CC BY
106
УДК 615.453
БИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ СПАНСУЛ АФОБАЗОЛА in vitro
Введение. В настоящее время распространенность тревожных расстройств среди населения достигает 15%. Актуальность этой проблемы определяется их клинической гетерогенностью, тенденцией к затяжному течению и формированию комор-бидных соотношений с депрессивной и соматоформной симптоматикой [1]. Эффективная терапия тревожных расстройств должна быть длительной. Важно не только уменьшить тревогу, но и повысить стрессоустойчивость и активизировать собственные противотревожные механизмы. Благодаря многолетним разработкам российских фармакологов НИИ фармакологии РАМН им. В.В. Закусова [Середин Н.Б и Незнамов Г.Г. с соавт., 1980—2004] в семействе специфических анксиолитиков появился препарат — селективный анксиолитик — афобазол.
При лечении хронических заболеваний особенно важна комплаентность пациента, которую можно значительно повысить, сокращая кратность приема лекарственных препаратов.
Пролонгированные лекарственные формы способны обеспечить длительное действие лекарственного средства с одновременным снижением его суточной дозы, обеспечивая поддержание в крови постоянной концентрации действующего вещества без пиковых колебаний. Одной из наиболее современных форм, в которые вводят действующие вещества с целью их оптимальной доставки, пролонгирования, защиты от внешних неблагоприятных воздействий являются микрокапсулы.
Целью настоящей работы является биофармацевтические исследования по выбору оболочки для микрокапсул и изучение скорости высвобождения афобазола из спансул в зависимости от концентрации пленкообразователя. Для объективного контроля скорости высвобождения нами была использована методика количественного определения афобазола.
В исследованиях использовали субстанцию афобазола, соответствующую требованиям НД «Афобазол» 42-13869-05 с содержанием афобазола 98,5-101% [2].
Методика эксперимента. Для выбора оптимальной технологии получения микрокапсул были использованы традиционные технологические методы. Выбор метода определялся свойствами капсулируемого вещества: растворимостью в полярных и неполярных жидкостях.
Для проведения эксперимента нами были приготовлены микрокапсулы афоба-зола методом диспергирования в системе жидкость-жидкость.
В технологическом плане решался вопрос усовершенствования традиционных лекарственных форм и изучение возможности регулирования высвобождения действующего вещества. Образцы микрокапсул готовили следующим образом: в качестве пленкообразователя нами был выбран желатин. Суспензию капсулируемого вещества в растворе пленкообразователя вливали в котел с паровой рубашкой и якорной мешалкой. Диспергирование проводили до образования мягких микрокапсул. Полученные таким способом микрокапсулы впоследствии покрывались спиртовыми растворами полимеров с целью пролонгирования действия.
Ю.А. Полковникова Э.Ф. Степанова И.Я. Куль
Изучена биодоступность афобазола в опытах т уИго из микрокапсул, покрытых различными полимерными оболочками. Сравнительная оценка степени высвобождения афобазола из микрокапсул позволила выбрать оптимальный состав полимерной оболочки.
Пятигорская государственная фармацевтическая академия
Ключевые слова: биодоступность, афобазол, микрокапсулы, полимерная оболочка.
e-mail: e.f.stepanova@mail.ru
Оценку технологических характеристик полученных микрокапсул проводили по их сыпучести, насыпной массе, гранулометрическому составу.
В твёрдые желатиновые капсулы с крышечками №2 насыпали микрокапсулы, покрытые полимерной оболочкой, на уровне верхнего края нижней половинки капсулы. Капсулы заклеивали 2% раствором поливинилового спирта, и проводили определение степени высвобождения афобазола из данной лекарственной формы.
О способности лекарственного вещества к высвобождению судили по результатам изучения его диффузии через полупроницаемую мембрану в опытах in vitro. В качестве мембраны брали целлофан марки «Купрофан», толщиной 45 мкм. Диализ проводили в 0,01 М HCl, в термостате при температуре 37±1°С в течение 3 часов.
Пробы отбирали через каждые 30 минут, количество афобазола в диализате определяли спектрофотометрическим методом при Л=304 нм.
Предварительно были проведены исследования по изучению влияния вспомогательных веществ на результаты определения афобазола в диализате.
Изучение спектральных характеристик вспомогательных веществ показало, что в аналитической области афобазола не наблюдается поглощения электромагнитного излучения компонентами микрокапсул.
Измеряли оптическую плотность диализата и рассчитывали степень высвобождения афобазола по формуле:
,, %=-A100,
E • V • m
где А — оптическая плотность анализируемого диализата; 100 — коэффициент; Е — удельное поглощение; V — объем 0,01 М хлороводородной кислоты (30 мл); m- содержание афобазола во взятой навеске, г.
Обсуждение результатов. Как следует из анализа данных, приведенных в таблице 1, оптимальными технологическими характеристиками обладают микрокапсулы, полученные с помощью 7,5% спиртового раствора D-цетилстеаринового спирта, который обеспечивал наименьшее количество отсева частиц менее 0,25 мм и наиболее однородный гранулометрический состав.
Таблица 1
Оценка технологических характеристик микрокапсул и эффективности использования различных ВМВ
№ п/п Наименование раствора ВМВ Технологические характеристики
Сыпучесть г/с Насыпная масса, г/см3 Гранулометрический состав (%)
<0,25 0,25- 0,5 0,5-1,0 1,0-2,0
1. Р-р Opadry 85F RED 7,5% спир-товый 11,4 0,84 16,6 16,5 14,8 52,1
2. Р-р лецитина 7,5% спиртовый 10,2 0,87 19,4 17,4 17,6 45,6
3. Р-р D-цетилстеаринового спирта 7,5% спиртовый 12,8 0,82 9,7 10,2 20,0 60,1
4. Р-р КПН-1 7,5 % спиртовый 8,8 0,91 28,2 24,5 10,1 37,2
Б. Р-р цетилового спирта 7,5% спиртовый 11,0 0,83 14,0 18,2 16,3 45,1
Анализируя данные, приведенные на рисунках №1, 2, можно сделать вывод о том, что наиболее приемлемым пленкообразователем для получения микрокапсул, является Р-цетилстеариновый спирт.
Рис.1. Динамика высвобождения афобазола из микрокапсул с оболочками из различных ВМВ
Рис.2. Динамика высвобождения афобазола из спансул
Учитывая то, что терапевтический эффект разрабатываемой лекарственной формы должен обеспечиваться на протяжении 6-12 часов, а также относительно не высокую скорость диализа вещества, мы предполагаем, что высвобождение афобазола должно происходить в этот период.
Поскольку растворимость D-цетилстеаринового спирта (D-ЦСС) в этиловом спирте ограничена, можно было варьировать количеством раствора пленкообразова-теля. Поэтому мы исследовали зависимость пролонгирующего эффекта от количества нанесенного пленкообразователя (% в пересчете на сухое вещество). Количество 7,5% спиртового раствора D-цетилстеаринового спирта относительно общей массы афобазола в пределах от 20 до 100%, что составляло в пересчете на сухое вещество от з до
7,5%. Полученные микрокапсулы помещали соответственно в желатиновые капсулы размера №2. Результаты оценки скорости высвобождения афобазола из спансул представлены на рисунке № 3.
Как мы видим, наибольший пролонгирующий эффект достигается нанесением 7,5% спиртового раствора Р-цетилстеаринового спирта в количестве 100% по отношению к общей массе или 7,5% в пересчете на сухое вещество.
Заключение. Выполнено микрокапсулирование афобазола с покрытием растворами различных полимеров. В качестве пленкообразователя выбран D-цетилстеариновый спирт в виде 7,5% раствора в этиловом спирте. Проведены технологические и биофармацевтические исследования in vitro, доказывающие пролонгиро-ванность высвобождения афобазола из лекарственной формы.
1. Аведисова А.С. Появится ли альтернатива бензодиазепинам?// Психиатрия и психофармакотерапия. Журнал им. П.Б. Ганнушкина Эктравыпуск.—2006 — с.10—12.
2. Афобазол, НД 42-13869-05.
BIOPHARMACEUTICAL INVESTIGATIONS OF SPANSULES WITH APHOBASOL in vitro
Рис. з. Динамика высвобождения афобазола из спансул в зависимости
от количества D-ЦСС
Литература
J.A. Polkovnikova E.F. Stepanova I.Y. Kool
Aphobasol bioavailability from the microcapsules, covered with different polymeric shells, has been studied in vitro experiments. The comparative evaluation of the aphobasol release degree from the microcapsules has allowed to choose the optimal composition of the polymeric shell.
Pyatigorsk State Pharmaceutical Academy, Pyatigorsk
Key words: аphobasoI, bioavailability, microcapsules, polymeric shell.
e-mail: e.f.stepanova@mail.ru
