CC BY
42
УДК 615. 256.54
БИО-ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ С ЖЕНСКИМИ РЕПРОДУКТИВНЫМИ ОРГАНАМИ
Ф.К. Тетелютина, Н.А. Уракова, Н.А. Михайлова, А.Л. Ураков, Н.В. Дейкина,
ГОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия» МЗ и СР РФ,
Институт прикладной механики Уральского отделения РАН, г. Ижевск
Показаны закономерности локальной физико-химической фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных средств в тканях женских репродуктивных органов, обусловленные отличием их показателей кислотности, концентрации, осмотичности, вязкости, плотности, объема и температурного режима. Предложены способы и средства повышения эффективности и безопасности инфильтрирования тканей растворами антисептических, химиотерапевтических, анестезирующих, инфузионных и кровоостанавливающих лекарственных средств при послеродовых маточных кровотечениях и гнойновоспалительных процессах в придатках матки.
Ключевые слова: качество лекарств, локальная фармакокинетика и фармакодинамика, органы репродукции.
It is demonstrated the variety and the pharmacological role of indexes of acidic, concentration, osmotic pressure, viscidity, density, volume and temperature of drugs solutions, which are using for achievement of the local injections affects in women's reproductive organs tissues.
Key words: quality of drugs, local pharmacokinetics and pharmacodynamics, women's reproductive organs.
Врачебная практика акушеров и гинекологов нередко требует введения лекарственных средств непосредственно в ткани женских репродуктивных органов [2, 3, 20]. При этом локальные закономерности взаимодействия препаратов с маткой, ее придатками, содержимым маточной полости и с окружающей клетчаткой остаются недостаточно изученными, что снижает эффективность и безопасность их применения [16].
В то же время, локальная эффективность и безопасность лекарственных средств во многом определяются идентичностью био-физико-химических показателей качества лекарств и тканей [11, 12, 16, 17, 18, 19]. В связи с этим целью нашего исследования явилось изучение роли био-физико-химических факторов локального взаимодействия лекарственных средств с тканями женских репродуктивных органов для оптимизации местного применения лекарств.
Материалы и методы
Проведены ретроспективные исследования материалов историй родов 240 родильниц (из родильных домов № 3 и № 6 города Ижевска) за 2003-2004 годы и 180 историй болезней женщин, госпитализированных в гинекологическое отделение городской клинической больницы № 1 города Ижевска за 19892004 годы с гнойными тубоовариальными образованиями. Проведена оценка состояния здоровья пациенток, перечень, технология и качество применяемых лекарственных средств, вводимых путем инъекций в вену, в мышцу, под кожу и внутренние гениталии. Ультразвуковым методом определяли размеры и форму маточной полости у родильниц после родов.
Гравитационное перемещение растворов лекарственных средств в маточной полости изучено in vitro в модельных условиях. В качестве указанной модели применялась прозрачная стеклянная пробирка объемом 20 см3 с 10 мл свежей трупной крови [16].
Исследование физико-химического состояния крови до и после введения в нее лекарственных средств проведено в модельных условиях in vitro с использованием резус-положительной и резус-отрицательной консервированной крови 11 доноров с разными группами крови, а также трупной крови 5 человек, умерших внезапной смертью. Определение продолжительности кровотечения, массы истекающей крови и количества форменных элементов в ней после внутривенной инъекции 250 или 500 мл физиологического раствора натрия хлорида или раствора 5% глюкозы проведено на 20 взрослых добровольцах-донорах мужского пола. Кровотечение вызывалось с помощью прокола подушечки пальца руки стандартным скарификатором.
Моделирование паренхиматозного кровотечения и разработка способа остановки паренхиматозных кровотечений проведены на 15 беспородных кошках, у которых под общим гек-сеналовым наркозом вскрывалась брюшная полость, в операционную рану выводился свободный край селезенки, производилось его полное стандартизированное отсечение, после чего определялись продолжительность кровотечения и масса потерянной крови [14].
Изучение особенностей био-физико-химического взаимодействия препаратов с биологическими объектами проведено с готовыми лекарственными средствами, качество которых отвечало требованиям фармакопейных статей.
Сосудосуживающая активность препаратов в условиях гипо-, нормо- и гипертермии изучена в опытах с изолированными кольцеобразными отрезками артерий матки человека, а термозависимость свертывающей и противосвертывающей систем крови изучена in vitro с использованием цитратной донорской плазмы [13].
Противомикробная активность антибиотиков изучена в чашках Петри по колониобразующей активности кишечной палочки и золотистого стафилококка в питательной среде АГВ № 3 при температуре инкубации 10, 37 или 42°С и местном действии растворов химиотерапевтических средств в разной концентрации.
Кислотность растворов лекарственных средств определена потенциометрически с помощью универсального ионометра в единицах рН, динамическая вязкость - вискозиметрами типа Гепплера и типа ВК-4 Полтавского стекольного завода в относительных единицах, удельный вес - с использованием пикнометров в г/мл. Осмолярность растворов лекарственных средств определена криоскопически с помощью осмометра 0SM0MAT-030 RS фирмы ANSELMA Industries (Австрия) в единицах осмотической активности мОсм/л воды. При этом в случае исследования растворов, имеющих суммарную концентрацию веществ более 2%, растворы разводили бидистил-лированной водой до 1%.
Результаты и обсуждение
Анализ перечня лекарственных средств, применяемых для локальных инъекций при ограниченных гнойновоспалительных процессах в придатках матки, показал, что с этой целью наиболее часто используются растворы 0,25% новокаина и такие химиотерапевтические средства, как цефа-золина натриевая соль, цефамизина натриевая соль, тиенам, ципробай, абактал и метрогил.
Проведенное нами in vitro исследование колониеобразующей активности кишечной палочки и золотистого стафилококка, а также противомикробной активности антибиотиков при разных температурных режимах инкубации показало, что понижение температуры с 42 до 10°С снижает колониеобразующую активность бактерий и противо-микробную активность химиотерапевтических средств практически в 2 раза. Показано, что выраженность местного противомикробного действия химиопрепаратов в диапазоне бактериостатических концентраций, определяемая площадью зоны задержки роста микробов, прямо пропорциональна величине их концентрации. При этом в диапазоне концентраций 0,025-0,1 мг/л наиболее выраженным противомикробным действием обладает цефазолина натриевая соль.
В связи с этим именно цефазолина натриевую соль следует считать препаратом выбора при необходимости оказания местного противомикробного воздействия, достигаемого за счет применения химиопрепаратов в концентрации до 0,1 мг/мл. Однако современные препараты этого антибиотика представляют собой порошки массой по 0,25; 0,5; 1; 2 и 4 г, герметически закупоренные во флаконы, содержимое которых рекомендуется разводить, используя 2-3 мл изотонического раствора натрия хлорида или воды для инъекции, без указания величины оптимальной концентрации антибиотика и критериев выбора растворителя [15, 16].
Исследование осмотической активности растворов цефазолина натриевой соли показало, что разведение 0,25-4 г
| Vi
Unsafe
цефазолина натриевой соли в 2-3 мл раствора 0,9% натрия хлорида повышает величину осмотичности раствора выше изоосмотического уровня (280-290 мОсм/л воды) в 2-3 раза, придавая ему гиперосмотичность и местную токсичность при инъекциях из-за появления дегидратирующих свойств, а растворение антибиотика в воде для инъекции или в растворе 0,25% новокаина ведет к повышению их осмотической активности с 0 и 16-18 мОсм/л воды (соответственно) до неопределенного гипо-, изо- или гиперос-мотического уровней.
В связи с этим для обеспечения достаточной выраженности местного противомикробного действия антибиотика и местной анестезирующей активности анестетика при одновременном снижении токсичности предпочтение следует отдать раствору, содержащему 1% цефазолина натриевой соли и 0,25% новокаина. Однако, как показывают наши исследования, данный раствор гипоосмотичен (имеет осмотическую активность в диапазоне 51-52 мОсм/л воды) [30]. Повысить осмотическую активность его до изоосмотического уровня позволяет дополнительное введение в него натрия хлорида
- одного из самых осмотически активных и безопасных средств. Как показывают наши исследования, этому требованию отвечает раствор, получаемый при растворении в 100 мл раствора 0,25% новокаина 1 г натрия цефазолина и 0,77 г натрия хлорида. Данный раствор имеет величину осмотической активности в пределах 280-290 мОсм/л воды и назван нами «Средством для локальной инъекционной химиоанестезии» [9].
В связи с изоосмотичностью средство для локальной инъекционной химиоанестезии повышает эффективность и безопасность лечения гнойно-воспалительных процессов в тканях, в частности, в придатках матки особенно у больных сахарным диабетом, а также во время внутривенного наркоза, поскольку позволяет избежать усугубления гипо- или гиперосмотичес-кой комы [4, 5, 8].
С другой стороны, показано, что в первые сутки после родов каждой третьей родильнице вводятся в вену такие плазмозамещающие средства, как раствор натрия хлорида 0,9% - 400 мл, раствор глюкозы 5% - 400 мл, раствор глюкозы 10% - 400 мл, раствор Рингера 400 мл, полиглюкин 400 мл, реополиглю-кин 400 мл и желатиноль 450 мл. Кроме указанных препаратов в полость матки вводятся такие кровоостанавливающие средства, как раствор этамзилата 12,5% - 2 мл, раствор кальция хлорида 10% - 10 мл и раствор окситоцина 1 мл (10 ЕД) из-за повышенной потери крови в связи с поздней инволюцией матки на фоне воспалительных процессов гениталий. Причем, во время введения в организм все лекарства имеют температуру в диапазоне от 20 до 26°С выше нуля, то есть вводятся холодными.
Оказалось что в полном соответствии с современными фармакопейными требованиями качества абсолютное большинство растворов лекарственных средств, включая воду для инъекций и раствор 0,9% натрия хлорида, являются кислыми, то есть имеют показатель рН ниже 7,0 [15, 19].
В то же время, общепринятое деление растворов лекар-
ственных средств на кислые и щелочные не обеспечивает правильный выбор их для эффективной и безопасной инъекции в кровеносное русло, поскольку кровь живого человека не может иметь рН 7,0. Кровь имеет рН 7,4. В связи с этим для характеристики физико-химического качества растворов лекарственных средств взамен понятий «кислые» и «щелочные» нами предложены новые понятия: «закисляющие» и «защелачивающие», означающие способность растворов смещать рН в кислую и щелочную стороны от иного, чем 7,0 уровня, в частности от уровня 7,4 [6, 8].
На этом основании для эффективного и безопасного инфу-зионного введения растворов лекарственных средств следует определять, с одной стороны, показатели рН и буферной емкости крови, а с другой стороны, определять показатель кислотности растворов, из которых закисляющие с рН менее 7,4 следует вводить в случае развивающегося алкалоза, а защелачивающие с рН более 7,4 следует вводить в случае развивающегося ацидоза [16].
Помимо этого оказалось, что осмотическая активность не относится к контролируемым показателям качества растворов для инъекций, поэтому показатель осмотичности большинства растворов лекарственных средств отличается от изоосмо-тического уровня (280-300 мОсм/л воды) [15, 19]. В связи с этим даже растворы 0,9% натрия хлорида и 5% глюкозы у разных производителей и в разных сериях могут быть гипо-, изо- или гиперосмотичными.
Полученные нами результаты показывают, что гипоосмо-тичными являются ацесоль и дисоль, изоосмотичными являются такие инфузионные растворы, как хаесстерил 6%-ый раствор, раствор 0,9% натрия хлорида, раствор 5% глюкозы, раствор Рингера и полиглюкин, а растворы, содержащие в своем составе высокую суммарную концентрацию осмотически активных компонентов, являются гиперосмотичными. Так, раствор 15% маннита имеет показатель осмотичности около 1302 мОсм/л воды, раствор 10% глюкозы - около 600 мОсм/л воды, раствор 4% натрия гидрокарбоната - около 750 мОсм/л воды, желатиноль - около 416 мОсм/л воды, инфезол 40 -около 810 мОсм/л воды, раствор 12,5% дицинона (этамзила-та) - около 980 мОсм/л воды, раствор 10% кальция хлорида
- около 1300 мОсм/л воды.
Проведенные in vitro исследования динамической вязкости современных плазмозамещающих жидкостей и консервированной крови до и после введения в нее указанных растворов лекарственных средств показали, что все они являются менее вязкими, чем кровь. Поэтому введение этих растворов в кровь повышает ее текучесть, понижает показатель вязкости крови при любом температурном режиме, но наиболее значительно - при ее охлаждении. Причем, наиболее значительно понижают вязкость крови при гипотермии растворы 0,9% натрия хлорида, 6,5% спирта этилового и 4% натрия гидрокарбоната [16].
Исследование продолжительности кровотечения и массы излившейся крови из раны в подушечке пальца руки добровольцев после нанесения повреждения стандартным скари-
фикатором до и через 1 и 2 часа после завершения внутривенной инфузии 250 или 500 мл раствора 5% глюкозы или 0,9% натрия хлорида подтвердило указанные выше результаты. Показано, что введение в вену добровольцев указанных растворов ведет к увеличению продолжительности кровотечения и величины массы теряемой крови от 3 до 26% по сравнению с исходными показателями. Показатели кровоточивости повышаются с увеличением объема раствора, вводимого в вену.
Полученные нами данные свидетельствуют о том, что растворы указанных лекарственных средств являются не плазмозамещающими, а плазмо- и кроворазводящими. Разведение крови проявляется уменьшением содержания красных и белых клеток в единице ее объема и уменьшением ее кровоостанавливающей способности. Эти изменения сохраняются в организме взрослого человека более часа после введения в вену 250 или 500 мл физиологического раствора натрия хлорида и исчезают полностью не ранее, чем через 2 часа [15, 19].
С другой стороны, проведенный анализ историй родов 40 женщин, послеродовый период у которых проявился поздней субинволюцией матки и затянувшимся маточным кровотечением, показал, что у 17 из них через 3-5 дней послеродовый период осложнился эндометритом. С целью лечения были назначены внутримышечные инъекции антибиотиков, а полость матки ежедневно промывалась раствором фурацил-лина и диоксидина.
Анализ 10 историй болезней показал, что при маточных кровотечениях, вызванных раком эндометрия или абортом, внутрь маточной полости вводилось 200 мл раствора 5% аминокапроновой кислоты комнатной температуры с помощью подключичного катетера, соединенного с устройством, предназначенным для внутривенного инфузионного введения.
Важно отметить, что современная фармацевтическая промышленность не производит растворы лекарственных средств, предназначенные исключительно для внутриматочного введения при маточных кровотечениях. В итоге в кровь, находящуюся в полости матки при маточных кровотечениях, вводятся те же лекарственные препараты, что и в локтевую вену. При этом растворы лекарственных средств вводятся в матку холодными и не подогреваются до температуры тела. Кроме этого, лекарства вводятся в полость матки без учета величины их рН, осмотической активности, вязкости, удельного веса, поверхностной активности, а также без каких-либо критериев адекватности.
Изучение физико-химических показателей качества препаратов показало, что раствор фурациллина 1:5000 во флаконах по 200 мл и раствор 0,5% диоксидина в ампулах по 5 и 10 мл имеют величину рН ниже 7,0, то есть являются кислыми, а раствор 5% аминокапроновой кислоты для инъекций по 100 мл имеет величину рН около 7,5, то есть является щелочным. При этом, если раствор фурациллина изоосмотичен плазме крови человека, то раствор диоксидина гипоосмотичен, поскольку имеет осмотическую активность около 22 мОсм/л воды (что в 12-13 раз ниже изоосмотического уровня), а раствор аминокапроновой кислоты гиперосмотичен, поскольку имеет осмотич-ность около 700 мОсм/л воды (что более чем в 2 раза выше № 3 июнь 2008 МЕДИЦИНСКИЙ АЛЬМАНАХ
паренхиматозного кровотечения, сущностью которого являет-
изоосмотического уровня).
Изучение физико-химических показателей крови, истекающей из матки женщин при субинволюции, показало, что она имеет красно-алый цвет, величину рН 7,33±0,06 (Р<0,05, п=5), величину осмотичности 355±17 мОсм/л воды (Р<0,05, п=5), величину относительной вязкости 7,39±0,13 (Р<0,05, п=5), величину удельного веса 1,052±0,005 г/мл (Р<0,05, п=5). При этом величина относительной вязкости обсуждаемых водных растворов лекарственных средств не превышает 4, а плотность их не превышает 1,010 г/мл, то есть все они являются менее вязкими и более легкими, чем кровь, истекающая из матки.
В модельных условиях выявлено, что введение в полость, заполненную трупной кровью, 2-10 мл раствора фурациллина в концентрации 1:5000, раствора 5% аминокапроновой кислоты, раствора 0,5% диоксидина, ацесоля, трисоля, полиглюкина, реополиглюкина, раствора Рингера или 0,9% натрия хлорида при комнатной температуре не способствует свертыванию крови. Более того, эти растворы не смешиваются с кровью, а всплывают над ней. При этом между кровью и растворами лекарств сохраняется граница разделения сред, и препараты не смешиваются с кровью в последующем, если модельную емкость не встряхивать интенсивно и многократно.
Подобное же разделение сред наблюдается в случае капельного введения в пробирку с трупной кровью указанных холодных растворов в объеме 200 мл. И в этих условиях вводимые растворы практически не смешиваются с кровью, которая при этом остается в нижних отделах полости, а вводимый раствор всплывает над ней и вытекает наружу, приобретая слабо красный цвет за счет незначительного смешивания с кровью, происходящего только на границе разделения сред. Поэтому такое введение раствора в полость не способствует эффективному удалению из нее крови. Однако нагревание этих растворов до 42-45°С и интенсивное механическое перемешивание их в полости с кровью способно повысить эффективность удаления крови из полости в 2-3 раза, но не способствует эффективному свертыванию крови.
В опытах с донорской плазмой показано, что охлаждение ее до +20°С препятствует, а нагревание до +42°С ускоряет тромбо-образование. В свою очередь, в опытах с изолированными сегментами маточных сосудов показано, что охлаждение их препятствует, а нагревание способствует спазму в ответ на действие высоких концентраций ионов калия [1]. В связи с этим нами разработан способ остановки кровотечений, основанный на орошении кровоточащей поверхности раствором 2-4% калия хлорида, нагретым до 42-45°С, способным восприниматься гладкомышечными миоцитами стенок кровеносных сосудов и матки как физиологический потенциал действия и провоцировать развитие в них максимально возможного спазма, именуемого «гиперкалиевой контрактурой» .
Параллельно с этим нами изучены антисептики, позволяющие не только уничтожать возбудителей инфекций, но и уплотнять трупную кровь за счет денатурирующего воздействия. Первоначально в опытах с острым селезеночным кровотечением на кошках нами был разработан способ остановки
ся в создании временной и обратимой ишемии кровоточащей поверхности при одновременном нагревании ее до 42-45°С или при орошении денатурирующим средством, например этиловым спиртом 96° вплоть до уплотнения крови в ране [7, 14]. Затем в опытах с моделью маточной полости, заполненной трупной кровью, нами был разработан способ остановки маточного кровотечения, включающий введение в нее с помощью катетера лекарственных средств, вводимых в полость матки подогретыми до +42-45°С в объеме, превышающем половину объема полости. При этом в качестве лекарственного препарата в эксперименте использовали обезвоженный силикагель, пропитанный равным объемом раствора 3% перекиси водорода.
Способ создает условия для задержки крови внутри маточной полости в области дна, что обеспечивает ее естественное свертывание внутри полости матки, а не за ее пределами. Введение в полость матки подогретого до 42-45°С лекарственного препарата в объеме, превышающем половину величины объема маточной полости, обеспечивает эффективное локальное гипертермическое воздействие в безопасном температурном режиме, ускоряющем свертывание крови в зияющих кровеносных сосудах и в полости матки, но исключающем ожог тканей. Введение лекарственного препарата в область дна матки продляет его нахождение внутри маточной полости с истекающей из нее наружу кровью и создает условия для более длительного и полного физического взаимодействия с ней во всем объеме полости.
В качестве безводного силикагеля могут быть использованы мелкие бесцветные прозрачные кристаллы активного вещества, находящегося в подгузниках. Для придания кристаллам необходимой консистенции и фармакологической активности к ним приливается равный объем раствора 3% перекиси водорода, после чего кристаллы тут же набухают, размягчаются и приобретают консистенцию геля. Готовый гель может быть введен в полость с помощью шприца [10].
Заключение
Таким образом, физико-химические показатели качества растворов лекарственных средств имеют существенное значение для их местного действия на ткани женских репродуктивных органов. Закономерности локальной био-физико-химической фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных средств могут быть использованы для повышения эффективности и безопасности локального инъекционного применения растворов антисептических, химиотерапевтических, анестезирующих, инфузионных и кровоостанавливающих лекарственных средств при послеродовых маточных кровотечениях и гнойно-воспалительных процессах в придатках матки.
ЛИТЕРАТУРА
1. Авт. Свид. СССР № 1263248. МПК7 А 61 К 33/14. Способ остановки кровотечения. Ураков А.Л., Пинегин А.В., Баранов А.Г. № 3602162/28-14, заявл. 08.06.83. Опубл. 15.10.86. Бюл. № 38.
2.Государственный реестр лекарственных средств. Т. 2. Типовые клиникофармакологические статьи. (Официальное издание). М.; 2000.
3. Машковский М.Д. Лекарственные средства./ 15-е изд., перераб., испр. и доп. / М.: РИА «Новая волна», 2007. 1206 с.
4. Пат. 2204324 РФ, МПК7 А 61 В 5/117. Способ выявления лекарственной ятрогении растворов при госпитальной смерти / Уракова Н.А., Ураков А.Л. (РФ). № 2001113961/14; заявл. 21.05.03; опубл. 20.05.03, Бюл. 14. 4 с.
5. Пат. 2201251 РФ, МПК7 А 61 К 38/28, 9/08, А 61 Р 3/10. Способ инфузи-онного введения лекарственных средств больным сахарным диабетом/ Стрелков Н.С., Ураков А.Л., Коровяков А.П., Уракова Н.А. (РФ). № 2001102246/14; заявл. 24.01.01; опубл. 27.03.03, Бюл. № 9. 3 с.
6. Пат. 2219958 РФ, МПК7 А 61 М 5/00. Способ инфузионного введения растворов лекарственных средств при кровопотерях/ Стрелков Н.С., Серебренникова К.Г., Уракова Н.А., Ураков А.Л. (РФ). № 2002111295/14; заявл. 25.04.02; опубл. 27.12.03, Бюл. № 36. - 4 с.
7. Пат. 2139686 РФ, МПК7 А 61 В 17/12. Способ остановки паренхиматозных кровотечений/ Ураков А.Л., Поздеев А.Р., Уракова Н.А. (РФ) № 96116875/14; заявл. 09.08.96; опубл. 20.10.99, Бюл. № 29. 3 с.
8. Пат. 2221248 РФ, МПК7 G 01 N 33/49, А 61 В 5/117. Способ оценки степени безопасности введенных в кровь лекарственных средств/ Стрелков Н.С., Серебренникова К.Г., Уракова Н.А., Ураков А.Л. (РФ). № 2002111294/15; заявл. 25.04.02; опубл. 10.01.04, Бюл. № 1. 4 с.
9. Пат. 2274446 РФ, МПК7 А 61 К 31/245, А 61 К 31/366, А 61 К 9/08, А 61 К 31/02. Средство для локальной инъекционной химиоанестезии/ Стрелков
Н.С., Ураков А.Л., Дейкина Н.В., Уракова Н.А. (РФ). № 2004120447/15; заявл. 02.07.04; опубл. 20.04.06, Бюл. № 11. 4 с.
10. Пат. 2288656 РФ, МПК7 А 61 В 17/42, А 61 К 33/40, А 61 К 47/32, А 61 М 25/01, А 61 Р 43/00. Способ остановки маточного кровотечения./ Уракова Н.А., Ураков А.Л., Соколова Н.В., Касимов Р.Х. (РФ). 2005115383/14; заявл. 20.05.2005; опубл. 10.12.2006. Бюл. № 34. 5 с.
11. Стрелков Н.С., Ураков А.Л., Коровяков А.П. и др. Морфологические ведомости 2002; 1-2: 111-112.
12. Стрелков Н.С., Ураков А.Л., Садилова П.Ю. и др. Клиническая фармакология и терапия 2005; 4: 80.
13. Ураков А.Л., Пугач В.Н., Кравчук А.П. и др. Патологическая физиология и экспериментальная терапия 1984; 5: 43-46.
14. Ураков А.Л., Набоков В.А. Вестник хирургии 1988; 5: 113-114.
15. Ураков А.Л., Стрелкова Т.Н., Корепанова М.В. и др. Нижегородский медицинский журнал 2004; 1: 42-44.
16. Ураков А.Л., Тетелютина Ф.К., Михайлова Н.А. и др. Проблемы экспертизы в медицине 2007; 1 (25)6 43-45.
17. Ураков А.Л., Уракова Н.А., Михайлова Н.А. и др. Вестник интенсивной терапии 2007; 5: 215-216.
18. Ураков А.Л., Уракова Н.А., Михайлова Н.А. и др. Медицинский альманах 2007; 1: 95-97.
19. Urakov A.L., Dementyev V.B., Urakova N.A. е.а1. Химическая физика и мезоскопия 2007; 9 (2): 105-111.
20. Федеральное руководство для врачей по использованию лекарственных средств (формулярная система): Выпуск 6. М.: ГЭОТАР «ЭХО», 2005.
