CC BY
88Ученые записки Таврического национального университета им. В, И. Вернадского Серия «Биология» Том 16 (55) №3 (2003) 91-97.
УДК 615.038.001:577
БИОХИМИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ И ИХ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ КОРРЕКЦИЯ ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ
Кокошкина О. Л., Коломцйчук С.Г.
В настоящее время среди эндокринной патологии сахарный диабет занимает первое место по распространенности, и каждые 10—15 лет количество больных с сахарным диабетом удваивается. Характерным для сахарного диабета является частая инвалидность и высокая смертность населения [1]. Инсулинзависимый сахарный диабет, как хроническое гипергликемическое состояние, очень часто сопровождается такими осложнениями, как микро- и макроангиопатии, ретинопатии и полинейропатии [2; 3; 4], Диабетическая ретинопатия является одним из наиболее распространенных сосудистых осложнений диабета, составляя 70% поражений глаза, а диабетическая катаракта около 30% [5], Известно, что у больных сахарным диабетом поражение периферических сосудов наблюдается в 30 раз чаще, чем у пациентов того же возраста без сахарного диабета [6].
Большую роль в развитии диабетических ангиопатий играет нарушение углеводного и липидного обмена, а также процессов свободнорадикального окисления липидов крови и стенок сосудов [1; 7]. Установлено, что длительное повышение глюкозы в крови способствует развитию процессов гликозилирования белков плазмы крови, базальных мембран и мембран эритроцитов [8]. Гликозилирование апопротеинов у транспортных форм липидов плазмы крови вызывает изменения их структурно - функциональных свойств, что приводит к накоплению в крови пре-p- и |3-липопротеидов и повышению атерогенности липидного спектра [9]. Эти изменения при стрептозотоциновом диабете у крыс сопровождаются повышением в крови содержания общих липидов, триглицеридов, холестерина и ji-липопротеидов [10]. Гликозилирование липопротеинов особенно активно протекает при повышении уровня глюкозы в крови, в частности у больных сахарным диабетом [10]. Если в норме у человека гликозилировано 1,3-2% лизиновых остатков липопротеинов низкой плотности, то у больных диабетом это значение увеличивается в 2 - 3 раза [11]. Очевидно, большая часть гликозилированных липопротеинов образуется в крови, однако нельзя исключить возможность гликозилирования и в отдельных органах и тканях [12], В результате
комбинированного действия двух процессов - гликозилирования и пероксидации, липопротеины имеют более высокий атерогенный потенциал [13]. Модифицированные липопротеины приобретают патологические свойства при нарушении равновесия их образования и катаболизма [10].
Учитывая то обстоятельство, что эритроциты чувствительны к окислительному стрессу, из-за повышенного содержания в мембране полиненасыщенных жирных кислот, высокой концентрации кислорода в клетке и отсутствия возможности ресинтезировать поврежденные структуры [14], обнаруженное повышение в крови крыс со стрептозотоциновым диабетом содержания диеновых коньюгатов, кетодиенов, триенов и конечных продуктов окисления липидов - шиффовых оснований и малонового диальдегида, снижение уровня восстановленного глутатиона, активности глутатионредуктазы и супероксиддисмутазы, свидетельствует об активации процессов свободнорадикального окисления в клетке [10; 15]. Накопление продуктов перекисного окисления липидов в эритроцитах приводит к нарушению микроциркуляции и образованию макроангиопатий у больных сахарным диабетом [16; 17].
Изменения в гормональном, углеводном, липидном обмене, системе свободнорадикального окисления и антиоксидантной защиты эритроцитов при стрептозотоциновом диабете у животных соответствуют изменениям у больных с инсулинзависимым сахарным диабег&м [10; 18; 19].
Известно, что интенсификация полиолового пути обмена глюкозы при экспериментальном стрептозотоциновом диабете вызывает развитие таких осложнений, как ретинопатия и диабетическая катаракта. Активация альдозоредуктазы и ингибирование сорбитолдегидрогеназы, как следствие уменьшения соотношения НАД\НАДН и НАДФ\НАДФН в эпителиальных клетках хрусталика, обусловливают накопление сорбитола и фруктозы и развитие гиперосмолярности [20; 21]. Изменение осмолярности вызывает гидратацию клеток, в частности эпителия хрусталика, потерю ионов К% аккумуляцию ионов Ыа+ и набухание хрусталика. Описанная последовательность является универсальной как для хрусталика, так и для сосудов и периферических нервов, т.е. для тканей, у которых развиваются патологические состояния, характерные для сахарного диабета [22; 23; 24; 25].
Таким образом, современные механизмы патогенеза осложнений диабета, в частности при периферической нейропатии, не исчерпываются только активацией полиолового пути обмена глюкозы. В тканях диабетических животных активируются свободнорадикальные, пероксидные процессы и усиливается неферментативное гликозилирование белков. Деструктивное действие активных кислородных метаболитов проявляется в повышенной частоте конформационных изменений макромолекул вследствие
окислительной модификации белков и поражения мембранных структур клетки [12; 25; 26; 27].
Исследование клеток различных типов, характеризующихся различной чуствительностью к инсулину и глюкозе, свидетельствует о тканевой специфичности изменений метаболизма в процессе развития диабетической патологии [23]. При аллоксановом диабете отмечалось изменение уровня различных форм никотинамидных коферментов в зависимости от ткани и возрастной группы крыс [28], Важная роль при развитии диабетических осложнений отводится также метилглиоксалю и ацетоацетату - продуктам промежуточного метаболизма глюкозы и жирных кислот. Обнаружена взаимосвязь между увеличением уровня метилглиоксаля, снижением содержания тиамина и нарушением толерантности к глюкозе [29].
Известно также, что длительный дефицит витамина О. может быть одной из причин возникновения сахарного диабета. При экспериментальном аллоксановом диабете отмечалось снижение уровня активных метаболитов витамина что может быть обусловлено нарушением его всасывания в слизистой оболочке тонкого кишечника, транспорта из ретикелоцитов в гепатоциты и ингибированием витамин-В5-25-гидроксилазных систем печени 130; 31].
При сахарном диабете, особенно в состоянии декомпенсации заболевания, нарушается обеспеченность организма витамина'ми группы В, в частности рибофлавином и никотиновой кислотой, что приводит к ослаблению процессов их превращения в коферментные формы [32; 33; 34]. Поэтому значительная роль в комплексной терапии инеулинзависимого сахарного диабета отводится витаминотерапии, которая способствует компенсации процессов метаболизма. В ряде работ показан позитивный эффект использования витаминов и витаминных комплексов для коррекции нарушений при сахарном диабете [31; 33; 35; 36; 37; 38].
У животных с гипергликемией, как результат О-гиповитаминоза, назначение витамина улучшало клиренс глюкозы и повышало уровень инсулина. Введение физиологической дозы витамина Б3 предупреждало развитие сахарного диабета у животных, о чем свидетельствует сохранение на толерантном уровне содержания глюкозы и инсулина и отсутствие повреждений р-клеток поджелудочной железы [31].
Известно, что дегидроаскорбиновая кислота имеет диабетогенное действие и повышение ее уровня усложняет протекание диабета. Применение никотинамида способствовало коррекции нарушенного соотношения дегидроаскорбиновой кислоты к аскорбиновой кислоте в эритроцитах при стрептозотоциновом диабете у крыс [15].
Введение никотинамида, в качестве предшественника НАД, при
стрептозотоциновом диабете у крыс нормализовало активность ферментов антиоксидантной системы, содержание восстановленного глутатиона и продуктов перекисного окисления липидов в крови и печени [15; 35].
Установлено, что у животных с выраженной гипергликемией использование никотинамида имело выраженное коррегирующее влияние на активность ферментов полиолового пути посредством изменения окислительно-востановительного состояния свободных НАД(Ф)-пар. Увеличение соотношения НАДФШАДФН ингибирует альдозоредуктазу, а НАД\НАДН активирует сорбитол-дегидрогеназу, что уменьшает содержание сорбитола и глюкозы, способствуя предупреждению прогрессирования патологического процесса [23; 25]. При этом уменьшалось содержание гликозилированного гемоглобина и 2,3-дифосфоглицерата. что способствовало нормализации кислородно-транспортной функции крови [23].
Предварительное введение крысам витаминного комплекса, содержащего никотинамид, тиамин, рибофлавинмононуклеотид, пантотенат, пиридоксин, и липоевую кислоту, в значительной степени предупреждало изменение уровня флавиновых и никотинамидных коферментов. при последующем действии аллоксана. Наибольший эффект обнаружен у молодых и старых животных [28].
Учитывая интенсификацию процессов перекисного окисления липидов в тканях при сахарном диабете [37; 39; 40; 41; 42], весьма перспективным является использование препаратов с антиоксидантным и мембранно-стабилизирующим действием.
Препарат "матолоТ" содержащий каротиноид ликопин, существенно увеличивал антиоксидантную активность и нормализовывал показатели липидного обмена в крови а также некоторые показатели протеиназно-ингибйторного баланса в крови, и слезной жидкости, снижая выраженность микроангиопатий при аллоксановом диабете у кроликов [41].
Применение липохромина, в состав которого входят антиоксидантные компоненты - токоферолы, аскорбиновая кислота и |3-каротиноиды, существенно улучшало состояние антиокислительной системы и снижало содержание токсичных гидроперокеидов у больных с диабетическими ангио-и ретинопатиями [42].
Важно отметить, что применение препаратов, имеющих различные механизмы действия, фенсукцинала (антиоксидант) и минидиаба (стимулирует выделение инсулина р-клетками поджелудочной железы), положительно влияло на восстановительные процессы в клеточных структурах микрососудов сетчатки, активируя в них белковый синтез, уменьшая альтерацию сосудов и нейронов сетчатки при стрептозотоциновом диабете у мышей и крыс [43].
В последнее время определенное внимание уделяется использованию
пептидных биорегуляторов - эпиталамину, кортексину, ретилину (комплексы полипептидов, выделенные из органов телят с молекулярной массой не более 10 кД) в качестве препаратов, повышающих активность антиокислительной системы, чувствительность тканей к эндогенному инсулину, снижающих гликемию, глюкозурию и уровень гликированного гемоглобина у больных сахарным диабетом [44]. Следует также отметить, что пептидные биорегуляторы воздействуя на процессы межклеточной регуляции, способствуют восстановлению регуляторных механизмов синтеза белка и восстановлению нарушенных структур сосудистой стенки.
Таким образом, биологически активные вещества, оказывающие антиокислительное и мембранно-стабилизирующее действие, нормализующие обменные процессы в организме и сокращающие сроки достижения клинической и метаболической компенсации диабета без существенного изменения суточной дозы экзогенных сахаропонижающих препаратов [33; 36], могут быть предложены для комплексной терапии больных сахарным диабетом.
Список литературы
1. Мазовецкий А.Г., Беликов В.К. Сахарный диабет. - М: Медицина, 1987.
2. Williamson JR., Chang К., Franges М. Et al. Hyperglycemic pseudohypoxia and diabetic complications // Diabetes. - 1993. - V. 42, - P. 801 -813.
3. King G.L., Brownlee M. The cellular and molecular mechanics of diabetic complications ii Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. - 1996. - V. 25. ~№4. - P. 255 -269.
4. Сергкнко O.O, Патогенез д!абетичних ангшпатш ff Практ. /цабетолопя. - К.: Вид-во Укр. 1н-ту ендокринологп та обмшу речовин АМН, 1997. - С 29 -39.
5. Kohner Е.М., Porta М., Hyer S.L. Pathogenesis of diabetic retinopathy and cataract // Textbook of Diabetes, Pickup J„ Williams G. eds. - Oxford. 199 L - P. 564 - 574.
6. Салтыков Б.Б,, Великой В.К., Шубина О.И., Зеленчук Н.И. О частоте развития микроангиопатий при инсулинзависимом сахарном диабете (по данным морфологического исследования биоптатов кожи)// Архив патологии. - 1985. -№2. -С. 47-51.
7. Звершановский Ф.А., Жулкевич И. В. »Данил и шина B.C., Жулкевич Г .Д. Показатели лигтидного обмена и их связь с нарушениями микроциркуляции при сахарном диабете // Пробл. эндокринологии. - 1987. - Т. 38. - №4 - С. 15 - 18.
8. Верболович В.П., Макашев Ж.К.. Петренко Е.П. Зависимость резистентности эритроцитов от активности антиокислительных ферментов Н Гематология и трансфузиология. - 1985. - №5. - С. 31 - 35.
9. Аметов A.C., Петрова Н.В., Винницкая H.A., Топчиашвили В.З. Атерогенность липидного спектра плазмы крови на фоне сахароснижающей терапии у пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом // Пробл. эндокринологии. - 1995. - Т. 41. №3,-С. 13-16.
10. Тржецинський С.Д., Красько М.П, Стан гормонального, вуглеводного, лтщного обмшу та вшьнорадикального окисления у тварин \з експериментальним дзабетом // Експериментальна та кгпшчна фЫолопя i 6ioxiwia - 2001 - №2. - С. 83 - 88.
11. Schmid-Schonbein Н., Volger Е. Red eel! agregation and red ceil deformability in diabetes if Diabetes, - 1979. - V. 25 - P, 104 - 107.
12. Yue D.K., McLennan S., Turtle J.R. Non-enzymatic glycosyiation of tissue protein in in the rat // Diabetologia. - 1983. - V. 24. - P. 337 - 381.
13. Lyons T.J, Glycationand oxidation, A roiein the patogenesis of atherosclerosis// Amer. J, Cardiol. - 3993. - 71. P. B26-B31.
14. Frada O.G., Tappei A.L.t Leibovitz B.E. et al. // Lipids. 1990. ~ V. 25. - №2. - P. Ill -114.
15. Ольярник О .Д., Великий M M., Махневич T.P. Особливостз Гальмування активностз каталази З-амино-1,2,4-триазолом в еритроцитах i печищ щур!в 3i стреп тозотоци новим д1абетом // Укра'шський бюх1м1чний журнал. - 1999. - Т. 71 - „\Ь1. - С. 77 - 82.
16. Jain S.K., McVie R., Duett J. Et a|. Eritrocyte membrane lipid peroxidation andglisilated hemoglobin in diabets // Diabetes. - 1989, - V. 38. - P. 1539 - 1542.
17. Kennedy L., Mehl T.D., Eider E. Et al. Nonenzymatic glycosyiation of serum and plasmaproteins // Diabetes. - 1982. -№31. - P. 52 - 56.
18. Ефимов A.C., Науменко В.Г. Перекисное окисление липидов в эритроцитах больных сахарным диабетом с диабетическими ангиопатиями// Пробл. эндокринологии.- 1985. -Т. 31.- №1.-С. 6 -9.
19. Дебов И.И., ГорелышеваВ.А., Романовская Г. А. и др. Перекисное окисление липидов и антиоксидантная ферментативная защита у больных с впервые выявленным инсулинзависимым сахарным диабетом // Пробл. эндокринологии. - 1992, -Т, 38. -№6. - С 32 - 33.
20. Gabbay К.Н. Nyt sorbitol pathway and the complications of diabetes//New Engl. J. Med.
- 1973. - V. 288.-P. 831-836.
21. Кривко Ю.Я. Д1абетичнаретиногштя. Обмш сорб1толу в кришталику ока mypiB при стрептозотоциновому д1абетг // - 2001, - №2. - С. 80 - 83.
22. Mazzartti L., Mulus В. Diabeiei>-inuut;ed alterations in platelet metabolism // Clinical Biochemistry. - 1997. - V. 30. - №7. - P. 509 - 515.
23. Федик М.Я. Н1котинамщт коферменти у корекцн метаболшних порушень при експер и ментальному стрептозотоциновому д!абет1 у щур5в Автореф, дисс...канд. бюл. наук: 03.00.04 / 1нститут 6ioxiMi7 jm. О.В. Палладша НАН Укрш'ни, - Кит, 1998. - 19 с.
24. Кучмеровська Т.М. Д1абетична нейропат1я If Ендокринолопя. - 1999. - Т. 4. ~ №2. -С. 159 - 167.
25. Кривко Ю Я., Козицький З.Ю., Серпенко О.О., Кучмеровська Т.М., Великий М.М. Д1абетична нейропат1я. Метабол1зм сорб1толу у тканин? ещничного нерва при стрептозотоциновому д1абет! //УкраТнський Бкшм}чний журнал - 2001. - Т. 73. - №2.
- С. 69 - 73.
26. Barlett S. Barbara and Stadtman R. Earl. Protein Oxidation in Aging, Disease, and Oxidative Stress // The Journal of. Biological Chemistry. - 1997. - V. 272. - P. 20313-20316.
27. Sasire Juan, Pallardo V. Federico, and Vina Jose. Mitochondrial Oxidative Stress Plays a Key Role in Aging and Apoptosis // Critical Review - 2000. - P. 427 - 432.
28. Карпов Л.М., Савлучинская Л.Г., Ахмед Абдуляа Саммак, Ершова О.Н., Сорокин А.В., Будняк А.К., Кокошюна О.А. Аллоксановый диабет у крыс разного возраста с различной обеспеченностью витаминами группы "В" // Прискорене стар!ння та ш;шхи його профшактики (Одеса, 18- 19жовтня 2001 р.).-Тез. доп.- К., 2001. -СЛ44 - 145.
29. Александровский Я.А. Молекулярные механизмы развития диабетических осложнений // Биохимия - Í998. - Т. 63. - Ш L - С 1470 - 1479.
30. Стефанов М.В., Апуховская Л.И. Особенности обмена витамина D3 в клетках печени при экспериментальном сахарном диабете //Украшський 6íoxímÍ4hhh журнал - 1996. -Т. 68.-KeL-С. 66-72.
3t. АпуховськаЛ.1. Ф1зюлопчнафункц1я впамшу D3i йогообмш воргашзмггазадеяких патологш //Украшський BíoxímÍ4hhü журнал. - 2000. - Т. 72. - №4 - 5. - С. 138 - 146.
32. Карпов Л. М. Реализация специфической активности функционально связанных витаминов группы В, их производных и комплексов при различных состояниях организма: Дис. докт. биол. наук: 14.00,25.7 - Одесса, 1994. - 505 с.
33. Карабун П.М. "Мульл - Табс" в комплексному лжувант хворих на цукровий д1абет // Лпсуванкя та диагностика. - J 997. - Спец. вип. jNbt. -С. 22.
34. Будняк O.K. Порушення обмшу рибофлавшу та його функцш у тварин i можливгсть Ух корекцш Автореф. дисс...канд. 610л. наук: 03.00,04 / Харювський нацюнальний ушверситет ím В.Н. Каразша МОНУ. - Харюв, 2001. - 20 с.
35. Великий М,М., Бурда В.А., Биронт Н.Б., Ол1ярник О .Д., Великий A.M. Вплив шкотинашду на актившсть ферментов аитиоксидантного захисту при експери ментальному даабет1 //Украшський бюх1м1чний журнал.- 1996. - Т. 68. - №2. -С. 109-114.
36. Тронько Н.Д., Большова Е.В., Кульчицкая Н,О.. Попова В.В. Применение мультивитаминов "Мульти - Табс" в комплексном лечении сахарного диабета í типа у детей и подростков // Лйсування та д!агностика - 1997, Спец. вип. №1. - С. 20 - 21.
37. Зенков Н.К., Ланкин В.З., Меньшикова Е.Б. Окислителььцай стресс: биохимический и патофизиологический аспекты. - М.: МАИК "Наука/Интер периодика ",2001. - 344 с.
38. Карпов Л. М., Абдулла Саммак Ахмед, Васильева Т. В., Погосова О. Б., Петросян А. Л. Застосування патвпздмнних npenapaTiB для корекцп порушеиь об mí ну у mypie з аллоксановим лдабетом // Весник ОНУ. Серия бзолопя - 2001.-Т. 6.-Вип. 1.--С. 166-170.
39. Костюк Е.П. Клеточные механизмы развития диабетических нейропатий // Нейрофизиология. - 1998. - Т. 30. - №2. - С. 151 - 160.
40. Zingg Jean-Marc, Ricciarelli Roberta, and Azzi Angelo. Scavenger receptors and modified lipoproteins: fatal attractions // Critical Review •- 2000. - P. 397 -401.
41. Чеснокова Н.Б., Григорьев A.B., Кузнецова Т.П., Давыдова Н.Г., Олферьев A.M., Кост O.A., Никольская И.И., Капитанов А,Б. Экспериментальное обоснование использования ликопинсодержащего препарата "Томатол" в комплексном лечении диабетической ретинопатии if Вестник офтальмологии - 2000. - Т. 116. - №5. - С. 31 - 34.
42. Михейцева И.Н., Кашинцева Л .Т. Оксидантный и антио ксидантный статус больных с диабетическими изменениями глазного дна и его коррекция препаратом липохромином Н Офтальмологический журнал. - 2001. - №2. - С. 29 - 33.
43. Кашинцева Л.Т., Мальцев Э.В., Думброва Н.Е., Полторак В.В., Гладких А.И., Горбенко Н.И., Нестерук Н,И., Ильина С.И. Изменения облочек глаза при экспериментальном диабете и их фармакологическая коррекция // Офтальмологический журнал. - 1997. - №5. - С. 366 -371.
44. Хавинсон В.Х., Трофимова C.B. Применение пептидных биорегуляторов в офтальмологии // Вестник офтальмологии - 1999. - Т. 115. - №5, - С. 42 - 45.
Поступила в редакцию 20.03.2003 г.
