CC BY
197
РАЗРАБОТКА И ДОКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ МЯГКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ ЛЕВОМИЦЕТИНА И МЕТИЛУРАЦИЛА НА ОСНОВАХ С АРЕСПОЛОМ
О.И. Слюсар \ С.Н. Суслина 2, К.В. Алексеев 2, Т.П. Калмыкова 2
1НИИ Фармации НИЦ ММА им. И.М. Сеченова Нахимовский проспект, 45, 117418, Москва, Россия
2Кафедра общей фармацевтической и биомедицинской технологии, медицинский факультет, РУДН, Миклухо-Маклая, 8, 117198,
Москва, Россия
Статья посвящена разработке современных лекарственных форм на гидрофильных основах с Аресполом: линимента метилурацила, геля и мази левомицетина. Результаты сравнительного изучения антимикробной активности в тестах in vitro и специфической активности на инфицированных ранах разработанных лекарственных форм свидетельствуют о их высокой эффективности по сравнению с существующими аналогами.
С целью усиления и расширения лечебного действия метилурацила и левомицетина в мягких лекарственных формах использовали новое вспомогательное вещество из класса редкосшитых акриловых полимеров (РАП) - Ареспол.
Применение полимера при разработке новых основ придает ценные свойства и обеспечивает необходимые фармакотерапевтическое действие и структурно-механические характеристики лекарственного препарата. Редкосшитые акриловые полимеры способствуют повышению качества, стабильности и эффективности таких традиционных мягких лекарственных форм (МЛФ), как мази, гели и линименты [2, 3].
Основное медико-фармацевтическое требование к мазевым основам, предназначенным для лечения гнойных ран в первой фазе раневого процесса, а также при переходе во вторую фазу - наличие у них осмотической активности, обеспечивающей отток гнойно-некротического отделяемого из раны, и обладающей при этом высокими атравматическими свойствами.
Высокая загущающая способность Ареспола обеспечивает сохранение разработанной основы гелевой структуры на ране. За счет введения в состав геля и мази ПЭО 400 в концентрации 60% обеспечивается регулирование дегидратирующего действия, что позволяет использовать лекарственные препараты на ранах различной тяжести в первой фазе раневого процесса, а также при переходе из первой во вторую фазу.
Одним из факторов, влияющих на структурообразование гелевых систем на основе полимера, является степень нейтрализации и тип нейтрализующего агента. Путем нейтрализации гидрогелей Ареспола могут быть реализованы любые промежуточные формы макроионов, что позволяет получать системы с заранее определенными свойствами [1,4, 5].
С ростом степени нейтрализации наблюдается повышение значений эффективной вязкости, что связано с увеличением гидродинамического объема набухших полимерных частиц. Максимальные значения эффективной вязкости для образцов № 1 и № 3 отмечены при эквидермальной pH (рис.1). Наблюдаемое отличие при использовании нейтрализующих агентов объясняется различным механизмом нейтрализации, приводящим к разрушению внутримолекулярных связей.
2 4 6 8 10 12 14
1 - гидрогель Ареспола 1%, нейтрализованный ЫаОН;
2 - гидрогель Ареспола 0,5%, нейтрализованный ТЭА;
3 - гидрогель Ареспола 0,5%, нейтрализованный №ОН
Рис. 1. Зависимость эффективной вязкости от pH среды
Результаты изучения зависимости влияния количества полимера и масляной фазы, типа нейтрализующего агента на реологические характеристики и структурную стабильность образцов мягких лекарственных форм, позволили подобрать их оптимальные составы, представленные в табл.1.
Представляло интерес изучить, соответствуют ли вязкостные параметры разработанных мягких лекарственных форм реологическому оптимуму намазываемости гидрофильных систем (при 34°С) и оптимуму консистенции при 20°С, разработанному А.А. Аркушей (1982 г.), который характеризует легкость нанесения мази на кожу и экструзии из туб. Значения эффективной вязкости разработанных препаратов соответствуют реологическому оптимуму консистенции для гидрофильных систем.
Таблица 1
Состав мягких лекарственных фо рм ранозаживляющего действия
Наименование Гель Мазь Линимент
компонента левомицетина левомицетина метилурацила
Левомицетин 5,0 5,0
Метилурацил 5,0
Ареспол 1,0 1,0 0,5
Триэтаноламин (ТЭА) до pH = 5,5-7,5
Натрия гидроксид до pH = 5,5-7,5
ПЭО 400 60 60
Твин-80 1,0 0,5
Масло касторовое 10,0 10,0
Нипагин 0,08
Нипазол 0,02
Вода очищенная до 100,0 до 100,0 до 100,0
Это связано с особенностями гелеобразующей мазевой основы, которая не меняет своих вязкостных характеристик при нагревании до температуры кожи, тогда как для большинства существующих мазей характерно снижение эффективной вязкости.
Антимикробную активность препаратов изучали in vitro методом диффузии в агар с применением 18-часовой культуры основных возбудителей гнойно-раневой инфекции. После 24-часового инкубирования в термостате при 37°С производили замеры зон задержки роста тест-культур микроорганизмов (табл. 2).
Таблица 2
Антимикробная активность исследуемых препаратов
Объект Диаметр зон задержки роста тест-культур, мм
исследования St. Aureus Ps. aeruginosa Е. соИ Pr. Vulgaris
Мазь левомицетина 5% 36±3 13±2 35±2 33±3
Г ель левомицетина 5% 39±3 12±2 33±3 40±2
Г елевая основа 11±2 9+2 10±3 10±2
«Левомицетин - Акри» 5% 30±2 11 ±2 33±3 31 ±2
Линимент синтомицина 5% 29±2 9±2 28±2 32±2
Линимент синтомицина 10% 30±3 11±2 30±3 30±2
Мазь «Левосин» 31 ±3 13±2 31±4 33±2
Линимент метилурацила 5% 10±2 12 ± 2 9 ± 3 10±2
Мазь метилурацила 10% 8 ± 2 6 ± 2 7 ± 2 8 ± 2
Проведенные испытания позволяют говорить о наличии у разработанных мягких лекарственных форм левомицетина достаточно высокой антимикробной активности в опытах in vitro к возбудителям раневой инфекции, превосходящей антимикробное действие существующих линиментов «Левомицетин - Акри» 5% и синтомицина 5%, не уступающей линименту синтомицина 10% и многокомпонентной мази «Левосин» на гидрофильной основе.
Результаты проведенных исследований позволили предложить и апробировать рациональную технологическую схему производства МЛФ ра-
нозаживляющего действия. Принципиальная технология разработанной мази левомицетина заключается во введении лекарственного вещества в виде раствора в гидрогель Ареспола, нейтрализованный триэтанолами-ном, в добавлении масляной фазы, эмульгатора, последующем перемешивании и гомогенизации, фасовки и стерилизации (рис. 3.).
отгрузки готового продукта
Рис.З. Технологическая схема производства мази с левомицетином
В соответствии с требованиями правовых и нормативных документов на базе экспериментальной лаборатории ГВКГ им. акад. Н.Н. Бурденко изучалась специфическая активность разработанных ранозаживляющих препаратов - геля левомицетина 5%, мази левомицетина 5% и линимента метилурацила 5% в опытах in vivo на биологических моделях поражения: каррагенинового отека (на задних конечностях морских свинок) и термопоражения (на задних лапках белых мышей), на модели воспаления по методу Тринуса (на лапках морских свинок) и химического ожога (на правом ухе морских свинок), на модели ожоговой травмы морских свинок и на модели резанной кожно-мышечной микробно-инфицированной (гнойно-некротической) раны кроликов.
При этом установлено, что микробно-инфицированные некротизиро-ванные кожно-мышечные раны у кроликов породы Шиншилла при лечении разработанными МЛФ заживали в среднем на шесть - семь дней раньше, чем при использовании широко известных препаратов с левомицетином и синтомицином, служивших образцами сравнения (табл. 3).
Таблица 3
Динамика заживления ран у кроликов на фоне проводимого лечения___________
Используемые лекарственные препараты Площадь раневой поверхности (см2) в различные сроки эксперимента (сут.)
3 6 9 12 18 21 1 25
Г ель левомицетина 5% 16,1 ±1,3 13,0±1,2 10,4±1,0 8,6±0,7 3,2 ±0,3 0 0
Мазь левомицетина 5% 14,4± 1,2 8,7±1,3 5,5±0,8 3,0+0,5 0 0 0
«Левомицетин - Акри» 5% 17,9± 1,3 15,2± 1,2 13,1±1,1 10,7±0,9 6,1 ±0,4 2,9 ± 0,2 0
Линимент синтомицина 10% 21,1±1,3 19.7±1,1 17,4+1,1 12,6±0,8 7,8 ± 0,3 4,3 + 0, 3 0,5 ± 0,2
Спонтанное заживление ран 23,±1,4 20,3±1,2 17,5±1,2 13,6+1,0 9,3 ±0,5 6,8±0,4 3, 4 ± 0,2
Разработанные препараты с левомицетином обладают антимикробным действием в отношении основных представителей микрофлоры ран. Применение их при местном лечении ран поддерживает микробную об-семененность на уровне ниже критического. Использование геля и мази возможно на всех этапах развития раны при поверхностных и глубоких поражениях, что расширяет арсенал средств антимикробной защиты при различных ранах и ожогах.
Ранозаживляющее действие линимента метилурацила на модели ожоговой травмы морских свинок показало, что полное заживление наступало на двадцатые сутки после ожога, а у интактных животных площадь раны уменьшалась медленно и полное заживление наступало лишь к 31 суткам после нанесения ожога (табл. 4).
Таблица 4
Динамика заживления ран у морских свинок_____________________
Группа животных Средняя площадь ран (мм2) на разные сроки эксперимента (сут.) Средний срок заживления ран, сут.
3 5 10 15 20 23 26
Линимент метилурацила 5% 312,5 ± 17,2 184,8 ±13,4 21,6 ±8,9 3,0 ± 1,0 0 0 0 20
Мазевая основа 320,5 ±21,2 242,3 ± 17,1 84,5 ±13,2 42,7 ±9,1 16,1 ±4,6 5,3 ±1,4 0 26
Контроль 370,0 ± 19,2 341,2 ± 18,1 225,7 ±9,6 100,7 ±7,3 39,4 ±5,5 28,6 ±3,2 17,4 ±2,1 31
Установлено, что разработанные препараты обладают выраженными противовоспалительным, антиэкссудативным и ранозаживляющим действиями.
Изучение биологической безвредности препаратов ранозаживляющего действия подтвердило безвредность разработанных мягких лекарственных форм - препараты не обладают токсическим, местнораздражающим, сенсибилизирующим и парааллергизирующим действием на кожу и организм в целом экспериментальных животных.
Отчеты о биологических исследованиях направлены в Фармакологический комитет М3 РФ для получения разрешения на проведение клинических испытаний.
ЛИТЕРАТУРА
1. Применение интерполимерных комплексов в фармации / Кеменова В.А., Мустафин Р.И., Алексеев К.В. и др. П Фармация. - 1991.-№ 1.-С.67-72.
2. Редкосшитые акриловые полимеры в фармации. / Алексеев К.В., Jlu В.Н., Демишев В.Н. и dp. II Фармация. - 1987.-№ 5,- С. 15 - 18.
3. Физико-химические и технологические свойства редкосшитых акриловых полимеров. / Алексеев К.В., Ли В.Н., Алюшин М. Т. и др. И Фармация. - 1986. - № 4. - С. 22-25.
4. Broom N. D., Oloyede A. The importance of physicochemical swelling in cartilage illustrated with a model hydrogel system. // Department of Mechanical Engineering, University of Auckland, New Zealand. / Biomaterials - 1998 Jul; V.19, №13. - P. 1179-1188.
5. Davis S.S. Rheological aspects of topical preparations. // Asta Pharm. Suec. - 1983. -V.20, № l.-P. 32-33.
CREATION AND PRECLINICAL STUDIES OF THE SOFT DRUG FORMS OF LAEVOMYCETHIN AND METHYLURACIL ON A BASE
WITH ARESPOL
O.I. Slusar1, S.N. Suslina2, K.V. Alekseev2, T.P. Kalmykova2
lSRI of Pharmacy SRC MMA I.M.Sechenov Nachimovskiy prosp. 45, 117418, Moscow, Russia 2Departament of general pharmaceutical and biomedical technology, RPFU, Mikluk.ho-Mak.laya str., 8, 117198, Moscow, Russia
The article is about the creation of modern drug forms on hydrophilic bases with Arespol: gel and ointment of laevomycethin and liniment of methyluracil. The results of studies comparing antimicrobial activity in vitro and specific activity on infected wounds proves the effective of the created drugs in comparison to their already existing.
