Биохимическая регуляция функций организма Текст научной статьи по специальности «Ветеринарные науки»

BIOCHEMICAL REGULATION OF FUNCTIONS OF THE ORGANISM

Grachev V.,

Doctor of technological science, academician of the Academy of Medical and Technical Science of Russian Federation, professor, CEO Scientific & Industrial company «A VERS», Moscow.

Marinkin I.,

Doctor of medical sciences, academician of the Academy of medical and technical sciences ofRussian Federation, professor, rector of the Novosibirsk State Medical University, Head of the Department of Obstetrics and

Gynecology of the Pediatric Faculty, Novosibirsk

Suslonova N.,

Doctor of medical sciences, Academician of the Academy of Medical and Technical Sciences of the Russian

Federation, professor, Advisor to the Governor of the Moscow Region, Moscow

БИОХИМИЧЕСКАЯ РЕГУЛЯЦИЯ ФУНКЦИЙ ОРГАНИЗМА

Грачёв В.И.,

Доктор технических наук, академик Академии медико-технических наук Российской Федерации, профессор, генеральный директор - главный конструктор «Научно-производственная компания

"АВЕРС", г. Москва Маринкин И. О.,

Доктор медицинских наук, академик Академии медико-технических наук Российской Федерации, профессор, ректор ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет», заведующий кафедрой акушерства и гинекологии педиатрического факультета,г. Новосибирск

Суслонова Н.В.

Доктор медицинских наук, академик Академии медико-технических наук Российской Федерации,

профессор, советник губернатора Московской области, г. Москва

Abstract

The article describes in detail the biochemical processes occurring in the body during the production and transmission of nerve impulses. The protective functions of the internal environment of the organism, homeostasis and the role of mediators in the vital activity of the organism are described in detail. Аннотация

В статье подробно описаны биохимические процессы, происходящие в организме при получении и передаче нервного импульса. Описана подробно защитные функции внутренней среды организма, гомео-стаза и роль медиаторов в процессе жизнедеятельности организма.

Keywords: internal environment, tissue fluid, homeostasis, acetylcholine, norepinephrine, adrenaline, humoral regulation, sympatin, adrenaline, histamine, histaminopexia, bradycardin, serotonin, blood-brain barrier.

Ключевые слова: внутренняя среда, тканевая жидкость, гомеостаз, ацетилхолин, норадреналин, адреналин, гуморальная регуляция, симпатин, адреналин, гистамин, гистаминопексия, брадикардин, серото-нин, гематоэцефалический барьер.

Для современного физиолога чрезвычайно характерно стремление изучить химические процессы, лежащие в основе жизнедеятельности организма. Он не только сформировался, но и занял целый раздел науки. Это не всем известная биологическая химия, изучающая химические явления в живой природе, а именно физиология, т.е. наука о процессах, совершающихся в живой материи, использующая для решения стоящих перед ней задач все достижения современной химии - неорганической, органической, физической, биохимической и медицинской. Вместе с тем, это физиология молекулярная, изучающая жизнь и превращения веществ на уровне молекул, проникающая в функции отдельных элементов, из которых состоит клетка, ткани, органы и вся система целостного организма.

Внутренняя среда

Мы не знаем до сего времени, каковы реальные условия существования на других планетах. Формы бытия разнообразны. Но на Земле жизнь возможна

в очень ограниченных пределах и выдерживает едва заметные, по сравнению с космическими масштабами, колебавия и сдвиги. Если бактерия, вирус или амеба, в определенных условиях, еще способны вынести глубокое замораживание или сравнительно высокое нагревание, то человек неизбежно погибает, не защитив себя от них специальными, естественными или искусственными приспособлениями. Живой организм, особенно организм высших животных и человека, обладает удивительными свойствами сохранять свою жизнеспособность в самых неблагоприятных условиях. Он сопротивляется натиску бушующей стихии, продолжает жить при стремительных перепадах температуры воздуха и атмосферного давления, под обжигающими лучами солнца, в условиях ледяного дыхания Арктики и Антарктики. Он живет и может жить, потому что сохраняет постоянство своей внутренней среды.

Учение о внутренней среде - одна из вершин современного естествознания. Оно не только объединяет разные области биологии, позволяет связать воедино деятельность отдельных органов и физиологических систем, но и дает возможность осмыслить проблему жизни, понять взаимоотношения между организмом и природой, постичь секрет сохранения живой материи на земле. Чем глубже проникает человеческая мысль в таинственный мир внутренней среды, тем яснее становятся законы, управляющие существованием живых тел, тем отчетливее вырисовываются пути сохранения здоровья, молодости, работоспособности.

Как известно, наш организм может жить и развиваться лишь в том случае, если между ним и окружающей средой происходит постоянный обмен веществ. Из внешней среды организм получает необходимые питательные вещества и энергию. Внешняя среда направляет, регулирует и организует его деятельность, создает определенные условия для существования. Это относится не только к наиболее совершенному и сложно устроенному человеческому организму, но и к любому простейшему существу растительного и животного мира.

Для бактерии, инфузории или амебы, соприкасающейся своей поверхностью с каплей воды, в которой она живет, эта капля олицетворяет весь мир, всю внешнюю среду. Состав и свойства воды, наличие в ней определенных солей, способность пропускать лучи, определенная температура, определяют всю жизнедеятельность клетки, ее реакцию на внешние раздражения и размножение. Но у животных, организм которых состоит из различных по своему строению и деятельности многочисленных клеток, жидкость, омывающая поверхность тела, не является средой обитания для внутренних органов, например печени, легких, мозга, сердца. Пресная вода реки или соленая вода моря - это внешняя среда для живущего в ней организма, но не для отдельных клеток, из которых состоят его органы и ткани.

Воздушный океан, окружающий наше тело, не соприкасается с внутренними органами. Но ни одна клетка не может существовать, если не получает в достаточном количестве кислород и не удаляет отработанные продукты обмена веществ. Вот почему у сложных многоклеточных организмов в процессе эволюционного развития возникает собственная, так называемая «внутренняя среда», в известной мере отгороженная от окружающего мира.

По представлениям знаменитого французского ученого, одного из основоположников современной физиологии, Клода Бернара, внутренней средой является кровь. Это удивительнейшая по своему составу и свойствам жидкость, практически жидкая ткань, заполняющая многочисленные сосуды нашего тела, питающая его клетки, несущая им кислород, белки, углеводы, жиры, витамины и соли - т.е. все то, без чего невозможно их существование. Состав и свойства ее отличаются постоянством, и это позволяет организму вести организованную жизнь в меняющихся условиях земного существования.

Около четырех миллиардов лет назад - на поверхности океана, благодаря выбросам из недр земли и жестким ультрафиолетовым лучам солнца появилась первая живая клетка. Соленая вода моря омывала ее. Море стало питательной средой клетки. Она черпала из него необходимые питательные вещества и соли, отдавала продукты своего обмена.[1]

Живой организм, из которого на вершине своей эволюции произошел человек, усвоил и заключил в себе частицу моря. И до сих пор в наших артериях и венах течет жидкость, близкая по своему составу и свойствах к морской воде.

Кровь переносит огромное количество химических соединений, совершенно необходимых для жизненных процессов организма. Помимо питательных веществ, кислорода и отходов жизнедеятельности клеток, кровь содержит самые разнообразные составные части, без которых жизнь вообще немыслима. Для того чтобы жить и существовать, каждая клетка должна не только получать продукты питания, но и освобождаться от постепенно накопляющихся в ней продуктов метаболизма. Вот здесь-то и возникает великая проблема о возможных границах жизненного процесса, о той узкой полоске в сложном многообразии природы, в которой возможна жизнь. Ведь человек погибает, если температура его тела повышается на 5 - 6°С, если состав крови, ее осмотическое давление, кислотность или щелочность выходят за пределы какой-то очень стабильной величины. Зона комфорта для клеток органов и тканей ограничивается такими сжатыми пределами, что в некоторых случаях переход от здоровья к болезни почти незаметен.

Если содержание сахара в крови выходит за границы 70 - 120 мг в 100 мл, уже создается зона дискомфорта, ухудшенного самочувствия, преддверия болезни. А когда эти цифры падают ниже 50 мг или поднимаются выше 300 -400 мг, возникает ряд тяжелых расстройств, требующих неотложного врачебного вмешательства. Это относится не только к сахару, но и к другим составным частям крови - солям, продуктам тканевого обмена веществ, многим сложным химическим соединениям, накопление или отсутствие которых во внутренней среде неизбежно приводит организм к болезни.

Однако, понятие о внутренней среде не исчерпывается, одной лишь кровью. Понадобилось немало лет для доказательства, что в сложных организмах клетки органов не только не соприкасаются с атмосферным воздухом, но и не омываются кровью. В нормальных условиях эта жидкая ткань не покидает пределы кровеносной системы, не выливается из капилляров в межклеточные пространства. Природа мудро поставила преграду между нею и клетками.

Несмотря на совершенную, четко организованную систему регуляции состава крови, в ней могут возникнуть и неизбежно возникают то кратковременные, то затяжные колебания, опасные для нормального существования клеток. Постоянство состава крови оказалось недостаточным для клеток внутренних органов, особенно для нервных клеток

мозга, которые могут существовать лишь при очень устойчивом режиме.

Каждый орган создал для себя собственную комфортную среду, так называемую тканевую или межклеточную жидкость. Она образуется из крови, но отделена от нее особыми сложными образованиями, получившими название тканевых барьеров. Любой орган, будь то мозг, печень или почка, имеет свою микросреду со своим микроклиматом. Ученые назвали ее непосредственной средой органов и тканей. Из этой среды черпают клетки необходимые для их жизнедеятельности питательные вещества, а ей отдают продукты своего обмена. В том крошечном мирке, который окружает клетку, недопустимы бури или катастрофы, неожиданные изменения, непредвиденные сдвиги. Здесь царит относительный покой, залог размеренной, т.е. в какой-то мере независимой от внешних воздействий, жизни. Даже если меняются условия окружающего мира, повышается или понижается температура воздуха, колеблется атмосферное давление, нарастает влажность, усиливается радиация - во внутренней среде организма, к которой мы относим и микросреду органов и тканей, все остается на одном определенном уровне.

Постоянство внутренней среды, конечно, не представляет какую-то абсолютную величину. Оно, в достаточной степени, относительно, ибо в живом организме нет, и не может быть неколеблющегося равновесия. Для живой системы равновесие подобно смерти. Жизнь - это отрицание неподвижного, застывшего равновесия. Состав и свойства внутренней среды постепенно меняются, сдвигаются и снова приходят к некоторой средней величине. Но эта средняя величина сохраняется на каком-то определенном уровне, и колебания ее совершаются в зонах, наиболее благоприятных для жизни.

Благодаря устойчивости состава своей внутренней среды человек может переходить из одного внешнего окружения в другое. Он сохраняет эту устойчивость в Арктике и на экваторе, на дне океана и в космосе, на вершине Эльбруса и у берега моря. Извне и изнутри на организм постоянно действуют разнообразные «возмущающие» факторы. Прием пищи, время дня и ночи, атмосферное давление, различные внешние раздражители (свет, звуки, запахи) неизбежно вызывают характерные сдвига в составе и свойствах крови и тканевой жидкости. Но эти сдвиги, благодаря мощной системе регулирующих приспособлений, тут же сглаживаются, выравниваются, иногда и предупреждаются.

Гомеостаз

Уже не одно столетие крылатая фраза Клода Бернара «Постоянство внутренней среды организма - залог его свободной и независимой жизни -является источником огромного числа экспериментальных исследований и теоретических обобщений». Но лишь с конца двадцатых годов прошлого столетия, после того как американский физиолог Уолтер Кеннон сформулировал свое представление о гомеостазе, проблема постоянства внутренней

среды организма приобрела не только общебиологическое и медицинское, но и глубокое философское звучание. Как указывает Кеннон, организм отличается необычайной стабильностью, несмотря на то, что состоит из неустойчивых и чувствительных к различным воздействиям элементов. Вся его жизнедеятельность протекает на определенном практически неизменном уровне. Отдельные части нашего тела всегда устойчивы, потому что постоянна окружающая их питательная среда (fluid matrix). Это постоянство регулируется автоматически. Поскольку состав и свойства внутренней среды организма однородны и противостоят более или менее значительным колебаниям, отпадает необходимость в бесчисленных специальных приспособлениях, поддерживающих устойчивую деятельность отдельных органов и физиологических систем. Поэтому, постоянство внутренней среды нужно рассматривать как чрезвычайно экономичное устройство. [2]

Под гомеостазом следует понимать относительную устойчивость внутренней среды и физиологических функций организма (кровообращения, дыхания, пищеварения, обмена веществ и т. д.). Это система безупречно действующей автоматической стабилизации жизненных процессов. Понятие го-меостаз не разъясняет сущности явления. Оно лишь отражает тот факт, что при самых разнообразных условиях и потребностях основные физические и химические параметры состава и свойств внутренней среды организма сохраняют относительное постоянство. При этом, даже значительные («возмущающие») воздействия вызывают малые и лишь временные колебания, после чего вскоре восстанавливаются нормальные взаимоотношения. Поэтому, гомеостаз - обязательное условие существования всех млекопитающих. Известно множество разнообразных механизмов, определяющих постоянство внутренней среды и физиологическш функций. Механизмы обеспечиваются сложной системой приспособительных реакций, направленных на ограничение внешних влияний, способных вызвать нарушение гомеостаза, действующих постоянно и неизменно, хотя и в разной степени и с различной интенсивностью. Но, возникая, они встречают каждый раз противодействие со стороны защитных, компенсирующих систем организма. Благодаря этому, состав, физико-химические и физиологические свойства внутренней среды сохраняются на одном, определенном уровне.

Обмен веществ в организме нельзя уподобить сгоранию угля в топке паровоза или бензина в моторе автомобиля. В организме постоянно, ни на минуту не прекращаясь, протекают одновременно тысячи реакций, совершенно точно согласованных и взаимосвязанных. Все они совершаются таким образом, что концентрация необходимых для нормальной жизнедеятельности веществ - глюкозы, аминокислот, солей, микроэлементов - находятся примерно на одном и том же уровне, наиболее благоприятном для организма.

Как часто врачам приходится выслушивать жалобы на плохое самочувствие, вызванное переменой погоды, снижением атмосферного давления,

повышенной влажностью, а иногда и незначительными волнениями, огорчениями или заботами! Особенно чувствительны к этим сдвигам, в привычной обстановке, пожилые люди, лица, страдающие расстройствами нервной системы, сердечно-сосудистого аппарата. Повышение кровяного давления, раздражительность, бессонница, мигрени и многие другие болезненные состояния возникают нередко при незначительных внешних воздействиях, которые нормальный здоровый человек даже не замечает. А не замечает он их потому, что любое нарушение состава крови мгновенно исправляется и выравнивается многозвеньевой системой регуляторных приспособительных механизмов, которыми природа (даже с некоторым избытком) обеспечила организм.

Наш организм - очень сложная самоуправляемая и саморегулируемая лаборатория. В течение миллионов, а может быть, миллиардов лет создавались и отшлифовывались системы, поддерживающие постоянство среды и физиологических функций организма. Предположим, что человек упал и разбил колено. Колено болит, человек нервничает, трет ушибленную ногу. Это чрезвычайное происшествие, при котором происходит мобилизация резервных сил организма и в первую очередь симпатического отдела вегетативной нервной системы. В крови нарастает содержание адреналина, возбуждающего, тонизирующего организм, повышающего активность большинства его органов. Под влиянием адреналина усиливаются и учащаются сокращения сердца, суживаются сосуды, нарастает кровяное давление, повышается содержание сахара крови. Адреналин стимулирует свертывание крови, снимает утомление мышц. Одновременно многочисленные чувствительные системы внутренних органов - интерорецепторы, регистрирующие едва заметные колебания в составе внутренней среды, сигнализируют в центральную нервную систему, что нормальный режим системы нарушен. Здесь срабатывает система обратной связи. Это то, что мы называем саморегуляцией функций.

Стремясь выровнять наступивший сдвиг во внутренней среде, не допуская существенных отклонений от средней постоянной величины, организм начинает усиленно вырабатывать вещества, действие которых во многих отношениях противоположно действию адреналина. К ним относятся инсулин, ацетилхолин, в известной мере серотонин, гистамин. Активируется другой отдел вегетативной нервной системы - парасимпатический. Кровяное давление постепенно снижается, сосуды расширяются, сердце замедляет свой ритм, уровень сахара крови возвращается к норме. Организм быстро отрегулировал возникшие сдвиг и все вернулось к исходному уровню.

На этот раз болевое раздражение сыграло роль «возмущающего фактора», нарушившего гомеостаз на короткий период времени. Боль прошла, гомео-стаз восстановился. Болевой сигнал был необходим, он заставил человека принять необходимые меры для защиты организма от последствий

травмы. Гомеостатические механизмы оказалисъ прочными и в достаточной степени надежными.

Гуморальная регуляция

Каждый организм, безразлично, одноклеточный или многоклеточный, является единым целым. Все его органы тесно связаны друг с другом и управляются общим точным, слаженным механизмом. Чем выше развит организм, тем сложнее и тоньше устроена нервная система, тем больше и ее значение. Но в организме существует и так называемая гуморальная регуляция и координация работы отдельных органов и физиологических систем. Она осуществляется при помощи особых высокоактивных химических веществ накапливающихся в крови и тканях в процессе жизнедеятельности организма.

Клетки, ткани, органы выделяют в окружающую тканевую жидкость продукты обмена веществ, так называемые метаболиты. Во многих случаях это простейшие химические соединения, конечные продукты последовательных внутренних превращений, протекающих в живой материи, так называемые «отходы метаболизма». Но нередко, такие отходы обладают необычайной активностью и способны вызвать целую цепь новых физиологических процессов, образование новых химических соединений и специфических веществ.

К числу более сложных продуктов обмена относятся гормоны, выделяемые в кровь железами внутренней секреции (надпочечниками, гипофизом, щитовидной железой, половыми железами и т. д.), и медиаторы - перехватчики нервного возбуждения. Это сильнодействующие химические вещества, обычно довольно сложного состава, участвующие в подавляющем большинстве жизненных процессов. Они оказывают самое решительное влияние на разные стороны деятельности организма: действуют на психику, ухудшают и улучшают наше настроение, стимулируют физическую и умственную работоспособность, возбуждают половую активность. Любовь, зачатие и развитие плода, рост, созревание, инстинкты, эмоции, здоровье, болезни, все это проходят в нашей жизни под контролем эндокринной системы.

Вытяжки из желез внутренней секреции, а также и химически чистые препараты гормонов, искусственно полученные в лаборатории, применяются при лечении различных заболеваний. Инсулин, кортизон, тироксин и половые гормоны продаются во всех аптеках. Очищенные и синтетические гормональные препараты приносят огромную пользу людям. Учение о физиологии, фармакологии и патологии органов внутренней секреции превратилось за последние годы в один из важнейших разделов современной биологии.

Но в живом организме, клетки эндокринных желез, выбрасывают в кровь не химически чистый гормон, а комплексы веществ, содержащие сложные продукты обмена (белкового, липидного, углеводного), тесно связанные с активным началом и усиливающие или ослабляюшие его действие. Все эти неспецифические вещества принимают самое активное участие в гармоническом регулировании

жизненных функций организма. Поступая в кровь, лимфу, тканевую жидкость, они играют важную роль гуморальной регуляции физиологических процессов, осуществляемой через жидкие среды.

Гуморальная регуляция тесно связана с нервной и образует совместно с ней единый нервно-гуморальный механизм регуляторных приспособлений организма. Нервные и гуморальные факторы столь тесно переплетаются друг с другом, что всякое противостояние их недопустимо, как недопустимо расчленение процессов регуляции и координации функций в организме на отдельные автономные компоненты. Все эти виды регуляции настолько тесно связаны друг с другом, что нарушение одного из них, как правило, дезорганизует остальные.[3]

На ранних этапах эволюции, когда нервная система отсутствовала, взаимосвязь между отдельными клетками и даже органами осуществлялась гуморальным путем. Но по мере развития нервной системы, по мере ее совершенствования на высших ступенях физиологического развития, гуморальная система все больше и больше подчиняется нервной. Разнообразные продукты обмена веществ (метаболизма), известные под названием метаболитов, образующиеся под влиянием нервных импульсов, в свою очередь могут действовать как раздражители на клетки органов или окончания чувствительных нервов, вызывая рефлекторным путем определенные физиологические, а иногда и патологические процессы.[]

Влияние нервной системы на химические превращения в органах и на образование биологически активных веществ подробно изучено и ни у кого не вызывает сомнений, но далеко не всегда учитывается влияние, оказываемое химическими соединениями, образующимися в организме, на состояние самой нервной системы. Деятельность головного и спинного мозга зависит от кровоснабжения и обмена веществ в самих нервных клетках и нервных волокнах, от химического состава и физико-химических свойств их микросреды. Здесь имеет место теснейшая взаимвая связь, взаимная обусловленность жизненных явлений.

Медиаторы

Катехоламины. Ацетилхолин

Мысль о том, что передача возбуждения с нервного окончания на клетки органов осу-щестевлется при помощи химических веществ, возникла уже давно. Но доказано это было только в двадцатых годах прошлого столетия. Вещества, образующиеся при возбуждении, получили название медиаторов (трансмиттеров) для передатчиков нервного возбуждения. Место их образования -окончания нервных волокон, где они появляются в тот момент, когда нервный импульс приходит в рабочий орган, например в мышцу или железистую клетку. Они образуются в синапсах, связывающих между собой нервные клетки центральной нервной системы и периферических нервных узлов, а также в нервных стволах. Для того чтобы понять, как действуют медиаторы, проделали несколько простых, но весьма демонстративных опытов.

Для этой цели мы использовали лягушку. Не случайно, ряд законов жизнедеятельности организма был изучен именно на этом неприхотливом и очень удобном для эксперимента животном. Деятельность сердца лягушки можно изучать в течение нескольких суток, если питать его вместо крови искусственным раствором солей, так называемой жидкостью Рингера, по составу своему напоминающей плазму крови. Эту жидкость, после того как она прошла через сердце, можно собрать в стаканчик и подействовать ею на сердце другой лягушки.

Напомним, что сердцем управляют два нерва: замедляющий его деятельность - блуждающий нерв и усиливающий и ускоряющий - симпатический. При раздражении блуждающего нерва слабым электрическим током сила сердечных сокращений уменьшается, ритм и сила сердечных сокращений уменьшается, ритм их замедляется, в то время как раздражение симпатического нерва усиливает их и учащает деятельность сердца.

После этих предварительных замечаний переходим к описанию опыта. Начнем с раздражения блуждающего нерва. Мы сразу заметим, что сердце стало сокращаться медленно, что сила отдельных сокращений уменьшилась. Все это было открыто много лет назад. Но имеется и новое в этом опыте. Если жидностью Рингера, оттекающей от замедлившего свою деятельность сердца, подействовать на свежее сердце лягушки, оно тоже начнет медленнее и слабее сокращаться. По-видимому, в жидкости появились вещества, подавляющие работу сердца.

Мы изменили условия опыта и стали раздражать синаптический нерв. Сердце ускорило и усилило свою деятельность, а под воздействием оттекающей от него жидкости свежее сердце тоже начало сильнее и быстрее сокращаться. Следовательно, медиаторы, образовавшиеся в нервных окончаниях, передают возбуждение с нерва на рабочий орган. Поэтому они и называются передатчиками нервного возбуждения. Подобные опыты были поставлены еще в начале двадцатых годов прошлого столетия австрийским ученым Отто Леви, впоследствии Нобелевским лауреатом и послужили началом учения о химической передаче нервного возбуждения.

В настоящее время уставлено, что вещества, накапливающиеся в физиологическом растворе поваренной соли или в жидкости Рингера при раздражении блуждающего нерва, близки к ацетилхо-лину, а вещества, образующиеся при раздражении симпатического нерва - к адреналину.

Наряду с другими биологически активными веществами медиаторы, поступая в кровь, принимают участие в регуляции и координации физиологических процессов. Из этого следует, что необходимо различатъ их роль в медиации и регуляции. Ацетилхолин - медиатор парасимпатической системы - является сложным эфиром холина и уксусной кислоты. Он образуется при участии синтезирующего фермента - холинацетилазы, активность которого в клетках изменяется под влиянием условий среды и тканевого обмена. Ацетилхолин

нестоек, и срок его существования крайне ограничен. Выполнив свою задачу ацетилхолин, образовавшийся в нервных окончаниях, мгновенно расщепляется на свои составные части (уксусную кислоту и холин) под влиянием фермента холинэстеразы. Ацетилхолин приспособлен для выполнения определенных задач в отдельных органах, и избыточное накопление его может вызвать тяжелые болезненные изменения во всем организме.

Иначе обстоит дело с медиаторами симпатического ряда - симпатинами. Доказано, что симпатические реакции в организме протекают при участии гормона мозгового слоя надпочечников - адреналина, его предшественников и продуктов превращения, известных под названием катехоламинов. К этой группе веществ относятся адреналин, норадре-налин и допамин, т.е. те соединения, очень близкие друг другу по химическому строению. Адреналин принято называть гормоном-медиатором.

В 1933 году, бельгийский ученый Бакк высказал предположение, что симпатины в одних случаях являются адреналином, в других - его предшественником - норадреналином. В середине пятидесятых годов ХХ столетия советсквй биохимик А.М. Утевский предположил, что симпатины - сложная система адреналина, норадреналива и промежуточных продуктов их обмена. Но в настоящее время установлено, что симпатическая медиация су-ществляется с помощью норадревалина. [4]

Медиаторы обладают удивительными свойствами. Они действуют в необычайно малых количествах, иногда в разведении 1 : 100 - 200 млн.

И здесь можно привести пример, взяв обычную медицинскую пиявку и вырезав у нее из спины кусочек мышцы. И если погрузить этот кусочек в раствор ацетилхолина в разведении 1 : 200 млн., мышца пиявки начнет сокращаться. Она отвечает на незначительное количество ацетилхолина, содержащееся в жидкости Рингера, крови или в вытяжках из тканей.

Какое же значение имеют медиаторы для передачи нервного импульса? Этому вопросу посвящено бесчисленное количество экспериментальных работ, выполненных во всех лабораториях мира. Еще в 1924 году советский физиолог А. Ф. Самойлов высказал предположение, что нервы передают возбуждение на мышщу посредством медиаторов. Вслед за ним к такому же выводу пришел выдающийся английский физиолог Ч. Шеррингтон. То, что казалось 100 лет назад лишь малообоснованным предположением, сегодня излагается во всех учебниках физиологии, как установлевный факт. Мало того, в дальнейшем удалось показать, что нервные стволы не являются пассивными проводниками импульсов. При возбуждении они выделяют специфические активные вещества, имеющие большое значение для передачи возбуждения. Медиаторы образуются как при движении нервного импульса из нервного центра к органу-исполнителю, так и при сигнализации с периферии в центры. Они выделяются нервными окончаниями при

поступлении импульса в эффекторную клетку и аксонами нейронов при симпатической передаче.

Центростремительные нервные импульсы, возникшие в кожном рецепторе, проникают через задние корешки в спинной мозг, зрительные бугры и кору головного мозга. Возбуждение одних клеток вызывает в свою очередь последовательную активацию других. Возбужденная нервная клетка начинает выделять специфическпе продукты обмена (ацетилхолин, норадревалин, серотонин), которые, действуя через соответствующие синапсы на соседние клетки, в свою очередь усиливают или ослабляют их деятельность. Таким образом, возникает длинная цепь, по которой нервный импульс передается от клетки к клетке, с нервного окончания в центральную нервную систему и т.д. А использованный медиатор разрушается и становится неактивным.

Особо важное значение, для химической регуляции функций, имеет взаимодействие медиатора с рецептором. Рецептор, принимающий центробежные нервные импульсы, можно рассматривать как входное устройство, через которое специфическая информация поступает из нервных окончаний в эф-фекторную клетку. Одни рецепторы отвечают на действие ацетилхолина (холинорецепторы), другие - катехоламинов (адренорецепторы), третьи - серо-тонина. Работы советских ученых в середине ХХ века (Х.С. Коштоянца, Т.М. Турпева, Б.Н. Ману-хина), в немалой степени способствовали выяснению роли и значения этих воспринимающих образований в реализации нервных импульсов. Устано-ваено, что чувствительность рецепторов, их способность приходить в состояние возбуждения, под влиянием различных медиаторов, т. е. то, что принято называть реактивностью, в значительной мере определяет действие медиатора на органы -исполнители. Так, например, при экспериментальной гипертонии у животных чувствительность ад-ренорецепторов к адреналину возрастает в 2,3 раза, а к норадреналину - в 3,2 раза. Следовательно, одно и то же количество медиаторов может вызвать у животного, страдающего гипертонией, более резкое повышение кровяного давления, чем у здорового, нормального животного. [5]

В центральной нервной системе передача возбуждения с одной клетки на другую также совершается при участии медиаторов. В различных участках головного и спинного мозга, в качестве передатчиков нервного возбуждения, действуют разнообразные химические соединения, например норадреналин, допамин, ацетилхолин, серотонин, гамма-аминомасляная кислота, глютаминовая кислота и др. Набор определенных медиаторов характерен не для отдельных структурных образований мозга, а для функциональных систем, в которые могут входить различные по своему строению нервные образования, объединяющиеся для выполнения какого-либо целенаправленного действия.

На Международном съезде физиологов в Токио в 1965 году, возник вопрос: какие же вещества, образующиеся в центральной нервной системе, следует считать медиаторами?

Доказательством медиаторной роли того или другого химического вещества может служитъ наличие его в телах нейронов и особенно в окончаниях аксонов, способность синтезироваться внутри нервных клеток, присутствие синтезирующих и расщепляющих это вещество ферментов, существование связанных (неактивных) форм. Медиаторы должны освобождаться при нервных импульсах, даже вызванных электрическим током. Тонкие методы электронной микроскопии, гистохимии, ультрацентрифугирования и т.д., позволили сделать важные выводы о существовании в центральной нервной системе многочисленных групп нейронов, каждый из которых имеет не только специфические физиологические, но и биохимические особенности. В нервной ткани постоянно происходят образование и распад разнообразных химических передатчиков. Одни из них обладают возбуждающими, другие тормозящими свойствами, т.е. существуют медиаторы как усиливающие, так и подавляющие деятельность отдельных нервных образований.

Доказано существование в мозге, по крайней мере, трех биохимических нейронных систем - ад-ренергической, холинергической и серотонинерги-ческой. В первой передача нервного возбуждения осуществляется норадреналином и его предшественником - допамином, во второй - ацетилхоли-ном, в третьей - серотонином.

Скандинавские исследователи составили даже приблизительную схему распределения этих систем в ткани мозга. Они различают:

1) норадреналиновую нейронную систему, которая локализуется преимущественно в ретикулярной формации ствола мозга, в гипоталамусе, лим-бических структурах переднего мозга и в коре больших полушарий;

2) допаминовую систему в структурах среднего мозга и подкорковых образованиях (бледном шаре);

3) серотониновую нейронную систему, проходящую через средний мозг к гипоталамусу и лим-бическим структурам переднего мозга.

Холинергические системы расположены большей частью в глубоких слоях коры мозга, подкорковых структурах, гипоталамусе (преимущественно переднем) и в ретикулярной формации мозгового ствола.

Гистамин

Одним из наиболее важных биологически активных веществ, образующихся в организме и имеющих непосредственное отношение к проблеме боли, является гистамин. Химическое строение его хорошо изучено. В известной мере гистамин можно считать медиатором. Но действие его значительно сложнее и шире, чем передача нервного возбуждения. Гистамин содержится в спорынье (маточных рожках), из которой его получают для научных и фармакологических целей.

Интерес к гистамину необычайно возрос, с тех пор как его удалось выделять почти из всех органов человека и животных. Он постоянно содержится в крови, но количество его не превышает 0,05 - 0,06 мг на 1 л жидкости. Зато из 1 кг бычьего легкого

удается извлечь 30 мг, а из 1 кг печени 2,5 мг гиста-мина. В то же время, некоторые авторы утверждают, что 1 кг легких взрослого человека содержит до 70 мг гистамина, а 1 кг кожи человека - 30 мг. Много гистамина в селезенке кролика, сердце коровы, нервных клетках человека и животных. Но этот гистамин неактивен. Он связан белками и не в состоянии проявить свое действие, пока не освободится из связанной формы. И вот именно освобождение гистамина играет важнейшую роль в возникновении многих болезненных состояний.

Гистамин образуется в организме из аминокислоты - гистидина. Под влиянием фермента декар-боксилазы, гистидин превращается в гистамин. И чем активнее фермент, тем интенсивнее он образует гистамин, тем большие количества этого продукта поступают в кровь и ткани. По мере образования гистамин связывается тканями, превращаясь в неактивную форму, либо разрушается ферментом-окислителем, известным под названием диами-ноксидазы или гистаминазы.

Образование гистамина происходит во многих органах и тканях, например в печени, почках, поджелудочной железе, но особенно интенсивно в кишечнике, где оно осуществляется при весьма деятельном участии кишечных бактерий. Небольшое количество гистамина поступает в организм с пищей - молоком, мясом, некоторыми овощами (шпинатом, помидорами и др.).

Хотя свободного гистамина в организме сравнительно мало, но действие его необычайно многообразно и охватывает самые различные физиологические процессы и функции. Под влиянием гиста-мина повышается проницаемость сосудистых стенок, расширяются кровеносные капилляры, сужаются артерии, снижается кровяное давление, усиливается слезотечение, уменьшается выделение мочи. В нормальном, здоровом организме гистамин участвуе во многих физиологических процессах, регулируя деятельность органов, стимулируя их в одних случаях и ослабляя в других. Как неотъемлемая составная часть, он входит в комплекс биологически активных веществ, циркулирующих в крови или находится в тканях. Без участия гиста-мина не может осуществляться гуморальная регуляция функций. Гистамин - один из сильнейших возбудителей желудочной секреции. В клинике внутренних болезней широко применяется гиста-миновая проба, которая позволяет решить вопрос о состоянии желез желудка. Если после введения ги-стамина в кровь желудочный сок не выделяется, можно сделать вывод, что слизистая желудка атрофирована и железы ее либо вовсе отсутствуют, либо потеряли способность вырабатывать соляную кислоту и перевариваюшие пищу ферменты. Гиста-миновая проба позволяет отличать органические изменения в желудке от функциональных. В последнее время гистамину приписывают большое значение в возникновении язвенной болезни желудка. По-видимому, повышенная кислотность желудочного сока в значительной мере связана с высоким содержанием гистамина в крови и тканях.

При подкожной инъекции гистамина резко повышается функция мозгового слоя надпочечников. Гормон этих желез - адреналин - поступает при этом в кровь и вызывает ряд характерных сдвигов в деятельности организма. В клинической практике, для того чтобы проверить, нет ли у больного злокачественной опухоли надпочечника - феохромоци-томы, вводят небольшое количество гистамина. Если действительно имеется феохромоцитома, то она начинает выбрасывать в кровь свои запасы адреналина, во много раз превышающие норму, что позволяет с большей вероятностью поставить диагноз опухоли.

Каждому из нас приходилось встречать людей, особо чувствительных к некоторым обычным, ничем не примечательным воздействиям на организм. Одни не выносят запаха хвои, другие - свежего сена, третьи - масляной краски. Много раз можно услышать, что кто-то из знакомых необычайно чувствителен к творогу, другой - к землянике, третий - к ракам и т. д. Стоит им только поесть блюдо, изготовленное из «неугодных» организму продуктов, как кожа у них покрывается сыпью или волдырями, возникает мучительный зуд, отекают отдельные участки тела (отек Квинке), а иногда начинаются приступы какого-то странного беспокойства, крапивницы, мигрени, насморка, бронхиальной астмы, лихорадки. Все эти состояния - разнообразные проявления аллергии, в той или иной степени связанные с нарушениями гистаминового обмена. [6]

Под влиянием сложных и многообразных процессов, совершающихся в организме, вызванных некоторыми воздействиями из окружающего нас мира, например охлаждением, перегревом, ожогом, солнечными лучами, гистамин освобождается из связанной формы. Переполненные гистамином тканевые депо, эти «склады», насыщенные неактивным, связанным гистамином, начинают опорожняться. В кровь поступает свободный и весьма «агрессивный» гистамин. Он повышает проницаемость сосудов, расширяет капилляры, снижает давление крови, усиливает секрецию желудочного сока. Опустевшее депо быстро заполняются вновь образовавшимся гистамином, который, в свою очередь, может легко освободиться и перейти в кровь. Этому «гистаминовому наводнению» организм противопоставляет мощную систему обороны. Но в некоторых случаях поступление превышает разрушение, и тогда-то возникает многообразное болезненное состояние, которое врачи называют аллергическим. Разумеется, нельзя ставить знак равенства между аллергией и гистамином. Проявление аллергии не сводится к действию одного только ги-стамина и гистаминовому отравлению. Но, как правило, без его участия не возникает аллергических явлений.

Гистамин действует в организме при разведении в десятки миллионов раз. Тысячные доли миллиграмма способны вызвать сокращение изолированной кишки морской свинки. Накопление сравнительно небольших количеств гистамина в крови

человека вызывает у него тяжелые нарушения самочувствия, возникновение самых неожиданных расстройств.

Фармакологическая промышленность синтезировала несколько десятков препаратов противо-гистаминного действия - антигистаминов. При введении в организм они препятствуют проявлению его токсических свойств. Это очень легко доказать в лабораторном опыте. Например, если морской свинке ввести димедрол и после него четырехкратную смертельную дозу гистамина, свинка остается в живых.

Эти препараты можно приобрести во всём мире. Это димедрол, диазолин (антерган), су-прастин, пипольфен, антистин и др. Механизм их действия сложен и не всегда ясен. В основном ан-тигистамины блокируют чувствительные к гиста-мину тканевые элементы. Они как бы закрывают цель, в которую бьет молекула гистамина. Разные препараты действуют по-разному. Одни из них подавляют ферменты, образующие гистамин из ги-стидина, другие активируют разрушение гиста-мина, третьи препятствуют выходу связанного ги-стамина в организм. В определенной степени все антигистамины влияют на центральную и периферическую нервную систему. Положив таблетку димедрола на язык, мы чувствуем легкую анестезию, а проглотив ее, засыпаем глубоким сном, как от снотворного.

Антигистамины имеют огромное значение в связи с проблемой лучевой болезни. Работами многих ученых доказано, что под влиянием ионизирующей радиации, в том числе и космических лучей, в крови и тканях резко возрастает количество гиста-мина. А там, где имеется гистамин - нужны проти-вогистамины.

Выбор препарата в каждом отдельном случае зависит только от характера заболевания, наличия препарата в продаже и, в известной степени, от опыта врача и индивидуальных особенностей больного.

Появление противогистаминных препаратов на фармакологическом рынке сыграло огромную роль в лечении многих заболеваний. Но в шестидесятых годах ХХ века новые работы физиологов принесли неожиданное открытие. Оказалось, что организм вырабатывает соственные, естественные противогистамины. Тонкими лабораторными исследованиями удалось показать, что кровь здорового человека способна нейтрализовать добавленный к ней гистамин. Открытие это принадлежит французскому ученому Парро, который дал описанному им явлению название гистаминопексии, а самый эффект обезвреживания гистамина назвал гистаминопексическим.

Феномен гистаминопексии обусловлен наличием в нормальной сыворотке крови особого белка - плазмапексина I, который по своему химическому составу относится к псевдогамма-глобулинам. Содержание его в крови составляет 0,4 - 0,7% всех белков сыворотки. Плазмапексин связывает не только гистамин, но и другие биологически актив-

ные вещества (серотонин, ацетилхолин, оксито-цин). Однако он не связывает брадикинин - вещество, имеющее непосредственное отношение к возникновению боли.

В дальнейшем было установлено, что отсутствие гистаминопексического эффекта в сыворотке больных с различными заболеваниями зависит не только от отсутствия плазмапексина I, но и от появления в крови плазмапексина II, неспособного связать гистамин в крови и актипексина I, подавляющего связывание гистамина плазмапексином I.

В центральной научной лаборатории Новосибирского государственного медицинского университета нами был подробно изучен гистаминопекси-ческай эффект при различных заболеваниях. Оказалось, что при некоторых формах патологии (аллергических, нервных) сыворотка крови теряет способность связывать добавленный к ней гиста-мин. Это достоверно наблюдается у больных бронхиальной астмой, вазомоторным ринитом, крапивницей. И хотя содержание в крови свободного ги-стамина у этих больных может быть ниже нормы, он отличается особой активностью из-за отсутствия гистаминопексического эффекта и даже в самых незначительных количествах способен вызывать аллергические явления.

Серотонин (5-окситриптамин)

Примерно в сороковых годах ХХ столетия американские ученые Рапорт, Грин и Пейдж выделили из бычьей сыворотки вещество, способное повышать кровяное давление. Оно и было названо ими серотонином, т. е. веществом, выделенным из сыворотки (по латыни serum) и повышающим кровяное давление. За годы, прошедшие с того времени, свойства серотонина подробно изучены и сам он уже синтезирован для лекарственных нужд. Формула его хорошо известна, но роль в регуляции функций представляется еще довольно спорной. Можно счиать, что серотонин - истинный медиатор. Он отвечает всем требованиям, предъявляемым к этому типу веществ. Подобно катехолами-нам и ацетилхолину, серотонин осуществляет передачу импульсов с одной нервной клетки на другую. В головном мозге имеются группы нейронов, особенно чувствительных к серотонину, деятельность которых связана с его образованием и распадом. Нейроны эти сосредоточены преимущественно в ядрах подбугорья и в среднем мозге. В литре крови нормального здорового человека содержится приблизительно от 0,06 до 0,2 мг серотонина. Основная масса его находится в кровяных пластинках, так называемых тромбоцитах.

В течение многих лет ученые разных стран пытаются разгадать роль серотонина в осуществлении процессов жизнедеятельности отдельных органов и всего организма в целом. В настоящее время известно, что серотонин принимает участие в регуляции деятельности головного и спинного мозга, двигательной, сердечно-сосудистой, пищеварительной, выделительной и многих других физиологических систем. Обычно серотонин находится в тканях в виде связанной, неактивной

формы. Под влиянием некоторых воздействий и, особенно, при введении различных лекарственных препаратов (например, резерпина) серотонин освобождается из связанной формы и поступает в кровь. Но «свободная жизнь» его, как правило, непродолжительна. Почти во всех тканях содержится фермент - моноаминоксидаза, довольво быстро инак-тивирующий серотонин в организме. [7]

В последнее время исследователи придают большое значение серотонину в предотвращении инфаркта миокарда. Хотя в этом вопросе еще далеко нет полной ясности, при сердечных болях нередко назначают препараты, способные повысить уровень серотонина в крови. Имеются результаты исследований подтверждающие, что накопление серотонина в мышце сердца препятствует развитию инфаркта. Впрочем, такое утверждение требует дополнительной проверки, еще слишком много белых пятен в этой области знания.

Недостагочно изучено также влияние серото-нина на вегетативную нервную систему. В одних случаях его действие подобно возбуждению симпатической нервной системы, в других - парасимпатической. Не исключено, что это зависит от дозы введенного препарата, а быть может, от исходного состояния, вернее, настройки центральных и периферических отделов комплексной вегетативно-гуморальной системы.

Во многих случаях серотонин обладает проти-восудорожными и успокаивающими свойствами. Накапливаясь в центральной нервной системе, он подавляет ее активность. Не случайно так много внимания уделяет медицинская наука изучению обмена серотонина у больных с различмыми психическими расстройствами. Несомненно, также участие серотонина в возникновении целого ряда других заболеваний. Видимо, избыточное содержание его в оргазме способствует развитию язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Установлено, что в некоторых злокачественных опухолях (например, в феохромоцитоме) можно обнаружить целые «залежи» серотонина. Нередко в моче больных, страдающих злокачественными опухолями, обнаруживается в большом количестве 5-оксиин-долуксусная кислота - продукт превращения серо-тонина.

А также, не последнюю роль играет серотонин в возникновении и развитии болевого синдрома.

И подводя итог вышеизложенному и более ранним нашим публикациям, можно сделать несколько замечаний об участии биологически активных веществ (медиаторов, гормонов, различных химических соединений, так называемых метаболитов) в регуляции функций. Как они осуществляют гуморальную регуляцию функций? Какова их роль в системе гомеостаза?[8]

Исследования последних лет локализовали, что для изучения состояния вегетативной нервной системы у человека и животных можно использовать методы определения биологической активности крови. Это значит, что исследуя содержание в крови некоторых гормонов и медиаторов, например

катехоламинов, ацетилхолина, гистамина, серото-нина и др., можно получить представление о состоянии и реактивности (т. е. готовности к действию) различных отделов вегетативного аппарата. Высокое содержание в крови адреналина и норадрена-лина говорит о повышенной активности симпатического отдела, а высокий уровень ацетилхолина и отчасти гистамина и серотонина - парасимпатического.

Общая биологическая активность крови, т.е. влияние, которое она оказывает на определенные функции, органы и ткани (изолированное сердце и кишечник лягушки, кровяное давление у кошки и кролика, спинная мышца пиявки, прямая мышца живота лягушки и др.), зависит от соотношения в ней веществ, возбуждающих симпатические и парасимпатические нервные элементы.

У здоровых людей биологическая активность крови волнообразно колеблется в довольно узких границах. При этом соотношение гормонов, медиаторов, ферментов, различных солей в крови непрерывно меняется, то повышаясь, то снижаясь. Оно зависит от потребностей организма, различных при тех или иных условиях, а также от состояния последовательно включающихся, по мере необходимости, регуляторных систем, основная задача которых сводится к сохранению постоянства внутренней среды.

Нарастание в крови содержания химически активных веществ одного ряда, например симпатических, автоматически вызывает накопление веществ противоположного действия - парасимпатических, компенсирующих, уравновешивающих или сглаживающих действие первых. Это все та же, испытанная и проверенная миллионами лет эволюционного развития система гомеостаза.

Чрезвычайно сложные, постоянно меняющиеся количественные и качественные соотношения симпатических и парасимпатических веществ в крови не только отражают, но и определяют состояние вегетативной нервной системы. Совершенно естественно, что накопление во внутренней среде ацетилхолина, вызванное как его усиленным новообразованием, так и недостаточным связыванием эритроцитами и тканевыми элементами, слабостью расщепляющих механизмов и особой чувствительностью холинорецепторов, всегда создает благоприятную почву для возникновения парасимпатических реакций. И напротив, высокое содержание адреналина, норадреналина, их предшественников и продуктов распада является первым признаком симпатической «настройки» организма.

При различных заболеваниях регуляторные механизмы начинают действовать с перебоями, своевременно не включаются и вызывают извращенные реакции. Взаимоотношения между нервными, гуморальными и гормональными механизмами нарушаются, результатом чего является возникновение длительных или кратковременных состояний расстройства регуляции в виде приступов, нарушения сна и бодрствования, разнообраз-

ных болезненных и болевых явлений, происхождение которых требует в каждом отдельном случае специальной расшифровки.

Мозговой барьер

Одновременно, наряду с быстрой передачей от рецепторов по нервам в центральную нервную систему, идут более медленные «донесения» через кровь об опасности, раздражении или повреждении. Физиологическая информация поступает в мозг не только по нервным путям, но и через особую защитную систему, так называемый гематоэн-цефалический (кровемозговой) барьер, «донесения» приходят в мозг также и из крови.

Еще в конце XIX века знаменитый немецкий микробиолог Пауль Эрлих установил, что некоторым краскам путь в нервную ткань закрыт. Но лишь во втором десятилетии ХХ века был поставлен опыт, блестяще подтвердивший наблюдения Эр-лиха. Белому кролику ввели в вену довольно большое количество синей краски, так называемого три-панового синего. Тело кролика посинело. Синими стали уши, глаза, губы, лапки. Когда кролика остригли, оказалось, что вся его кожа окрасилась в синий цвет. Животное подвергли анатомическому исследованию. Оно было целиком пропитано краской. Трипановый синий проник во все органы: в мышцы, печень, легкие, почки, кишечник. При этом, одни ткани содержали больше краски, другие меньше. Но ни миллиграмма красителя не проникла в мозг животного. На своем пути она встретила препятствие, которое помешало ей попасть в нервные клетки или в жидкость, омывающую головной и спинной мозг, хорошо известную врачам и биологам, как спинномозговую жидкость.

Многие исследователи в разных лабораториях проверяли этот классический опыт. Вместо трипа-нового синего животным вводили самые разнообразные вещества - краски, соли, лекарства, гормоны, яды. А в середине ХХ века стали вводить радиоактивные изотопы. Выдающийся советский физиолог Л.С. Штерн еще в двадцатых годах ХХ века подробно изучила механизм проникновения из крови в мозг различных веществ и впервые ввела в науку название «гематоэнцефалический», т.е. кро-вемозговой барьер.

Было установлено, что одни вещества свободно переходят из крови в центральную нервную систему, другие почти полностью задерживаются барьером, третьи проникают в минимальных количествах и могут быть открыты в мозге и спинномозговой жидкости только при помощи особо чувствительных методов исследования.

Между кровью и центральной нервной системой находится своеобразный физиологический механизм, охраняющий ее изнутри со стороны крови, точно так же как от всяких внешних воздействий ее охраняет прочный костный скелет - череп и позвоночный столб.

Гематоэнцефалический барьер защищает центральную нервную систему от всевозможных чужеродных ядовитых веществ, проникших в кровь и способных повредить, отравить, разрушить необычайно чувствительные нервные клетки головного и

спинного мозга. Барьер как бы стоит на страже мозга, не пропуская из крови различные яды, которые могут оказаться для него смертельными. Такие яды нередко образуются в организме при многих заболеваниях или случайно попадают в ток крови, например при отравлениях.

Конечно, наивно было бы думать, что гемато-энцефалический барьер является абсолютной преградой, как бы бронированной дверью, закрывающей вход в центральную нервную систему. Непроницаемость его относительна и зависит в значительной степени от количества и концентрации находящихся в крови веществ, от состояния организма, внешних воздействий и ряда других причин, обусловленных раздражениями, поступающими из внешней или внутренней среды.

Синие кролики с неправдоподобно окрашенными слизистыми оболочками, носами, глазами и ушами позволили выявить в организме человека и животных очень важное защитное приспособление, без которого центральная нервная система не могла бы существовать.

Вирусные энцефалиты, столбняк, сифилис мозга, прогрессивный паралич. Кто не знает об этих заболеваниях центральной нервной системы? Как трудно, подчас невозможно бороться за жизнь и здоровье больных, в мозге которых находится инфекционное начало.

При определенных условиях вирусы сравнительно легко проникают в мозг и спинномозговую жидкость. Например, токсин столбняка имеет особое сродство к нервной ткани, бледная спирохета (возбудитель сифилиса) тоже находит путь в центральную нервную систему. Но лекарства, которые могли бы уничтожить вирус, нейтрализовать столбнячный яд, убить спирохету, почти не проникают в мозг.

И все, чем гордятся современная наука, что было сделано десятилетиями упорного труда многих тысяч ученых, оказывается бессильным перед врагом, засевшим в нервной ткани, как бы отгородившимся от всего организма непроницаемой преградой, крепостной стеной, через которую почти не проходят некоторые антибиотики, сульфамиды, соединения мышьяка, висмут, йод и лечебные сыворотки. [9]

С тех пор, как была изготовлена противостолбнячная сыворотка, число заболеваний столбняком резко снизилось. Такая сыворотка, вовремя введенная при ранениях, предохраняет от заболевания, а во многих случаях и излечивает его, если болезнь своевременно распознана и лечение начато на самых ранних стадиях. Однако, несмотря на профилактическое применение сыворотки, обязательное при каждом ранении, угроза столбнячной инфекции еще не изжита. Это показал опыт второй мировой войны и последующих локальных войн, а также опыт лечения травматических поражений мирного времени.

Если стоябняк уже развился, если его яд -столбнячный токсин проник в нервную систему, связался с нервными клетками, введение противо-

столбнячной сыворотки, во многих случаях, не спасает больного. Поступая в кровь, даже иногда в огромных количествах, сыворотка не приходит в соприкосновение с токсином. На пути ее становится гематоэнцефалический барьер, и человек, заразившийся столбняком, погибает, хотя организм его переполнен защитными веществами - антителами, способными обезвредить с избытком весь токсин, накопившийся в нервных клетках. Но столбнячный яд находится по одну сторону барьера, а противоядие - по другую. Ученые вводили в кровь собаки или лошади огромные количества противостолбнячной сыворотки, а затем впрыскивали в мозг небольшие дозы столбнячного токсина, и животные погибали от тяжелейшего столбняка, хотя организм их был насыщен антителами.

То же самое происходит и при некоторых формах энцефалита. Вирус находится в центральной нервной системе, а антитела не в состоянии проникнуть из крови в мозг и обезвредить инфекционное начало, так как оно ограждено мозговым барьером. Организм располагает всеми средствами необходимыми для полного уничтожения любых вирусов, но не может их доставить к нервной клетке, где живет и размножается возбудитель. Значит ли это, что центральная нервная система окружена чем-то вроде «крепостного вала», за которым укрываются бактерии, вирусы и яды?

И на самом деле, когда-то ученые, таким образом, представляли функцию гематоэнцефаличе-ского барьера. Барьер защищает нервные клетки от находящихся в крови вредных для нервной системы веществ, не пропускает в мозг и спинномозговую жидкость случайно попавшие в организм яды или образовавшиеся в процессе обмена ядовитые вещества и попутно задерживает лекарства, необходимые для уничтожения инфекционного начала, проникшего тем или иным путем непосредственно в центральную нервную систему.

Некоторые исследователи высказывали предположение, что мозг окружен какой-то «решеткой» из мелкопористой ткани, сквозь которую проталкиваются молекулы одних веществ, а молекулы других, в зависимости от их величины, либо вовсе не проходят, либо застревают в отверстиях. Понадобилось много лет и бесчисленное число экспериментальных исследований, для того чтобы доказать упрощенность и примитивность такого рода представлений. Оказалось, что многие вещества довольно легко проникают в мозг. Нередко, из двух введенных одновременно химических соединений, очень близких друг другу по молекулярному строению, одно обнаруживается в нервной ткани, а другое почти полностью в ней отсутствует. Да к тому же далеко не все бактерии, вирусы и токсины беспрепятственно проникают в нервную систему. Барьер существует и для них. Им тоже не так просто пробить себе путь через его бастионы.

Но самое интересное заключается в том, что барьер между кровью и мозгом не единственный в организме. Аналогичные защитные и регулирующие образования существуют во всех органах. Они

получили название тканевых или гистогематиче-ских барьеров и могут быть выявлены в печени, легких, сердце, желудочно-кишечном тракте и других органах. Хорошо известен барьер между кровью и тканями глаза (гематоофтальмический), между кровью и тканями уха (гематолабиринтный) и многие другие. Вее эти барьеры задерживают одни вещества и легко пропускают другие. И в мышцах, и в тканях различных внутренних органов барьерные функции несут тончайшие разветвления кровеносных сосудов - капилляры. Стенки их состоят из особых клеток, известных под названием эндотелиальных. Строение капилляров в каждом органе отличается некоторыми особенностями. Их стенки проницаемы для одних веществ и почти непроницаемы для других. Они-то и являются первой линией обороны, передовыми форпостами тканевых барьеров различных органов. Барьерными функциями обладает также соединительная ткань, окружающая капилляры, а в мозге - сложная нервная ткань, состоящая из особых клеток и нервных волокон - глия.

Строение капилляров мозга несколько отличается от строения капилляров других органов. Стенки их устроены более сложно, они состоят из нескольких слоев ткани и служат надежной преградой между кровью и лежащими в глубине мозга нейронами. Глия представаяет уже вторую линию защиты, а оболочка самой нервной клетки - третью. Барьером для циркулирующих в крови веществ являются и оболочка мозга, и некоторые сложные химические соединения, заполняющие щели между клетками капилляров, и сосудистые сплетения желудочков мозга, участвующие в образовании спинномозговой жидкости.

Работы посаедних лет, в том числе и наши исследования, показали, что проницаемость капиллярных стенок неодинакова в различных участках мозга. Гематоэнцефалический барьер не является единым образованием. Скорее он напоминает мозаику из множества взаимосвязанных барьерных механизмов, регулирующих обмен и питание нервных клеток, их систем и отдельных мозговых центров. Так, например, установлено, что в области подбу-горья проницаемость барьера выше, чем в других областях мозга. Эта особенность имеет важное значение для тех функций, которые осуществляют нервные клетки подбугоровой области головного мозга. Для того чтобы работа их протекала точно и бесперебойно, необходимо, чтобы они получали своевременную информацию обо всех сдвигах во внутренней среде и мгновенно реагировали на получаемые сигналы. Лишь в этом случае система го-меостаза может действовать безупречно. Если вещества, содержащиеся в крови, будут задерживаться барьером, расположенным между кровью и подбугорьем, реакция нервных клеток будет запаздывать или вовсе отсутствовать. Этим, вероятно, и можно объяснить повышенную проницаемость ге-матоэнцефалического барьера в области подбуго-рья.

Для центральной нервной системы постоянство внутреней среды, вернее, ее собственной микросреды, имеет особо важное значение. Нервные клетки чувствительны к изменениям в составе и свойствах непосредственной среды, в которой они живут и функционируют, больше, чем клетки других органов. Не случайно природа надежно запрятала их в прочный костный футляр и построила сложнейший по своему анатомическому строению защитный барьерный механизм, для того чтобы они не подвергались каким-либо неожиданным ударам - физическим или химическим, извне или изнутри. А состав и свойства микросреды центральной нервной системы полностью регулируются гематоэвце-фалическим барьером.

И можно сделать вывод, что от состояния барьера зависят химический состав и биологические свойства всей жидкости, в которую как бы погружен мозг. Они отличаются поразительной устойчивостью и почти не изменяются даже при сравнительно глубоких сдвигах в химическом составе крови.

«Химические и физические процессы, - писал английский физиолог Баркфорт, - с психической деятельностью, столь деликатны по своему характеру, что рядом с ними изменения, измеряемые термометром или водородным электродом, представляются огромными, катастрофическими. Процессы, вероятно ритмические, столь деликатные, что требуют для своего упорядоченного развития чрезвычайного постоянства среды, в которой они происходят. Как часто я наблюдал на поверхности тихого озера зыбь, образующуюся вслед за плывущей лодкой, следил за правильностью ее образования, любовался узорами, возникающими при встрече двух таких систем зыби. Но для этого озеро должно быть совершенно спокойно, точно так же как атмосфера должна быть свободна от атмосферных явлений, когда вы наслаждаетесь тонкой передачей симфонии.

Постепенно, веками, постоянство внутренней среды регулировалось со всевозрастающей точностью до тех пор, пока в конце концов эта регуляция достигла такой степени совершенства, при которой смогли развиться человеческие способности и человек смог познавать мир вокруг себя в терминах абстрактного знания. Каждое столетие, а теперь каждое десятилетие все увеличивает противоречие между полной ничтожностью человека, как частицей материальной вселенной и поразительным превосходством, которого достиг его интеллект в понимании вселенной, в которой он живет».

Постоянство внутренней среды, утверждает Баркрофт, является условием или по меньшей мере одним из условий превосходства интеллекта человека над материальными силами природы.[10]

Гематоэвцефалический барьер, как верный часовой, строго сохраняет микросреду мозга от всевозможных колебаний и изменений. Он принимает активное участие в питании головного и спинного мозга и обеспечивает поступление в центральную

нервную систему питательных веществ в том количестве, которое необходимо для ее нормальной жизнедеятельности.

Конечно, мозговой барьер, как и тканевые барьеры других органов, не является каким-то самостоятельным, изолированным образованием в организме. Чутко и быстро отзываясь на изменения во внутренней среде, на сигналы, поступающие из нервных центров и периферических нервных образований, барьер легко меняет, в зависимости от условий, свою проницаемость: повышает или понижает ее, регулируя питание и обмен мозговых клеток.

Тканевые элементы гематоэнцефалического барьера снабжены огромным количеством рецепторов. Эти воспринимающие системы, реагирующие преимущественно на изменения химического состава, физико-химических и биологических свойств омывающей их жидкости - крови и спинномозговой жидкости, посылают соответствующие сигналы в центральную нервную систему. В ответ, по принципу рефлекторной связи, возникает обратный поток импульсов, которые регулируют проницаемость барьера и тем самым способствуют сохранению или нарушению состава и свойств микросреды нервных клеток и волокон.

При некоторых физиологических и патологических состояниях, сопровождающихся повышением проницаемости гематоэнцефалического барьера, в спинномозговой жидкости накапливается значительное количество различных химических веществ, влияющих на состояние мозга. В свою очередь, возбужденные или заторможенные клетки центральной нервной системы выделяют в окружающую среду все новые и новые порции обмена веществ (типа ацетилхолина, норадреналина, серото-нина и т. д.). Это способствует, в одних случаях, распространению возбуждения по всей нервной системе или по определенным отделам, в других - ее торможению.

Однако, накапливаясь в центральной нервной системе, биологически активные вещества изменяют свое действие. Тироксин, норадреналин и другие симпатикотропные, т.е. возбуждающие симпатическую нервную систему вещества, уже не вызывают характерных симпатических реакций, описанных выше. Действие их приближается к парасимпатическому, т.е. напоминает эффект, наблюдаемый при раздраженвв блуждающего нерва. В то же время ацетилхолин, гистамин и другие парасимпатические вещества, проникая в мозг, действуют как возбудители симпатического отдела вегетативной нервной системы. [11]

Катехоламины, возбуждая адренергические клетки центральной нервной системы, вызывают характерный симпатический эффект. Но в тех случаях, когда при нарушении проницаемости барьера, вызванном теми или другими причинами, катехола-мины, как бы прорвав плотину, наводняют весь мозг и действие их приобретает противоположный - парасимпатический характер.

Еще И.М. Сеченов отметил, что нервные центры и нервные стволы реагируют различно, иногда

противоположно, на действие одних и тех же химических веществ. Своеобразную реакцию нервных центров на химические раздражения подробно изучили и описали Л. С. Штерн и ее сотрудники. В последние годы появилось большое число работ, подтверждающих существование противоположной реакции между центральными и периферическими элементами нервной системы на действие одного и того же химического вещества.

Если бы симпатикотропные вещества, накапливаясь иногда в крови в очень больших количествах, непрерывно стимулировали симпатические нервные центры, это привело бы к перевозбуждению всего симпатического отдела вегетативной нервной системы и к нарушению регуляции функций. Точно так же ацетилхолин и другие парасим-патикотропные вещества, проникая из крови в мозг, вызывали бы сильнейшее перевозбуждение парасимпатической нервной системы. На самом же деле, все эти необычайно активные вещества (гормоны, медиаторы, ионы), поступая в мозг, способны вызывать и противоположный эффект и тем самым восставовить нарушенное равновесие. Центральные нервные аппараты вмешиваются в физиологические процессы не только рефлекторным путем, но и получив сигналы через жидкие среды организма. На этом примере можно еще раз убедиться, что все жизненные процессы в организме регулируются единым сложным многоступенчатым механизмом. Этот механизм состоит из различных звеньев - нервного, гуморального, гормонального, ионного и т. д. Но нервная регуляция является основной, ведущей, а все другие виды регуляции - подчиненными.

Огромный экспериментальный материал, накопленный в лабораториях и клиниках разных стран, показывает, что гематоэнцефалический барьер имеет первостепенное значение для всей деятельности головного и спинного мозга, так как даже незначительные изменения химического состава спинномозговой жидкости или небольшие колебания в поступлении питательных веществ к клеткам мозга оказывают подчас решающее влияние на их состояние. Барьер как бы оберегает мозг человека и животных от всевозможных случайностей, создает для нервных клеток постоянные и неизменяюшиеся условия. Если бы в животном организме не было мозгового барьера, центральная нервная система была бы просто игрушкой самых неожиданных и случайных изменений в ее внутренней среде. Из сложного комплекса защитных сил организма выпало бы важнейшее звено. Ядовитые продукты, образовавшиеся в процессе обмена веществ и почему-то не обезвреженные организмом, беспрепятственно проникали бы в мозг и отравляли его клетки. Центральная нервная система была бы легко доступна для бактерий и их токсинов, а также для всех других чужеродных веществ, тем или иным путем попавших в организм.

Точная и бесперебойная работа нервных клеток, умственная деятельность, психика, настроение, здоровье и болезнь нередко зависят от состояния именно гематоэнцефалического барьера.

Способность барьера избирательно пропускать в центрадьную нервную систему одни вещества и задерживать другие, совершенно поразительная его приспособляемость к требованиям нервных клеток, тончайшее регулирование состава и свойств внутренней среды мозга имеют огромное значение не только для мозга, но и для всего организма.

Барьер - не крепостная стена, разделяющая два независимых государства, и не дверь, запертая на замок. Это очень тонко реагирующий физиологический механизм, изменяющий свою проницаемость в зависимости от условий и потребностей организма.

В течение многих лет физиологи и врачи изучали влияние различных воздействий на мозговой барьер. Оказалось, что проницаемость его может изменяться при различных физиологических и патологических состояниях организма. Она увеличивается при голодании и недостатке кислорода, под влиянием различных гормонов, при хирургическом удалении некоторых желез внутренней секреции, при повышении температуры тела до 41 - 42° или при падении ее до 34 - 35°. [12]

Многие инфекционные заболевания, беремен-ностъ, кормление грудью, травма, облучение, наркоз нередко изменяют функции мозгового барьера и способствуют поступлению различных веществ из крови в мозг.

Особый интерес представляет для нас вопрос о влиянии боли на гематоэнцефалический барьер. Длительная боль повышает проницаемость барьера. Дезорганизуется не только защитная, но и регулирующая его деятельность. В участки мозга, обычно закрытые для некоторых биологически активных веществ, начивают проникать продукты обмена тканей, медиаторы, гормоны, электролиты, нарушая строгую избирательность барьера, перестраивая слаженные механизмы регуляции функций.

Однако изменить состояние барьера удается не всегда. Многие вещества, именно те, которые больше всего нужны в данную минуту, не проникают в нервную систему и при нарушении барьера. Но нередко количество их оказывается недостаточным, для того чтобы воздействовать на бактерии и их токсины, попавшие в мозг. Наряду с лечебными веществами в центральную нервную систему устремляются иногда и вредные, отравляющие мозговые клетки, «шлаки» тканевого обмена.

Но все же один факт является бесспорным. Во многих случаях необходимо нарушить мозговой барьер, обойти его, во что бы то ни стало, проникнуть в центральную нервную систему. Иногда лекарственные препараты приходится вводить непосредственно в мозг, вернее, в спинномозговую жидкость, минуя барьер. Если собаке впрыснуть в подкожную клетчатку столбнячный токсин, то через несколько двей разовьется картина типичного столбняка. Вливание лечебной сыворотки в вены не спасет животное, оно погибнет в мучительных судорогах. Но если ввести сыворотку в спинномозговую жидкость, наступает улучшение. Столбнячный

токсин, связавшийся с нервными клетками, становится доступным антителам, содержащимся в сыворотке, и собака выздоравливает, Это экспериментальное исследование было перенесено в клинику. Лечение столбняка «обходным маневром» - инъекцией сыворотки в спинномозговую жидкость - дает во многих случаях прекрасные результаты. И при некоторых других заболеваниях, например туберкулезном менингите, энцефалитах, сифилитических поражениях мозга и др., когда введение лечебных сывороток, антибиотиков и лекарственных препаратов в спинномозговой канал, на ранней стадии развития болезни, спасает больных от непоправимого расстройства функций и даже от смерти.

В середине ХХ века для лечения ряда заболеваний, вызванных нарушением нормальной деятельности центров головного мозга, нередко применялся метод ионогальванизации слизистой оболочки носа. Определенные лекарственные вещества вводились с помощью гальванического тока в слизистую носа. При таком способе введения они как бы проталкивались в мозг и спинномозговую жидкость, обходя гематоэнцефалический барьер и оказывая непосредственное влияние на нервные клетки.

Учение о мозговом барьере широко разрабатывается и в настоящее врмя как в отечественных, так и в зарубежных лабораториях. Оно тесно связано с наиболее важными проблемами физиологии и медицины - регуляцией функций, питанием центральной нервной системы, вопросами старения, проблемой сна и бодрствования, инфекциями головного и спинного мозга, действием лекарственных веществ на организм, проблемами боли и шока. Оно принадлежит к тем достижениям в науке, которые открывают перед исследователями новые пути на долгие годы, направляют их мысль в сторону исключительно важных, но пока еще далеко не решенных вопросов жизни и смерти.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

1. Грачёв В.И., Сердюков И.Т. Основы фотовоздействия на растительные и животные клетки. Введение в фототерапию. - М; Магнитогорск; Магнитогорский дом печати, 2018, с.17 - 38.

2. Образцова Г.А. Вопросы онтогенеза высшей нервной деятельности. Изд-во «Наука», М.,Л., 1968. - 202 с.

3. Румянцев Е.В. Химические основы жизни.

- М.: Химия, 2007. - 560 с.

4. Хмелевский Ю.В. Основные биохимические константы человека в норме и при патологии.

- Киев: Здоровье, 1987. - 120 с.

5. Флорентьев В.Л. Биохимия. - М.: Медицина, 2004. - 464 с.

6. Потемкин В.В. Эндокринология. М.: Медицина, 1986. - 432 с.

7. Нейрохимия / Под ред. И.П. Ашмарина и П.В. Стукаловой. М.: Изд-во Ин-та биомедицинской химии РАМН РФ, 1996. - 469 с.

8. Грачёв В.И., Маринкин И.О., Суслонова Н.В. Болевое ощущение и его переферические механизмы. / Praha, Czech Republic. Scientific discussion, vol. 1, No 30, (2019), s. 3 - 18.

9. Костюк П.Г. Структура и функция нисходящих путей спинного мозга. Л.: Наука, 1974. - 279 с.

10. Lashley K.S. In: "Physiological mechanisms in animal behavior". Symp. Soc. Exp. Biol., N 4, Cambridge, 1950, s. 454 - 468.

11. Шульговский В.В., Ерченков В.Г. Сравнительная физиология анализаторов. М.: Изд.-во Моск.ун-та, 1989. - 219 с.

12. Грачёв В.И., Маринкин И.О., Суслонова Н.В. Влияние кислородной недостаточности на животный организм. Москва, Новосибирск, Магнитогорск: Магнитогорский дом печати, 2019. - 528 с.

PROGNOSTIC IMPORTANCE OF CLINICAL AND IMMUNOLOGICAL PARAMETERS IN FORMATION OF LIVER FIBROSIS IN PATIENTS WITH CHRONIC HEPATITIS C

Mannanova I.

Junior Researcher, Clinical Department of Infectious Pathology, Central Research Institute of Epidemiology, Moscow, Russia

ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ В ФОРМИРОВАНИИ ФИБРОЗА ПЕЧЕНИ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С

Маннанова И.В.

Младший научный сотрудник клинического отдела инфекционной патологии ФБУН «Центральный

НИИ Эпидемиологии» Роспотребнадзора, г. Москва. Россия.

Abstract

The article shows the relevance and clinical significance of assessing immunological parameters in the process of formation of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C. The important role of lymphocytes expressing receptors to interferons in the immunopathogenesis of chronic hepatitis C, which may be additional prognostic immunological markers of liver fibrosis in patients with HCV, is described.

Аннотация

В статье показана актуальность и клиническая значимость оценки иммунологических параметров в процессе формирования фиброза печени у больных хроническим гепатитом С. Описана важная роль лимфоцитов, экспрессирующих рецепторы к интерферонам в иммунопатогенезе хронического гепатита С, которые могут быть дополнительными прогностическими иммунологическими маркерами фиброза печени у больных ХГС.

Keywords: chronic hepatitis C, liver fibrosis, CD118 + lymphocytes, CD119 + lymphocytes.

Ключевые слова: хронический гепатит С, фиброз печени, CD 118+ лимфоциты, CD 119+ лимфоциты.

Хронический гепатит С (ХГС) на протяжении многих лет остается актуальной медико-социальной проблемой в мире и в России. Несмотря на достигнутые успехи в решении этой проблемы, неуклонно продолжает расти заболеваемость ХГС, а также остается высоким риск развития отдаленных неблагоприятных исходов заболевания, таких как цирроз печени (ЦП) и гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК). При этом для большинства пациентов ограничена доступность противовирусного лечения.

В опубликованном отчете Всемирной организации здравоохранения в настоящее время в мире насчитывают 71 млн. человек инфицированных вирусом гепатита С [1], а в России с ИСУ-инфекцией живет около 5,7 млн. человек [2]. Неуклонное про-грессирование заболевания, приводящее в своем исходе к развитию фиброза, а затем и цирроза печени (ЦП), а также гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), остается одной из основных причин смертности во всем мире. По данным ВОЗ в мире ежегодно умирает около 399 тыс. человек в результате развития ЦП и ГЦК в исходе ХГС [1]. Следует от-

метить, что большинство пациентов не имеет доступ к необходимому обследованию и лечению. В России только 29,6 тыс. человек (около 5% больных) получают противовирусную терапию [3].

Таким образом, у всех больных ХГС неизбежно происходит формирование фиброза печени и, очевидно, что поиск значимых прогностических критериев скорости и интенсивности фиброгенеза, остается чрезвычайно актуальной и важной задачей, решение которой определит выбор адекватной тактики ведения больного.

В клинической практике зарекомендовали себя такие методы определения стадии фиброза печени, как АктиФиброТест, фиброэластометрия и пункционная биопсия печени. Являясь только диагностическими, а не прогностическими, они имеют ряд существенных недостатков. Золотой стандарт диагностики фиброза печени - пункционная биопсия печени не только труднодоступна для большинства пациентов, но также имеет ряд противопоказаний и побочных явлений. Лабораторные методы исследования и фиброэластометрия не являются достоверными при стадии фиброза F<2 [4].