Биоактивность витамина в 6 и его производных (краткий обзор зарубежных публикаций) Текст научной статьи по специальности «Агробиотехнологии»

Д. Ф. Рахимова

БИОАКТИВНОСТЬ ВИТАМИНА В6 И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ (КРАТКИЙ ОБЗОР ЗАРУБЕЖНЫХ ПУБЛИКАЦИЙ)

Ключевые слова: трансаминация, деаминация, декарбоксилирование, ростовая активность, ферментативные реакции, реакционный центр.

В данном сообщении приведен краткий обзор зарубежных публикаций о биоактивности витамина В6 и его производных.

Key words: transamination, deanimation, decarboxylation, growth activity, enzymatic reactions, reactive center.

The report shows a brief summary of foreign publications describing the vitamin B6 bioactivity and its derivatives.

Витамин B6 один из важнейших витаминов в жизни человека, который нужен для нормального матаболизма белков и необходимых жирных кислот, для использования животного крахмала (гликогена), для синтеза химических интермедиатов иозга и гемоглобина красных кровяных клеток. Он является исходным веществом для синтеза многих кофермен-тов. Важнейшим является пиридоксаль фосфат, который обеспечивает нормальное функционирование более чем 60 различных ферментативных систем. Одна из таких систем занимается превращением пищевого триптофана (важной аминокислоты) в никотиновую кислоту. Многие исследовательские группы работают в области синтеза биологически активных соединений на основе витамина В 6, не только из-за высокой биоактивности производных В6, но и благодаря его химической активности. Несмотря на это, до сих пор не было обзоров публикаций, которые кратко описывали бы реакции витамина В6 с использованием всех реакционных центров, как по отдельности, так и в комплексе. В это связи данное сообщение посвящено описанию реакций между витамином B6 и некоторыми субстратами, защите его функциональных групп, активации реакционных центров.

Витамин В6 - это водорастворимый витамин. Он был открыт в 1934 году в ходе изучения питания крыс. Венгерский физиолог Пауль Джорджи обнаружил вещество, которое было способно излечивать крысиную кожную болезнь (dermatitis acrodynia). В 1938 году Сэмюэль Лепковски выделил витамин В6 из рисовых отрубей. Гаррис и Фолкерс в 1939 году определили структуру пири-доксина [1].

Пиридоксин

В 1945 году Шелл показал две формы витамина В6, пиридоксаль и пиридоксамин [1].

Пиридоксаль Пиридоксамин

Все три формы витамина В6 являются исходными веществами для синтеза пиридоксаль фосфата, активной формой и кофактором во многих реакциях метаболизма аминокислот, включающих трансаминацию, деаминацию и декарбоксилирова-ние. В том числе он влияет на рецепторы стероидных гармонов [9]. Пиридоксаль фосфат также необходим в ферментативных реакциях для контроля выделения глюкозы из гликогена.

Рис. 1 - Пиридоксаль фосфат [1]

Широкая и разнообразная биологическая активность оксиметилпиридиновых витаминов связана со способностью пиридоксаль-5-фосфорного эфира обеспечивать многочисленные биокаталити-ческие реакции, протекающие в живой клетке. Для живого организма витамин В6 является важнейшим витамином, входящим в состав ферментов, катализирующих белковый обмен; он выполняет важную функцию в превращениях аминокислот [1], [10].

Специфическое авитаминное действие на животных проявляется в ряде физиологических аномалий, происходящих при недостатке оксиме-тилпиридиновых витаминов. Характерный авитаминоз выявлен у крыс - у них наблюдается своеобразный симметрический дерматит - акродиния [2].

Пиридоксин, пиридоксамин и пиридоксаль выводятся из организма в виде продукта дальнейшего окисления пиридоксаля-пиридоксиловой кислоты, обладающей малой ростовой активности для некоторых микроорганизмов. Синтетически пири-доксиловая кислота получается из оксида пиридок-саля. Витамины группы В6 необходимы для нормального кровеобразования [7]. Так, у собак и свиней при В6 - авитаминозе развивается анемия, сопровождающаяся ненормально повышенным содержанием железа в сыворотке крови. Также витамин В6 применяется в послелучевой терапии. Пиридок-син является важнейшим ростовым фактором для жизнедеятельности различных бактерий, дрожжей и плесневых грибов. Пиридоксаль и пиридоксамин показывает ростовую активность на микроорганизмах, причем для некоторых видов активность пре-

вышает в 1000-9000 раз активность пиридоксина.

Многие производные витамина В6, замещенные в различных положениях, также проявляют биологическую активность (табл. 1).

Таблица 1 - Биологическая активность различных производных витамина В6 [3]

Соединение Биологическая активность

2-Формил-2- норпиридок- син Ингибирует рост раковых клеток молочной железы у мышей (ЛД50 при концентрации 2*10-4 М)

2-Винил-2- норпиридок- син Ингибирует рост раковых клеток молочной железы у мышей (ЛД50 при концентрации 9*10-6 М), без превращения в пиридок-син

2-Амино-2- норпиридок- син Ингибирует рост раковых клеток молочной железы у мышей (ЛД50 при концентрации 1*10-5 М), с превращением в пиридок-син

2-Хлор-2- норпиридок- син Ингибирует пиридоксин фосфо-киназу (К1 24 тМ, сравнительно). Ингибирует рост раковых клеток молочной железы у мышей (ЛД50 при концентрации 4,5*10-5 М)

2- норпиридок-син карбок-силамид Ингибирует рост раковых клеток молочной железы у мышей (40% при концентрации 1*10-4 М)

4-Винил-4-деформилпи-ридоксин 5-фосфат Ингибитор пиридоксин фосфо-киназы

4-Этинил-4-деформилпи-ридоксин 5-фосфат Реагирует необратимо с апоаспарта-том аминотрансферазы, ингибирует пиридоксин фосфат оксидазу.

Из таблицы можно видеть, что производные витамина В6 проявляют выраженную биологическую активность и что пиридоксин был модифицирован по 2, 3, 4 и 5 позиции. Структура витамина В6 предоставляет возможность модификации по всем шести реакционным центрам. До сих пор не в одном источнике литературы не описывались модификации по всем реакционным центрам, хотя это и представляет интерес для исследователей, работающих в данной области.

Реакции 3,4 и 5 группы (ацетониды пи-ридоксина). Гидроксильные группы - это самые реакционноспособные группы витамина В6. Модификация по гидроксильным группам не представляет сложности [8]. Одна из самых широко применяемых модификаций витамина В6 это ацетоновая защита двух гидроксильных групп, при этом третья группа остается свободной для функционирования.

Ацетоновая защита используется в том случае, когда необходимо ввести в реакцию не все гидроксильные группы или необходимо ввести различные заместители. После взаимодействия с ацетони-

дом пиридоксина по свободной гидроксильной группе, ацетоновая защита снимается 1Н раствором НС1. При необходимости можно защитить и третью гидроксильную группу. Для защиты свободной гидроксильной группы, Корытников и соавторы [3] смешивали пиридоксин с хлоридом диметилфенил-бензиламина в растворе этилата натрия в этиловом спирте.

он \ он

ОХУ

Рис. 2 - Схема получения 3-О-бензил пиридокси-на [3]

Скарбороу и соавторы [4] отметили возможность синтезирования сложных эфиров никотиновой кислоты по отдельным или по всем гидроксильным группам (некоторые из них оказались гипотензивными, сосудорасширяющим и активными для предупреждения атеросклероза и ожирения.

Модификация первого атома пиридоксина. Синтез оксидов пиридоксина был описан в Бельштейном [5]. Действуя на триацетат пиридоксина 30% перекисью водорода была получена М-Окись пиридоксина [6], которая обладает 15%-ной витаминной активностью [5]. Впоследствии М-Окись пиридоксина при окислении оксидом марганца была превращена в М-окись пиридоксаля (рис. 3.)

і

о

Рис. 3 - Схема получения 3 К-окись пиридоксаля [5]

Полученные М-окиси легко восстанавливаются в соответствующие пиридоксин и пиридоксаль.

Замещение атома водорода у шестого атома углерода. Введение заместителей в шестую позицию может быть выполнено через реакцию Зандмейера [6], либо прямым методом [3]. Впоследствии атом хлора может быть замещен на другой заместитель.

Рис. 4 - Реакция Зандмейера [6]

Модификация второй группы витамина

В6. Модификация метильной группы у второго атома в молекуле пиридоксина может быть проведена через воздействие окислителей на соединение 10, в котором, в сравнении с пиридоксином, защищены все основные функциональные группы [3]. Впоследствии, гидроксильная или альдегидная группы легко модифицируются.

о

н о

н о

2

н ,О

НзО

3

6

7

+

Сі

С!

Рис. 5 - Схема введения альдегидной группы во второе положение [3]

Витамин В6 можно модифицировать по всем функциональным группам.

1. Гидроксильные группы могут быть модифицированы одновременно или поочередно, с использованием ацетоновой защиты.

2. Пиридиновый атом азота окисляется с получением оксида пиридоксина, воздействием концентрированного раствора пероксида водорода.

3. Водород у шестого атома углерода может быть замещен на атом хлора реакцией Зандмейера либо прямым методом, который не требует использования взрывоопасных солей диазония.

4. Модификация метильной группы у второго атома углерода молекулы пиридоксина может

быть проведена только при защите всех остальных

функциональных групп.

Литература

1. Березовский, В.М. Химия витаминов / В.М. Березовский. - М.: "Пищевая промышленность", 1973. - 356 с.

2. Shinowara, G., Brown J. Journal American Chemical Society, 60, 2734 (1938).

3. Korytnyk, W. Synthesis and Biological Activity of Vitamin B6 Analogs Methods in Enzymology, 62, 451-483, 1979.

4. Scarborough, H., A. Bacharach. Vitamins and hormones, vol. 7., 1 (1949).

5. Beilstein, F. Handbuch der Organ. Chemie, 4, 277 (425) (720).

6. Синтезы органических препаратов. Сборник 1. М.: Иностранная литература, 1949. - 491c.

7. Муртазина Э.М., Батыршина Р.В., Гатинская В.П. Исследование новых форм жизни / Э.М. Муртазина, Р.В. Батыршина, В.П. Гатинская // Вестник Казан. технол. ун-та. - 2012. - № 8. С. 217 - 222.

8. Нурмеева Е.К. Последние разработки в области нанотехнологий университета Лехай, США / Е.К. Нурмеева // Вестник Казан. технол. ун-та. - 2012. - № 8. С. 40-43.

9. Allgood, V. The influence of vitamin B6 on the structure and function of the glucocorticoid receptor //Annals of the New York Academy of Sciences. 1990, 585, 452-465.

10. Hilal, Z. Physicochemical properties of natural based products versus synthetic chemicals// Open Nutraceuticals Journal. 2010, 3, 194-202.

© Д. Ф. Рахимова - асс. каф. ИЯПК КНИТУ, romanova_rg@mail.ru.