В результате такого связывания межклеточное вещество приобретает характер желеобразного матрикса, способного «поддерживать» клетки. Важна также роль гиалуроновой кислоты в регуляции проницаемости тканей.
Хондроитин-4-сульфат и хондроитин-6-
сульфат построены по одному плану. Отличие между ними заключается в локализации сульфатной группы. Несмотря на минимальные различия в химической структуре, физико-химические свойства хондроитин-4-сульфата и хондроитин-6-сульфата существенно различаются; последние различаются также в разных видах соединительной ткани.
Дерматансульфат особенно характерен для дермы (кожи). Он резистентен к действию гиалурони-даз (тестикулярной и бактериальной). В этом одно из отличий дерматансульфата от хондроитинсульфатов. Кроме того, в состав дисахаридной единицы дерма-тансульфата входит Ь-идуроновая, а не Б-глюкуроновая кислота. О биологической роли дерма-тансульфата почти ничего не известно. Роль этого гликозаминогликана не может быть сведена только к стабилизации коллагеновых пучков, так как дерма-тансульфат обнаруживается и в тканях эктодермального происхождения, не содержащих коллагена.
К гликозаминогликанам относится и гепарин, хотя он известен, прежде всего как антикоагулянт. Гепарин синтезируется тучными клетками, которые являются разновидностью клеточных элементов соединительной ткани. Он может входить в состав про-теогликанов, с гликозаминогликанами его объединяет и химическая структура.
Известно, что синтез глюкозамина и глюку-роновой кислоты, входящих в состав гиалуроновой кислоты, происходит из Б-глюкозы. Непосредствен-
ные предшественники гиалуроновой кислоты - нуклеотидные производные М-ацетилглюкозамина и глюкуроновой кислоты. Предшественником углеводных остатков сульфатированных гликозаминоглика-нов, как и у гиалуроновой кислоты, является молекула Б-глюкозы. Далее происходит эпимеризация глю-козамина в галактозамин, а глюкуроновой кислоты при синтезе дерматансульфата - в идуроновую кислоту. В процессе биосинтеза гликозаминогликанов принимает участие большое количество различных ферментов [1].
В соединительной ткани все гликозаминогли-каны находятся в соединении с белками. Термин «протеогликан» используют для обозначения веществ, в которых полипептидная и полисахаридная части молекулы соединены прочной ковалентной связью. Примером протеогликана может служить гиалуропро-теин, выделенный из синовиальной жидкости и содержащий всего 2,2 - 2,3 % белка. У разных протеог-ликанов белковые компоненты различны, они не имеют ничего общего с фибриллярными белками соединительной ткани - коллагеном и эластином.
В соединительной ткани протеогликаны образуют ряд «монтажей» последовательно возрастающей сложности, своего рода «иерархии» макромоле-кулярных агрегатов. функции протеогликанов в соединительной тканиво многом определяются свойствами входящих в их состав гликозаминогликанов. Так, ионообменная активность гликозаминогликанов как полианионов обусловливает активную роль протеог-ликанов в распределении ряда катионов в соединительной ткани. Например, накопление кальция в очагах оссификации связано с одновременным накоплением хондроитин-сульфатов, активно фиксирующих катионы кальция. Такие функции ротеогликанов, как функция связывания воды и регуляции процессов диффузии, также в значительной мере зависят от свойств входящих в их состав гликозаминогликанов.
К факторам, регулирующим метаболизм соединительной ткани, прежде всего следует отнести ферменты, гормоны и витамины. Многие гормоны оказывают воздействие преимущественно на отдельные определенные разновидности соединительной ткани. Так, ряд глюкокортикоидных гормонов (кортизон и его аналоги) угнетают биосинтез коллагена фибробластами, тормозят и другую важнейшую метаболическую функцию фибробластов - биосинтез гли-козаминогликанов. По-видимому, действие глюко-кортикоидных гормонов на соединительную ткань не ограничивается угнетением биосинтетической активности фибробластов. Предполагают, что под их влиянием происходит активация ферментного катаболизма коллагена.
Минералокортикоидные гормоны надпочечников, напротив, стимулируют активацию фибробла-стов и одновременно усиливают биосинтез «основного вещества» соединительной ткани.
Общим возрастным изменением, которое свойственно всем видам соединительной ткани, является уменьшение содержания воды и отношения: основное вещество/ волокна. Показатель этого соотношения уменьшается как за счет нарастания содержа-
ния коллагена, так и в результате снижения концентрации гликозаминогликанов. В первую очередь значительно снижается содержание гиалуроновой кислоты. Однако не только уменьшается общее количество кислых гликозаминогликанов, но изменяется и количественное соотношение отдельных гликанов. Одновременно происходит также изменение физикохимических свойств коллагена (увеличение числа и прочности внутри- и межмолекулярных поперечных связей, снижение эластичности и способностик набуханию, развитие резистентности к коллагеназе и т.д.), повышается структурная стабильность коллагеновых волокон. Следует помнить, что старение коллагена не равнозначно износу. Оно является своеобразным итогом протекающих в организме метаболических процессов, влияющих на молекулярную структуру коллагена.
Среди многих поражений соединительной ткани особое место занимают коллагенозы. Для них характерно повреждение всех структурных составных частей соединительной ткани: волокон, клеток и межклеточного основного вещества. К коллагенозам обычно относят ревматизм, ревматоидный артрит, системную красную волчанку, системную склеродермию, дерматомиозит и узелковый периартериит. Каждое из этих заболеваний имеет своеобразное течение и сугубо индивидуальные проявления.
Кроме того, необходимо отметить, что нарушение процесса гидроксилирования коллагена - один из биохимических дефектов при цинге. Коллаген, синтезированный в отсутствие или при дефиците аскорбиновой кислоты, оказывается недогидроксилиро-ванным и, следовательно, имеет пониженную температуру плавления. Такой коллаген не может образовать нормальные по структуре волокна, что и приводит к поражению кожи и ломкости сосудов.
Итак, современные исследования расширили представление о функциях соединительной ткани, из которых ведущей является интеграция в единое целое различных органов и тканей организма. Эта функция проявляется в процессах адаптации организма, которые обеспечиваются направленной миграцией клеток, транспортом биологически активных, питательных и других веществ, перераспределением жидкостных потоков, изменением проницаемости биологических мембран. Межклеточное вещество выполняет роль депо для накопления и последующего выведения излишков жидкости. К функциям соединительной ткани относятся также морфогенетическая, трофическая (метаболическая), опорно-механическая (биомеханическая), защитная (барьерная), пластическая.
Трофическая функция соединительной ткани заключается в обеспечении активного обмена между кровью и тканями, участии в регуляции обменных процессов за счет синтеза и секреции цитокинов, ферментов, простагландинов и т.д. Обеспечивается свойствами аморфного вещества и клеток соединительной ткани. Опорно-механическая функция обеспечивает двигательную способность организма, защиту органов от повреждений. Обусловлена в первую очередь коллагеновыми волокнами, а также химическим составом межклеточного вещества. Барьерная
функция соединительной ткани включает в себя не только механическую, но и элементы иммунной защиты, синтез веществ с антимикробным действием. Обеспечивается фагоцитами, иммунокомпетентными клетками, гемопоэтическими тканями. Пластическая функция (регенерация и замещение дефектов) связана с функцией клеточных элементов, прежде всего фиб-робластов. С пластической функцией тесно связана морфогенетическая функция - формирование структуры органов и тканей в эмбриогенезе и постнаталь-ном периоде. Обеспечивается деятельностью фиброб-ластов.
Таким образом, соединительная ткань - это сложнейшая структурная и многофункциональная система, которая объединяет в единое целое различные органы и ткани организма. Поэтому от метаболических процессов, происходящих в соединительной ткани, зависят процессы адаптации организма, стабильность его органов и систем. Соединительная ткань, выполняя многочисленные и очень важные функции, реагирует практически на все физиологические и патологические воздействия. При этом морфологические изменения в самой соединительной ткани в основном стереотипны. В то же время поражение соединительной ткани провоцирует возникновение вторичных нарушений со стороны внутренних органов и систем, что проявляется развитием хронических заболеваний, которые нередко и определяют прогноз основного патологического процесса. Понимание особенности метаболизма соединительной ткани и раннее выявление его нарушений может составить
основу профилактики формирования и прогрессирования многих хронических состояний.
Литература
1. Березов, Т.Т., Коровкин, Б.Ф. Биологическая химия: Учебник - 3-е изд., перераб. и доп. / Т.Т.Березин, Б.Ф.Коровкин. - М.: Медицина, 1998. - 704 с.
2. Богмат, Л.Ф., Лебец, И.С., Ахназарянц, Е.Л. и соавт. Лечение и профилактика осложнений при отдельных вариантах дисплазии соединительной ткани у подростков / Л.Ф.Богмат, И.С.Лебец, Е.Л. Ахназарянц // Совр. педиатрия. - 2005. - №1 (6). - С. 147-150.
3. Бычкова, В.И., Смирнова, Б.И., Лесничук, Л.В. Биохимические показатели соединительной ткани в диагностике начальной стадии цирроза печени / В.И.Бычкова, Б.И.Смирнова, Л.В.Лесничук // Клин. лаб. диагностика. -
2003. - №1. - С. 10-14.
4. Витрещак, Т.В., Полещук, В.В., Пирадов, М.А. Содержание медиаторных аминокислот в плазме крови у пациентов с болезнью Паркинсона / Т.В.Витрещак,
B.В.Полещук, М.А.Пирадов // Биомедицинская химия. -
2004. - Т. 50, №1. - С. 92-99.
5. Дорофеев, А.Э. Нарушения белкового и аминокислотного метаболизма у больных неспецифическим язвенным колитом и их профилактика / А.Э. Дорофеев // Вестник гигиены и эпидемиологии. - 2003. - Т. 7, №2. - С. 229-234.
6. Золотарева, Н.А. Особенности метаболизма наследственных соединительнотканных дисплазий / Н.А.Золотарева // Укр. ревм. журн. - 2003. - №3 (13). -
C. 53-54.
7. Николаев, А.Я. Биологическая химия: Учебник. - 3-е изд., перераб. и доп. /А.Я.Николаев. - М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2007. - 568 с.
© З. Н. Хисматуллина - канд. социол. наук, доц. каф. социальной работы, педагогики и психологии КНИТУ, [email protected].
