Биофармацевтическое обоснование состава и технологии мази «Комбисепт» Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

ТЕХНОЛОГИЯ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВ

Ан. А. Яремчук, О. М. Хишова

БИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ

МАЗИ «КОМБИСЕПТ»

Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет

Статья посвящена биофармацевтическому обоснованию состава и технологии мази «Комбисепт» для лечения гнойно-воспалительных заболеваний и оценке ее антимикробной активности по отношению к референтному лекарственному средству.

В статье представлены экспериментальные данные изучения высвобождения активных фармацевтических ингредиентов (бензалкония хлорида, левомицетина и декспантенола) из различных мазевых основ, на основании полученных данных обоснован выбор мазевой основы. Приведена технология мази «Комбисепт». Представлены результаты исследования антимикробной активности мази по отношению к референтному лекарственному средству.

Ключевые слова: биофармацевтическая оценка, мазевая основа, высвобождение, антимикробная активность, бензалкония хлорид, декспантенол, левомицетин, технология, макрогол-1500, макрогол-400.

ВВЕДЕНИЕ

Мазь «Комбисепт» — это многокомпонентное лекарственное средство (ЛС), предназначенное для лечения гнойно-воспалительных заболеваний в I фазе раневого процесса. В мазь входят следующие активные фармацевтические ингредиенты (АФИ): бензалкония хлорид (БХ) - 0,5%, левомицетин (хлорамфеникол) - 0,75% и декспантенол - 5% и основа.

ЛС, используемые в I фазе раневого процесса, должны обладать широким спектром антимикробного действия (с антибактериальной, антикандидозной и вирулоцидной активностью); осмотическим свойством, обеспечивать проникновение АФИ в зону повреждения для создания терапевтической эффективности, при этом всасывание в кровь должно быть минимальным для снижения общих токсических эффектов; проявлять противовоспалительное и обезболивающее действие [1,2].

Мазевая основа является составной частью мази, определяющей ее массу (иногда до 90% и более), физико-химические и потребительские свойства (консистенцию,

устойчивость при хранении, рН, внешний вид, запах, цвет и др.), концентрацию АФИ, силу и характер терапевтического действия (скорость и полноту высвобождения веществ, общее или поверхностное действие), ее тип и стабильность. Необходимо также отметить, что тип мазевой основы, ее реологические свойства, наличие поверхностно-активных веществ и растворителей также оказывают влияние на процесс всасывания (высвобождения) АФИ из МЛС [3].

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

С целью выбора и обоснования мазевой основы нами была проведена биофармацевтическая оценка 6 образцов исследуемых мазей. В качестве мазевых основ использовали вазелиновую (липофильную), эмульсионную 1-го и 2-го рода, гелевые водную и безводную, основу на макроголах (полиэтиленоксидную).

Образцы исследуемых мягких лекарственных форм (МЛФ), представленных в граммах из расчета на 100 грамм мази, готовили по следующим составам:

• На вазелиновой (липофильной) ос-

нове (образец 1): левомицетин - 0,75; дек-спантенол - 5,0; БХ - 0,5; парафин жидкий

- 2,0; вазелин - до 100,0.

• На гелевой безводной основе (образец 2): левомицетин - 0,75; декспантенол -5,0; БХ - 0,5; карбопол - 1,5; макрогол-400

- 10,0; пропиленгликоль - до 100,0.

• На эмульсионной основе первого рода (образец 3): левомицетин - 0,75; декспантенол - 5,0; БХ - 0,5; цетиловый спирт

- 5,0; макрогола цетостеариловый эфир -1,5; твин-80 - 2,0; вазелин - 25,0; вода очищенная - до 100,0.

• На эмульсионной основе второго рода (образец 4): левомицетин - 0,75; цетостеариловый спирт - 5,0; декспантенол

- 5,0; БХ - 0,5; парафин жидкий - 2,0; макрогола цетостеариловый эфир - 1,5; вазелин - 60,25; вода очищенная - до 100,0.

• На гелевой водной основе (образец 5): левомицетин - 0,75; декспантенол - 5,0; БХ - 0,5; гидроксиэтилцеллюлоза - 1,5; пропиленгликоль - 1,0; вода очищенная -до 100,0.

• На основе макроголов (полиэтиле-ноксидной) (образец 6): левомицетин -0,75; декспантенол - 5,0; БХ - 0,5; макро-гол-1500 - 18,75; макрогол-400 - до 100,0.

Необходимо отметить, что исходя из физико-химических свойств левомицети-на (легко растворим в спиртах и мало растворим в воде [4]) в образцах № 1, № 3 - 5 он находится в суспензии (размер частиц не превышает 100 мкм).

Биофармацевтическую оценку образцов МЛФ и сравнительную оценку антимикробной активности разработанного и референтного ЛС изучали общепринятым в микробиологической практике методом in vitro - методом диффузии в агар, который основан на способности веществ диффундировать в агар, предварительно засеянный тест-культурой микроорганизмов [5,6].

Антимикробную активность мази в отношении штаммов тест-культур Escherichia coli (АТСС 25922), Pseudomonas aeruginosa (АТСС 9027), Staphylococcus aureus (АТСС 6538-P), Proteus mirabilis (АТСС 12453) и Proteus vulgaris (АТСС 6380) определяли на питательной среде № 1; в отношении Bacillus pumilus (NCTC 8241) и Bacillus subtilis (АТСС 6633) - на питательной среде № 9; в отношении Candida albicans (АТСС 10231) и Candida utilis (ЛИА-01) -на питательных средах № 2 и № 3, соот-

ветственно.

Готовили питательные среды согласно требованиям [7]. Питательные среды № 1, № 2 и № 3 охлаждали до температуры (4850) оС, а питательную среду № 9 - до (60-70) оС. Во флакон, содержащий 100 мл каждой питательной среды, добавляли по 1 мл ино-кулята каждой культуры. Засеянные питательные среды разливали по 20 мл в 5 чашек Петри, установленных на столе со строго горизонтальной поверхностью, для каждой тест-культуры. После застывания среды стерильным бором по трафарету делали 6 лунок диаметром 6 мм на одной чашке Петри. В каждую лунку при помощи стеклянной палочки вносили по 0,1 г испытуемого образца.

Посевной материал с тест-культурами Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Bacillus pumilus и Bacillus subtilis инкубировали в термостате при температуре (36 ± 1) оС в течение 18 - 24 ч; посевной материал с тест-культурами Candida albicans и Candida utilis инкубировали в термостате при температуре (30 ± 1) оС 48 ч.

О биофармацевтической характеристике исследуемых образцов и антимикробной активности ЛС судили по зонам задержки роста тест-культур на питательной среде, измеряя их с помощью линейки.

В качестве референтного ЛС служила мазь «Меколь-Боримед», производства РУП «Борисовский завод медицинских препаратов», серии 591210, содержащая в качестве АФИ левомицетин - 0,75% и ме-тилурацил - 4%.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

При проведении биофармацевтического исследования мазевых основ микробиологическая нагрузка на чашке Петри с питательной средой составила для Escherichia coli - 0,94-107, Pseudomonas aeruginosa - 1,08-107, Staphylococcus aureus - 1,48-107, Proteus mirabilis - 1,22-107, Proteus vulgaris - 0,88-107, Bacillus pumilus - 1,13-107, Bacillus subtilis - 1,42-107, Candida albicans - 1,02-106, Candida utilis - 1,27-106 КОЕ/1мл. Микробиологическая нагрузка для каждого штамма микроорганизма превышала порог критического уровня 105 микроорганизмов в 1 мл питательной среды, что моделировало гнойную рану.

Результаты зон задержки роста тест-культур микроорганизмов в зависимости от мазевой основы представлены в таблице 1.

Диаметр зоны задержки роста тест-культур зависит и определяется видом мазевой основы, так как все исследуемые

образцы содержат одинаковое количество АФИ. Данные, полученные в процессе изучения биодоступности исследуемых образцов in vitro, позволяют предсказать (смоделировать) биодоступность ЛС in vivo в зависимости от мазевой основы и с учетом его назначения в терапии патологий.

Таблица 1 - Зоны задержки роста тест-культур микроорганизмов в зависимости

от мазевой основы (М ± Ж, п = 30)

Вид мазевой основы

Образец 1 Образец 2 Образец 3 Образец 4 Образец 5 Образец 6

Диаметр зон задержки роста, мм

Staphylococcus aureus

0,0 23,2 i 1,06* 23,4 i 1,08* 21,8 i 0,76 24,9 i 1,27 23,0 i 1,43*

Pseudomonas aeruginosa

0,0 20,3 i 0,78 18,9 i 0,78** 19,0 i 1,43** 21,3 i 0,84* 21,4 i 0,5*

Escherichia coli

0,0 21,8 i 1,42 23,1 i 0,72* 22,8 i 1,12* 25,9 i 0,92 24,1 i 0,53

Proteus vulgaris

0,0 29,3 i 1,13 26,3 i 0,65 25,6 i 0,59 28,8 i 0,54 27,4 i 0,81

Proteus mirabilis

0,0 26,0 i 0,85 25,1 i 0,55* 24,1 i 1,00 27,3 i 0,61 25,1 i 0,67*

Bacillus pumilis

0,0 27,4 i 1,03* 24,5 i 1,31 23,0 i 1,39 28,5 i 0,83 27,7 i 0,71*

Bacillus subtilis

0,0 24,9 i 0,74* 25,1 i 0,67* 23,2 i 1,49 27,1 i 1,29 31,2 i 1,14

Candida albicans

0,0 15,5 i 0,80 12,8 i 0,80* 12,3 i 0,80* 17,1 i 0,54 20,2 i 0,85

Candida utilis

0,0 11,4 i 0,37 13,1 i 0,50* 13,4 i 0,71* 17,2 i 0,64 19,2 i 0,84

Примечание 1: *, ** - достоверных отличий не существует между массивами данных сравниваемых образцов МЛФ (р > 0,05); в остальных случаях наблюдаются достоверные отличия между массивами данных сравниваемых образцов МЛФ в пределах числовых значений зон задержки роста штамма микроорганизма (р < 0,05).

Примечание 2: полужирным курсивом выделены числовые значения зон задержки роста образцов МЛФ, проявивших максимальное бактерицидное действие (высвобождение АФИ).

Таким образом, из всех исследуемых образцов МЛФ на основе вазелина (образец 1) не угнетала рост штаммов микроорганизмов на чашке Петри. Во всех случаях наблюдался однородный газон по всей площади чашки Петри, засеянной микроорганизмами. Данный факт свидетельствует о нулевой биодоступности данного образца, то есть из вазелиновой основы не высвобождались АФИ.

Дальнейшее изучение МЛФ на вазелиновой (липофильной) основе не имело смысла.

Массив данных антимикробной активности остальных исследуемых образцов, выраженный диаметром зон за-

держки роста в миллиметрах, по каждой тест-культуре не соответствует закону нормального распределения - критерии Колмогорова-Смирнова, Лиллиефорса и Шапиро-Уилка с уровнем значимости 5%, или 0,05: во всех случаях наблюдалосьр < 0,05. Соответственно, статистический анализ проводили с помощью непараметрического метода анализа и-теста Манна-Уит-ни с уровнем значимости 5%. Полученные экспериментальные данные зон задержки роста штаммов микроорганизмов в зависимости от вида мазевой основы МЛФ (образцы № 2 - 6) сравнивали между собой в пределах одной тест-культуры.

Из таблицы 1 можно сделать вывод о

том, что образцы на гелевой водной основе и на основе макроголов (образцы № 5 и 6) проявляют наибольшую антимикробную активность, что говорит о наиболее полном высвобождении АФИ (БХ и левоми-цетина) из мазевых основ по отношению к другим исследуемым образцам.

Образец № 5 на гелевой водной основе проявил наибольшую антимикробную активность в отношении Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Proteus mirabilis и Bacillus pumilis. Значение p < 0,05 при статистическом анализе по отношению к остальным исследуемым образцам МЛФ.

В свою очередь образец № 6 на по-лиэтиленоксидной основе проявил наибольшую антимикробную активность в отношении Bacillus subtilis, Candida albicans и Candida utilis. Значение p < 0,05 при статистическом анализе по отношению к остальным полученным дынным исследуемых образцов МЛФ.

В равной степени наибольшую антимикробную активность проявили в отношении Pseudomonas aeruginosa образцы МЛФ № 5 и 6, достоверных отличий нет, так как р = 0,3994.

Необходимо отметить тот факт, что образец № 5, в котором левомицетин находится в виде суспензии, в отличие от образца № 6, в котором он находится в растворенном состоянии, проявляет явно выраженную антимикробную активность в отношении штаммов микроорганизмов, что объясняется достаточно высоким высвобождением БХ из основы мази и выраженным бактерицидным действием последнего.

В отношении Proteus vulgaris наибольшую антимикробную активность проявил образец № 2 на гелевой безводной основе. Значение p < 0,05 при статистическом анализе по отношению к остальным образцам МЛФ.

Образцы № 3 и 4, основой которых являлись эмульсии 1-го и 2-го рода, проявили в достаточной степени одинаковую антимикробную активность; в частности, достоверных отличий не наблюдалось между полученными данными в отношении Pseudomonas aeruginosa (р = 0,7172), Escherichia coli (р = 0,1646), Candida albicans (р = 0,0501) и Candida utilis (р = 0,2170).

Образцы № 3 и 4 на эмульсионной основе уступали по антимикробной активности как гелям на водной и неводной основах, так и мази на полиэтиленоксидной основе.

Необходимо также отметить, что крем на эмульсионной основе 1-го рода превосходит по антимикробной активности крем на эмульсионной основе 2-го рода в отношении штаммов микроорганизмов Staphylococcus aureus, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Bacillus pumilis, Bacillus subtilis (во всех случаях p < 0,05).

Данный факт свидетельствует о том, что эмульсионный крем 1-го рода в большей степени высвобождает АФИ в сравнении с кремом 2-го рода. Таким образом, можно предположить, что биодоступность первого in vivo будет превосходить биодоступность второго.

С позиции оценки биодоступности МЛФ (высвобождения АФИ из мазевой основы) можно расположить мазевые основы в порядке возрастания биодоступности: липофильная основа < эмульсионная основа 2-го рода < эмульсионная основа 1-го рода < гелевая безводная основа < ге-левая водная основа / основа на макроголах (полиэтиленоксидная).

Очевидно, что наибольшим терапевтическим эффектом (бактерицидным действием) будут обладать образцы МЛФ на гелевой водной и полиэтиленоксидной основах. В равной степени данные МЛФ селективно обладают явно выраженной антимикробной активностью в отношении исследуемых тех или иных штаммов микроорганизмов, что говорит о высоком высвобождении антибактериальных агентов (БХ и левомицетина) из мазевых основ.

Одним из требований, предъявляемых к МЛС в терапии гнойно-воспалительных заболеваний, является дегидратирующая активность, которая способствует быстрому очищению раны от гнойного экссудата, уменьшению локального отека, что ведет к скорейшему заживлению раны.

С целью дальнейшей разработки состава и технологии комбинированного ЛС в терапии гнойных ран в I фазе раневого процесса нами была использована основа на макраголах (полиэтиленоксидная), так как она обладает в значительной мере большей осмотической активностью по отношению к гелевой водной основе, а также проявляет в достаточной мере высокую биодоступность.

На основании проведенных биофармацевтических исследований, а также изучения зависимости осмотических и реологических свойств мази от состава мазевой

основы (соотношения макрагола-400 и ма-крагола-1500) [8], нами разработана технология ЛС «Комбисепт», которая представлена в виде блок-схемы и аппаратурной схемы на рисунках 1 и 2, соответственно.

Следующим этапом нашей работы в области разработки технологии мази явилась сравнительная оценка антимикробной активности разработанного и референтного ЛС.

В процессе проведения сравнительной оценки разработанного и референтного ЛС микробиологическая нагрузка на чашке Петри превышала порог критиче-

Массив данных зон задержки роста разработанного и референтного ЛС по каждой тест-культуре не соответствует закону нормального распределения - критерии Колмогорова-Смирнова, Лиллиефорса и Шапиро-Уилка с уровнем значимости 5%, или 0,05, во всех случаях наблюдалось p < 0,05. Таким образом, статистический анализ проводили с помощью непараметрического метода анализа U-теста Ман-на-Уитни с уровнем значимости 5%.

Разработанное ЛС превосходит по антимикробной активности референтное в отношении следующих штаммов микроорганизмов: Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus и Proteus mirabilis (p < 0,05).

В отношении тест-культур Proteus vulgaris, Bacillus pumilus и Bacillus subtilis достоверных отличий не существует, так как при статистическом анализе зон задержки роста данных тест-культур p > 0,05.

ского уровня 105 микроорганизмов в 1 мл питательной среды для всех исследуемых штаммов микроорганизмов и составила для Escherichia coli - 1,12-107, Pseudomonas aeruginosa - 1,3Ы07, Staphylococcus aureus - 0,83-107, Proteus mirabilis - 1,06-107, Proteus vulgaris - 1,15-107, Bacillus pumilus - 1,24-107, Bacillus subtilis - 1,15-107, Candida albicans - 1,18-106, Candida uti-lis - 1,06-106 КОЕ/1мл, что моделировало гнойную рану.

Результаты зон задержки роста тест-культур разработанного и референтного ЛС представлены в таблице 2.

В проведенном эксперименте нами было также установлено, что референтное ЛС не угнетает рост дрожжеподобных грибов рода Candida, которые согласно литературным данным [9] присутствуют в гнойной ране.

Разработанное же ЛС проявило явно выраженную фунгицидную активность в отношении дрожжеподобных грибов рода Candida.

Проанализировав полученные результаты, можно сделать выводы о том, что разработанное ЛС обладает широким спектром действия как на грамположи-тельные и грамотрицательные микроорганизмы, так и на дрожжеподобные грибы рода Candida, в отличие от референтного ЛС. Необходимо также отметить, что комбинация АФИ левомицетина и БХ проявляет синергизм антимикробного действия в отношении Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus и Proteus mirabilis.

Таблица 2 - Зоны задержки роста тест-культур разработанного и референтного ЛС

(М± SD, n = 30)

Штамм микроорганизма Диаметр зоны задержки роста тест- Значение

культуры, мм p-уровня

разработанное ЛС референтное ЛС

Escherichia coli 23,9 ± 1,06 22,2 ± 0,80 0,0000 < 0,05

Pseudomonas aeruginosa 21,7 ± 0,94 19,8 ± 0,70 0,0000 < 0,05

Staphylococcus aureus 30,4 ± 1,34 25,7 ± 1,01 0,0000 < 0,05

Proteus mirabilis 22,3 ± 0,76 21,5 ± 1,21 0,0076 < 0,05

Proteus vulgaris 28,4 ± 1,16 28,7 ± 1,32 0,3478 > 0,05

Bacillus pumilus 28,3 ± 1,40 27,9 ± 1,07 0,2254 > 0,05

Bacillus subtilis 25,8 ± 1,09 25,4 ± 0,90 0,0510 > 0,05

Candida albicans 21,7 ± 1,21

Candida utilis 20,4 ± 1,27

ВР 1

Подготовка производства

Потери

Потери

Склад готовой продукции

ВР 2 Подготовка ВР 2.1 Взвешивание

сырья к 1.2.1 ингредиентов

ТП 3.2

к 3.2.1- Растворение

к 3.2.4 левомицетина

ТП 3.3

к 3.3.1- Растворение

к 3.3.4 БХ

ТП 3.4

к 3.4.1- Растворение

к 3.4.4 декспантенола

ТП 3.5

к 3.5.1- Приготовление

к 3.5.7 мази

УМО 4 Упаковка, УМО 4.1 Фасовка мази

маркировка, к 4.1.1- в тубы

отгрузка к 4.1.3

Потери <- УМО 4.2 Упаковывание

к 4.2.1- туб в пеналы

Отходы к 4.2.3

1Г УМО 4.3

Карантинный склад _ Групповая

к 4.3.1 упаковка

БХ, левомицетин,

декспантенол,

макрогол-1500,

макрогол-400

ТП 3 Приготовление ТП 3.1 к 3.1.1-к 3.1.4 Приготовление Макрогол-1500,

мази основы мази макрогол-400

Мазевая основа

со стадии ТП 3.1,

левомицетин

Мазевая основа

со стадии ТП 3.2,

БХ

Мазевая основа

со стадии ТП 3.3,

декспантенол

Мазь со стадии ТП 3, тубы для первичной упаковки

Тубы со стадии УМО 4.1, комплектующие

материалы для вторичной упаковки

Пеналы со стадии УМО 4.2, пленка полиэтиленовая термосвариваемая

Рисунок 1 - Блок-схема производства мази

БХ

Декспантенол Левомицетин Макротел-1500 Макрогол-400_

С-1

чо

3-2

ВзЗХВз4ХВз5Х

<н

Вз7

Вз9

Готовый продукт

Карантинный склад

Таблица условных обозначений

Условные обозначение

Буквенные

Вз

Графические

1

-1x1-

Наименование среды, аппаратуры, машины и т.д.

Сжатый воздух

Пар

Вода водопроводная холодная

Вода очищенная

Вакуум

Слив в канализацию

Вентиль запорный

Технические характеристики

1. Аппаратурная схема предназначена для производства мази КОМБИСЕПТ

2. Объем производственной серии составляет 300 кг мази

3. Основным аппаратом является реактор Р-3

4. Температуры среды в реакторе Р-3 составляет 60°С

5. Давление при передавливании среды составляет 0,7 МПа

6. Разряжение вакуума составляет -0,08 МПа

7. Абсолютное давление пара составляет 0,2 МПа

Перечень элементов схемы

Обозначение Наименование

С-1 Сборник 5

В-2 Весы 2

Р-3 Реактор 1

С-4 Сборник для готового продукта 1

ТнМ-5 Тубонаполнительная машина 1

КМ-6 Картонажная машина 1

ТсА-7 Термосвариваемый аппарат 1

Рисунок 2 - Аппаратурная схема производства мази

с»

о

3 а:

к *

£

с -к к

я &

о\

Ко

<г>

I

-С

а: £

то

<3

к §

-к

X

к

Вестник фармации №3 (61) 2013 ЗАКЛЮЧЕНИЕ

1. Проведена биофармацевтическая оценка МЛФ, содержащих в качестве АФИ БХ - 0,5%, левомицетин - 0,75%, декспан-тенол - 5%. Установлено, что высоким высвобождением АФИ обладают МЛФ на водной гелевой и полиэтиленоксидной основах, которые превосходят по высвобождению АФИ МЛФ на гелевой неводной, эмульсионной первого и второго рода основах. МЛФ на вазелиновой (липофиль-ной) основе не высвобождала АФИ.

С позиции оценки биодоступности МЛФ - высвобождения АФИ из мазевой основы, можно расположить мазевые основы в порядке возрастания биодоступности: липофильная основа < эмульсионная основа 2-го рода < эмульсионная основа 1-го рода < гелевая безводная основа < ге-левая водная основа / основа на макроголах (полиэтиленоксидная).

Учитывая направленность действия разрабатываемого ЛС в терапии гнойно-воспалительных заболеваний, выбрана мазевая основа на макроголах, так как она обладает значительной осмотической активностью и способствует очищению раны от гнойного экссудата в отличие от гелевой водной основы.

2. Разработана технология мази, которая включает блок-схему и аппаратурную схему производства.

3. Проведена сравнительная оценка антимикробной активности разработанного и референтного ЛС. Установлено, что разработанное ЛС превосходит референтное по антимикробной активности в отношении следующих штаммов микроорганизмов: Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureusM и Proteus mirabilis, что свидетельствует о синергизме действия БХ и левомицетина. Также установлено, что разработанное ЛС проявляет фунгицидную активность на дрожже-подобные грибы рода Candida, на которые не воздействует референтное ЛС.

SUMMARY

An.A. Yaremchuk, О.М. Khishova BIOPHARMACEUTICAL

JUSTIFICATION OF COMBISEPT

OINTMENT COMPOSITION AND TECHNOLOGY

The article is devoted to biopharmaceuti-

cal justification of composition and technology of Combisept ointment indicated for treatment of pyoinflammatory diseases and evaluation of its antimicrobial activity in comparison with reference medicinal agent.

The article represents experimental data received during studies on release of active pharmaceutical ingredients (Benzalkonium Chloride, Laevomycetin, and Dexpanthenol) from various ointment bases; the choice of ointment base is based on the received data. Combisept ointment technology is presented. Study results of the ointment antimicrobial activity compared to the reference medicinal agent are given.

Keywords: biopharmaceutical evaluation, ointment base, release, antimicrobial activity, Benzalkonium Chloride, Dexpanthenol, Laevomycetin, technology, Macrogol-1500, Macrogol-400.

ЛИТЕРАТУРА

1. Абаев, Ю.К. Раны и раневая инфекция: учеб. пособие / Ю.К. Абаев; МГМИ.

- Минск: МГМИ, 2001. - 58 с.

2. Бутко, Я.А. Фармакокоррекция раневого процесса / Я.А. Бутко [Электронный ресурс] // Провизор. - 2007. - № 15. - Режим доступа: http://www.provisor.com.ua/ archive/2007/N15/process.php. - Дата доступа: 22.01.2012.

3. Башура, Г.С Вспомогательные вещества и их роль в создании лекарственных форм / Г.С Башура, В.А. Оридорога // Технология и стандартизация лекарств: сб. науч. тр.; под ред. В.П. Георгиевского.

- Харьков, 1996. - С. 317 - 411.

4. Государственная фармакопея Республики Беларусь. В 3 т. Т. 3. Контроль качества фармацевтических субстанций / М-во здравоохранения. Респ. Беларусь, УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»; под общ. ред. А.А. Шеря-кова. - Молодечно: Типография «Победа», 2009. - 728 с.

5. Вивчення специфiчноi активносп протимшробних лшарських засобiв: метод. рекомендацп / сост. Ю.Л. Волянський, I.C. Гриценко, В.П. Широбоков. - Кшв, 2004. - 38 с.

6. Определение активности антибактериальных средств наружного применения для лечения гнойно-воспалительных инфекций : метод. рекомендации / сост. Н.Ф. Калиниченко, Ю.Л. Волянский, З.Г. Старо-

бимец. - Харьков, 1991. - 16 с.

7. Государственная фармакопея Республики Беларусь: разраб. на основе Европ. Фармакопеи: в 2-х т. / под общ. ред. А.А. Шерякова. - Молодечно: Победа, 2012. - Т. 1: Общие методы контроля лекарственных средств. - 1220 с.

8. Яремчук, Ан.А. Обоснование состава многокомпонентной мази для лечения гнойных ран в первой фазе раневого процесса / Ан.А. Яремчук, О.М. Хишова, Н.П. Половко // Вестник фармации. - 2012. - № 3. - С. 39-46.

9. Внутрибольничная инфекция : учеб. пособие / В.Л. Осипова [и др.] ; под ред. В.Л. Осипова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 256 с.

Адрес для корреспонденции:

220024, Республика Беларусь, г. Минск, ул. Корженевского, 22, ООО «Фармтехнология», тел. раб. : 8 (017) 212-90-30. Яремчук Ан. А.

Поступила 19.09.2013 г.