CC BY
668
Лекция
В.К. Таточенко
Научный центр здоровья детей РАМН, Москва
Безопасность вакцинации: современные данные
КОНТРОЛЬ ЗАБОЛЕВАЕМОСТИ ИНФЕКЦИОННОЙ ПАТОЛОГИЕЙ У ДЕТЕЙ С ПОМОЩЬЮ ВАКЦИНАЦИИ ПРИВЕЛ К ЛИКВИДАЦИИ ОСПЫ И ПОЛИОМИЕЛИТА, СУЩЕСТВЕННОМУ СНИЖЕНИЮ ЧАСТОТЫ ТУБЕРКУЛЕЗНОГО МЕНИНГИТА, СТОЛБНЯКА, КОРИ И ДРУГИХ ИНФЕКЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ И ИХ ОСЛОЖНЕНИЙ. В ТО ЖЕ ВРЕМЯ, В РОССИИ НА ВНЕДРЕНИЕ НЕКОТОРЫХ ВАКЦИН ЕЩЕ НЕ РЕШАЮТСЯ. ПРИЧИНЫ ЭТОГО, ГЛАВНЫМ ОБРАЗОМ, СУБЪЕКТИВНЫЕ — НЕОБОСНОВАННАЯ ОСТОРОЖНОСТЬ, СВЯЗАННАЯ С БОЯЗНЬЮ ВОЗНИКНОВЕНИЯ ТЯЖЕЛЫХ ВАКЦИН-АССОЦИИРО-ВАННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ. РАССМАТРИВАЕМЫЕ В ЛЕКЦИИ ДАННЫЕ УКАЗЫВАЮТ НА БЕЗОПАСНОСТЬ ПРОВЕДЕНИЯ ВАКЦИНОПРОФИЛАКТИКИ И МЕРЫ ПО ПРОФИЛАКТИКЕ ЕЕ ОСЛОЖНЕНИЙ.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ВАКЦИНОПРОФИЛАКТИКА, ОСЛОЖНЕНИЯ ВАКЦИНАЦИИ, БЕЗОПАСНОСТЬ ВАКЦИНАЦИИ, ДЕТИ.
Контактная информация:
Таточенко Владимир Кириллович, доктор медицинских наук, профессор, заведующий диагностическим отделением Научного центра здоровья детей РАМН, заслуженный деятель науки РФ Адрес: 119991, Москва,
Ломоносовский проспект, д. 2/62, тел. (495) 134-23-11 Статья поступила 02.03.2007 г., принята к печати 14.06.2007 г.
УСПЕХИ И ПЕРСПЕКТИВЫ
Иммунопрофилактика внесла огромный вклад в снижение заболеваемости инфекционной патологией. Достаточно привести примеры ликвидации оспы в мире и полиомиелита на 3 континентах, практически полной ликвидации туберкулезного менингита, столбняка. Сведена «на нет» заболеваемость корью и ее осложнениями, резко снизилась частота эпидемического паротита, краснухи, коклюша, дифтерии и, соответственно, их осложнений. На очереди ветряная оспа, заболеваемость которой, на сегодняшний день, не контролируется. Применение вакцины против ветряной оспы, хотя бы у детей с онкоге-матологическими заболеваниями, позволит избежать многих летальных исходов у практически излеченных пациентов.
Более чем в 100 странах, где внедрена вакцинация против инфекции, вызванной Haemophilus influenzae типа b, практически почти полностью ликвидирован менингит этой этиологии. В России на массовое внедрение этой вакцины пока еще не решаются, хотя заболеваемость в ряде регионов достигает 25-30 на 100 000 детей 0-5 лет, составляя нередко более половины всех случаев менингита.
В России зарегистрирован ряд вакцин для профилактики менингококкового менингита типа А (Предприятие по производству бактерийных препаратов им. Г.Н. Габричевского МЗ РФ, Россия), типов А и С (Предприятие по производству бактерийных препаратов им. Г.Н. Габричевского МЗ РФ, Россия; Авентис Пастер), типов А, С, W, Y (ГлаксоСмитКляйн Байолоджикалз, Бельгия), однако, они не иммуногены у детей в возрасте до 2 лет, составляющих большинство заболевших; поэтому применяют эти вакцины ограничено — только при эпидемически неблагоприятных ситуациях. Между тем, уже создана конъюгированная с белком менингококковая вакцина (типа C); ее применение у грудных детей позволило практически ликвидировать менингит этой этиологии, преобладавший в Европе и Канаде. Эффективной универсальной вакцины типа В пока не создано, в Норвегии и Новой Зеландии используют вакцины из местных штаммов менингококков, позволяющие снизить обусловленную ими заболеваемость.
73
V.K. Tatochenko
Scientific Center of Children Health, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
Vaccination safety: modern data
VACCINATION-AIDED DISEASE CONTROL OVER INFECTION PATHOLOGY AMONG THE CHILDREN LED TO ELIMINATION OF SMALLPOX AND POLIOMYELITIS, DRASTIC DECREASE OF THE TUBERCULOUS MENINGITIS RECURRENCES, TETANUS, MEASLES AND OTHER INFECTION DISEASES AND THEIR COMPLICATIONS. AT THE SAME TIME, RUSSIA IS STILL AFRAID TO APPLY CERTAIN VACCINES. THE REASONS FOR THAT ARE MAINLY SUBJECTIVE. THIS IS THE UNJUSTIFIED CAUTION RELATED TO THE FEAR THAT IT MAY CAUSE SEVERE VACCINE-ASSOCIATED COMPLICATIONS. THE DATA IN VIEW OF THE LECTURE INDICATES THE SAFETY OF THE VACCINAL PREVENTION PROCEDURES AND MEASURES FOR THE PREVENTION OF THEIR COMPLICATIONS.
KEY WORDS: VACCINAL PREVENTION, VACCINATION COMPLICATIONS, VACCINATION SAFETY, CHILDREN.
Лекция
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
Несмотря на перечисленные выше успехи, отношение многих врачей и родителей к вакцинации остается настороженным, нередко наблюдают необоснованные отводы от прививок, хотя в списке противопоказаний фигурируют лишь немногие позиции — иммунодефицитные состояния для живых вакцин [опасность вакцин-ассоциированного полиомиелита (ВАП), энцефалита при введении коревой вакцины], прогрессирующие заболевания нервной системы и наличие афебрильных судорог в анамнезе для АКДС (повышенный риск развития судорожного синдрома). Ни стабильные и регрессирующие поражения нервной системы, ни такие диагнозы, как «перинатальная энцефалопатия» или «гипертензионно-гидроцефальный синдром» (к сожалению, все еще весьма популярный среди детских невропатологов) не являются поводом для отсрочки прививок, как и аллергические заболевания. Регистрация в России вакцины с бесклеточным коклюшным компонентом (Инфанрикс, ГлаксоСмитКляйн Байолоджикалз, Бельгия) дает возможность прививать детей во всех сомнительных случаях.
Большинство хронических болезней в настоящее время не считают противопоказанием к вакцинации, которую с успехом проводят в периоде ремиссии, в том числе на фоне поддерживающего лечения. Более того, некоторые хронические болезни считают прямым показанием для проведения дополнительных прививок — например против гепатита А и В (вакцина Твинрикс, ГлаксоСмитКляйн Байолоджикалз, Бельгия) лицам с хроническим гепатитом
С, против гепатита А — при хроническом гепатите В. Расследование и регистрация осложнений вакцинации — важнейший метод повышения ее безопасности. Расследованию на региональном уровне подлежат все необычные нежелательные явления в поствакцинальном периоде, включая необъяснимые летальные исходы; при выявлении связи неблагоприятного события с прививкой или при наличии обоснованного подозрения на таковую сообщают в ГИСК им. Л.А. Тарасевича, где информацию изучают дополнительно. Статистика осложнений ежегодно публикуется (рис.).
Следует учитывать, что дети первых месяцев жизни все время находятся в поствакцинальном периоде, так, что практически любое заболевание может служить поводом для попыток обвинить в нем вакцинацию. Таких попыток предпринимается немало, что снижает охват вакцинацией и внушает недоверие к ней населения. Опасения во многом связаны с тем, что среди неблагоприятных событий, сопровождающих вакцинацию, наблюдают поражения нервной системы, однако, безаппеляционно причислять их к осложнениям прививки, как это нередко происходит, по меньшей мере неправомочно.
Рис. Количество случаев поствакцинальных осложнений в России в 1991-2005 гг.
За последние десятилетия, особенно после отмены оспенной вакцинации, частота осложнений иммунопрофилактики резко снизилась, а с теми, которые еще имеют место, ведется планомерная борьба. Частота и структура осложнений вакцинации в России представлена на рис. и в табл. 1. Остановимся на важнейших из них.
ОСЛОЖНЕНИЕ ВАКЦИНАЦИИ ПРОТИВ ПОЛИОМИЕЛИТА
ВАП может возникнуть как у привитых живой перораль-ной полиовакциной (до 36 дня), так и у лиц, контактировавших с ними (до 60 дней после контакта). Выявление случаев ВАП в последние годы улучшилось, чему способствовало создание в соответствии с Приказом МЗ РФ № 56/236 «О дополнительных мерах по совершенствованию эпиднадзора за полиомиелитом и острыми вялыми параличами в Российской Федерации» от 06.08.1998 г. Национального Комитета экспертов.
С 1997 г., когда в России был ликвидирован дикий полиомиелит, по 2006 г. ВАП был зарегистрирован у 102 детей (табл. 2). У большинства (86%) реципиентов ВАП развился после введения первой дозы вакцины, таким образом частота ВАП после первой дозы составляет приблизительно 1 на 115 000 привитых [1]. Этот показатель намного выше, чем ранее приводившийся в литературе (1 на 1 000 000), хотя он несколько ниже, чем, например, в Белоруссии (1 на 97 000 первых доз [2]), где данные, как и в России, были получены путем эпиднадзора за острыми вялыми параличами.
Дети, заболевшие в результате контактного заражения, в большинстве случаев не прививались против полиомиелита или получили неполный курс вакцинации. ВАП у реципиента развивается в сроки до 36 дней, вялый парез развивается на 5-й день болезни. У 82% детей в начале болезни отмечали лихорадку; рвоту, жидкий стул, срыгива-ния — у 28% детей. У 80% детей с ВАП имела место спинальная форма, у 20% — распространенная. Вялые параличи сохраняются при осмотре через 2 мес и сопровождаются характерными электромиографическими данными. Летальный исход зарегистрирован в 2 случаях. Чаще выявляли нижний парапарез или нижний монопарез; тетрапарез (в том числе с вовлечением дыхательной мускулатуры в 2 летальных случаях) диагностирован у 14 реципиентов и 4 контактных детей. Гемипарезы наблюдали только у реципиентов.
Случаи ВАП у реципиентов чаще всего обусловлены 3-м типом вакцинного полиовируса, у контактных выделяют все три типа вируса.
Известно, что предрасполагающим к ВАП фактором является врожденный иммунодефицит. Из признаков, которые могли бы свидетельствовать о его наличии, отмечен парапроктит (у 10 больных), гнойный лимфаденит (у 2) и флегмона (у 1), что в сумме составляет 17% общего количества реципиентов с ВАП.
Иммунологически были обследованы 23 реципиента и 7 контактных детей, что позволило в 24 (80%) случаях выявить нарушения в гуморальном звене иммунитета. У реципиентов чаще всего выявляли изолированный дефицит 1^, реже — снижение концентрации иммуноглобулинов других классов, гипогаммаглобулинемию. Снижение концентрации 1ёД было выявлено у 5 из 7 контактных детей с ВАП. Развитие контактного ВАП (особенно у детей с нормальными показателями иммунитета) может быть связано с реверсией вирулентности вакцинного вируса при пассаже через кишечник человека. Это подтверждает случай ВАП у ребенка 7 мес с нормальной функцией иммунной системы, вызванный рекомбинантом вакцинных вирусов 1-го и 2-го типа [3].
Вакцина 2004 2005 2006
БЦЖ 199 199 237
БЦЖ-М 52 66 102
АКДС, в том числе: 11 10 14
— аллергические 1 2 1
— неврологические 2 5 6
АДС-М, в том числе: 2 1 7
— аллергические 2 1 6
Вакцина для профилактики гриппа [инактивированная] («Гриппол»),
в том числе: - 5 278
— аллергические - 4 278
Другие гриппозные вакцины, в том числе: 2 - 1
— аллергические 2 - 1
Вакцина против гепатита А, в том числе: 1 - -
— аллергические 1 - -
Вакцина против гепатита В, в том числе: - 3 9
— аллергические - 2 7
Вакцина против полиомиелита, в том числе: 2 4 5
— неврологические 2 4 5
Вакцина против кори, паротита, краснухи, в том числе: 3 - 4
— аллергические 3 - 3
— неврологические - - 1
Вакцина против клещевого энцефалита, в том числе: 3 2 -
— аллергические 3 - -
— неврологические - 1 -
Антирабические препараты, в том числе: 14 26 37
— аллергические 14 24 36
— неврологические - - 3
Всего, в том числе: 289 316 672
— аллергические 26 14 310
— неврологические 4 10 12
75
Таблица 2. Частота ВАП в России в 1998-2004 гг.
Год У реципиентов У контактных лиц Всего
1998 5 2 7
1999 8 3 11
2000 11 1 12
2001 12 2 14
2002 9 5 14
2003 8 5 13
2004 10 4 14
2005 5 3 8
2006 8 1 9
Итого 76 (75%) 26 (25%) 102 (100%)
Поскольку детей прививают в возрасте 3 мес, когда у многих сохраняются материнские иммуноглобулины, лабораторный скрининг на иммунодефицит не будет информативен, не говоря уже о его высокой стоимости. С учетом этих данных, профилактика ВАП представляется возможной только путем перехода на использование инактивированной полиовакцины, хотя бы на первом этапе (в качестве 1-й, или 1-й и 2-й дозы); такая тактика при переходе от живой пероральной к инактивированной полио-вакцине хорошо зарекомендовала себя в США и ряде дру-
гих стран. В России в рамках Национального проекта Здравоохранение в 2006 г. начаты закупки инактивированной полиовакцины.
ОСЛОЖНЕНИЯ ВАКЦИНАЦИИ ПРОТИВ ТУБЕРКУЛЕЗА
Несмотря на неблагоприятную ситуацию с туберкулезом у взрослых, высокий охват вакцинацией новорожденных помогает сдерживать заболеваемость детей туберкулезом. Вакцина БЦЖ вызывает специфический процесс в месте инъекции, который иногда, в том числе при наруше-
ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ/ 2007/ ТОМ 4/ № 3
Лекция
нии техники внутрикожного введения, может выходить за рамки нормального, обусловливая развитие местных инфильтратов, холодных абсцессов, лимфаденитов. Как видно из табл. 2, БЦЖ и БЦЖ-М обусловливают основную массу поствакцинальных осложнений.
Среди детей с осложнениями после вакцинации БЦЖ, 68% получили вакцину в родильном доме, 15% — после выписки в поликлинике, хотя, по нашим расчетам, в поликлинике прививались всего 3% всех детей первого года жизни. Это явно указывает на роль недостаточного опыта прививочных медицинских сестер в поликлиниках, редко делающих эти прививки. Большинство осложнений наблюдали после первичной вакцинации (у 85% детей), реже — после ревакцинации 1 и 2 (9 и 5% соответственно). В табл. 3 представлена структура осложнений туберкулезной вакцинации. Наиболее часто, особенно при прививке в поликлинике, регистрируют холодные абсцессы (среди них 3-8% свищевых форм). У детей с осложнениями после вакцинации в родильном доме в структуре преобладали лимфадениты (6-12% свищевых форм). Остеиты и генерализованную БЦЖ-инфекцию наблюдали исключительно после первичной вакцинации (как БЦЖ, так и БЦЖ-М) и не отмечали после ревакцинации. Рост количества остеитов, скорее всего, отражает улучшение отчетности и правильной интерпретации (ранее остеиты чаще всего трак-
76
товали как «изолированный туберкулез костей»; такой диагноз в 200S г. был выставлен 84, в 2004 г. — 80 детям 1-2-го года жизни. На исправление этой ситуации был направлен Приказ MЗ РФ № 109, который предписывает: «В случае невозможности верифицировать возбудителя к M. bovis BCG, диагноз поствакцинального осложнения устанавливают на основании комплексного обследования (клинического, рентгенологического, лабораторного)».
В табл. 4 приведена частота осложнений противотуберкулезной вакцинации в 2002-200S гг. [1] в сравнении с 1995 г. [2] (не все регионы РФ предоставляют сообщения
об осложнениях, поэтому частота последних рассчитана по данным 5B регионов, регулярно присылающих соответствующую информацию). Популяционная частота остеитов (с доказанной БЦЖ-этиологией и попавших в статистику костного туберкулеза) в 200S-2004 гг. составляла 9,7 на 100 000 первично привитых, что обусловливает необходимость пересмотра схемы вакцинации против туберкулеза. Наибольшее количество осложнений (73%) было зарегистрировано в первые B мес после вакцинации. В этот срок были диагностированы 75% лимфаденитов, 91% холодных абсцессов, 70% инфильтратов, 84% язв, а также B7% случаев генерализованной БЦЖ-инфекции. Через 12 мес и более после прививки были диагностированы большинство остеитов (72%) и келоидных рубцов (87%).
Таблица 3. Количество и структура осложнений вакцинации против туберкулеза*
Вид осложнения 2000 2001 2002 2003 2004 2005** 2006*** Всего
Язва 17 8 B 5 5 11 4 5B (2,7%)
Инфильтрат S 5 2 4 1 17 20 52 (2,5%)
Холодный абсцесс 1S0 127 151 194 1B2 75 80 919 (44,1%)
Лимфаденит 140 119 89 8B 7S 14S 182 8S2 (40%)
Келоидный рубец 8 S 2 2 - - 9 24 (1,1%)
Остеит 1S 15 28 S5 2B 19 59 195 (9,4%)
Генерализованная БЦЖ-инфекция 1 1 4 - - - - B (0,3%)
Итого S12 278 282 S2B 2B7 2B5 S54 2084 (100%)
Примечание:
* По данным Центра осложнений БЦЖ-вакцинации МЗ и СР РФ; ** Расчетные данные, основанные на анализе 196 сообщений; *** Данные, поступившие в ГИСК им. Л.А. Тарасевича.
Таблица 4. Частота осложнений (на 100 000 привитых) после вакцинации и ревакцинации БЦЖ*
Вид осложнения Всего Вакцинация Ревакцинация
1995 2002-2003 1995 2002-2003 1995 2002-2003
Лимфаденит 11,5 11,5 19,B 1B,7 2,9 1,8
Холодный абсцесс 5,9 5,8 7,8 7,3 3,9 3,2
Язва 1,7 0,4 1,0 0,3 2,5 0,7
Инфильтрат 1,5 0,2 2,0 0,2 1,1 0,3
Келлоидный рубец 0,4 0,1 0,2 0,1 0,B 0,2
Остеит 0,0B 2,1 0,1 3,2 - -
Генерализованная БЦЖ-инфекция - 0,13 - 0,2 - -
Итого 21,1 20,3 30,9 28,1 10,9 B,1
Примечание:
* Данные о количестве привитых получены из Информационного сборника Федерального Центра (оссанэпиднадзора МЗСР РФ «Охват контингентов детей профилактическими прививками против инфекционных заболеваний в РФ в 2002-2003 гг.».
Вакцина БЦЖ-М реже дает осложнения, чем БЦЖ, что стало основанием для ее использования у всех новорожденных независимо от массы тела (Приказ МЗ РФ № 109). В 2002-2004 гг. доля осложнений после введения БЦЖ-М среди всех осложнений составляла 20%, в последующие годы, с расширением применения данной вакцины у новорожденных, этот показатель достиг 25-30%.
Мнение об увеличении частоты осложнений на вакцину БЦЖ при проведении прививки против гепатита В новорожденным опровергают данные как по России в целом, так и по регионам, в которых вели полный учет осложнений БЦЖ; его не подтверждают и мировые данные. Осложнения, помимо связанных с нарушением техники вакцинации, в значительной степени зависят от состояния иммунной системы ребенка. Известно, что генерализованная БЦЖ-инфекция развивается у детей с хронической гранулематозной болезнью, тяжелой комбинированной иммунной недостаточностью, что подтверждают и наши данные (табл. 5). Большинство остеитов, а также, по-видимому, часть лимфаденитов возникают у детей с формами врожденного иммунодефицита, связанными с нарушениями в системе интерферон 7/интерлейкин 12 (снижение продукции, нарушения функциональной активности рецепторов, что препятствует защите от внутриклеточных возбудителей). Эти данные совпадают с данными мировой литературы [5-7].
Снижению частоты осложнений во многом способствует переход на использование у детей 1-го года жизни только вакцины БЦЖ-М, а также обучение персонала. Тем не менее, поскольку большинство тяжелых осложнений развиваются после вакцинации в периоде новорожденности, целесообразно рассмотреть вопрос о возможности переноса прививки в эпидемиологически благоприятных регионах на более поздний возраст. В течение первого года жизни часть иммунодефицитных состояний проявятся клинически, а менее выраженные формы незрелости иммунной системы с возрастом компенсируются, что приведет к сокращению связанных с ними осложнений.
ОСЛОЖНЕНИЯ АКДС-ВАКЦИНАЦИИ
Осложнения на введение АКДС-вакцины наблюдаются не часто (табл. 1), вопреки распространенному мнению о ее небезопасности; последнее основано на выраженной ре-актогенности цельноклеточного коклюшного компонента [8]. Тем не менее, в большинстве случаев наблюдают температурную реакцию и, реже, фебрильные судороги, легко предупреждаемые назначением жаропонижающих препаратов. За 1998-2003 гг. всего по России было сообщено о 42 осложнениях после АКДС, причем неврологичес-
кие осложнения были зарегистрированы у 22 детей (в 3 случаях — энцефалическая реакция, в 15 — афеб-рильные судороги, в 4 — пронзительный крик). У детей с афебрильными судорогами в дальнейшем обычно выявляют ту или иную форму эпилепсии, энцефалические реакции стойких изменений не оставляют.
Энцефалит как осложнение вакцинации против коклюша вошел во многие учебники, хотя его постулируемая аллергическая природа не соответствует тяжести и наличию стойких остаточных изменений. В Европе и ряде других стран в 1970-е годы из-за опасения энцефалита была прекращена вакцинация против коклюша, что привело к эпидемии с большим количеством тяжелых осложнений, в том числе неврологических. В частности, в ФРГ с 1979 по 1982 г. было зарегистрировано 80 000 случаев коклюша, причем у 61 больного имели место серьезные осложнения со стороны нервной системы с 15 смертельными исходами; этот урон за 4 года намного превзошел все возможные потери, связанные с вакцинацией за все десятилетия ее массового проведения.
Проведенное в 1979 г. «Британское исследование энцефалопатии» (учет всех случаев в течение 1 мес после прививки АКДС) дало неопределенные и статистически незначимые результаты. Пересмотр его результатов позволил рассматривать их как отрицательные, поскольку 10-летнее наблюдение не выявило различий в частоте серьезных остаточных изменений у привитых детей и в контроле [8]. В настоящее время высказывают обоснованные сомнения о возможности связи энцефалита с прививкой против коклюша. С 1965 по 1987 г. мы наблюдали всего 7 случаев энцефалита, расцененных как следствие АКДС; у части этих детей ретроспективно было диагностировано поражение центральной нервной системы иной этиологии. В последующие годы расследование всех подозрительных на поствакцинальный энцефалит заболеваний по России их связи с вакцинацией АКДС не выявило; в каждом случае диагностирована другая конкретная патология (вирусный энцефалит, отек мозга на фоне соматического заболевания, дегенеративные заболевания, гипогликемия на фоне незидиобластоза и т.д.).
Наши наблюдения аналогичны данным зарубежных авторов. В США методом случай-контроль на контингенте в 2 млн детей 0-6 лет, вакцинированных в течение 15 лет (1981-1995), не удалось выявить ассоциацию между развитием патологии центральной нервной системы и прививками АКДС или MMR (тривакцина корь-краснуха-па-ротит) в течение 90 дней до заболевания. Даже при исключении детей с заболеваниями центральной нервной системы известной этиологии, относительный риск разви-
Таблица 5. Результаты иммунологического обследования детей с осложнениями БЦЖ-вакцинации (исследования проводили в НИИ Иммунологии РАМН)
Иммунный дефект Генерализованная БЦЖ-инфекция (п = 9) Остеит (п = 15) Лимфаденит (п = 10) Всего (п = 34)
Хроническая гранулематозная болезнь 7 1 - 8
Синдром гипериммуноглобулинемии М 1 - - 1
Тяжелая комбинированная иммунная недостаточность 1 - - 1
Дефицит интерферона 7 - 8 4 12
Нарушение активности рецепторов: — интерферона 7 - 2 1 3
— интерлейкина 12 - 2 5 7
Норма - 2 - 2
ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ/ 2007/ ТОМ 4/ № 3
Лекция
тия поражения центральной нервной системы в течение
7 дней после введения АКДС составил 1,22 (доверительный интервал 0,45-3,1), а в течение 90 дней после вакцинации MMR — 1,23 (доверительный интервал 0,51-2,98); оба результата указывают на отсутствие причинной связи [9]. Видимо, дискуссию на эту тему следует считать закрытой.
Наши наблюдения показывают, что реактогенность бес-клеточных вакцин ниже, по сравнению с цельноклеточными, а введение дополнительной ревакцинации в 5 лет, по рекомендации Восточноевропейской группы экспертов в области вакцинопрофилактики, возможно только при использовании бесклеточной вакцины.
ОСЛОЖНЕНИЯ ПРИ ВАКЦИНАЦИИ ПРОТИВ КОРИ И ПАРОТИТА
Осложнения на живые вирусные вакцины наблюдают крайне редко. Преимущественно отмечают серозный менингит при введении вакцины против паротита (из штамма Л-3), либо энцефалическую реакцию при вакцинации против кори (табл. 1). Анафилактические реакции на яичный белок (коревая, паротитная вакцины) наблюдают в единичных случаях. Тем не менее, широкое применение данных вакцин, позволившее практически ликвидировать заболеваемость этими инфекциями, также не осталось без противников. Так в 1998 г. появилась статья, где обсуждалась проблема наличия причинно-следственной связи с введением вакцины MMR и развитием аутизма [10]. Следует отметить, что увеличение (в 2-3 раза) заболеваемости аутизмом и другими заболеваниями этого спектра (pervasive developmental disorders) в последние годы отмечено во многих странах (до 0,6% детского населения), однако большинство исследователей связывают этот феномен с расширением диагностических рамок данной патологии и совершенствованием диагностического процесса. Гипотеза о связи прививки с развитием аутизма, основанная на отдельных наблюдениях, была опровергнута рядом тщательно проведенных исследований, которые были обобщены 2 группами ученых [11, 12]. Тем не менее, во многих развитых странах, в том числе в России, до сих пор вопрос о связи аутизма с введением живых вирусных вакцин не сходит со страниц СМИ, снижая охват прививками и способствуя сохранению заболеваемости.
ОСЛОЖНЕНИЯ ВАКЦИНАЦИИ ПРОТИВ ГЕПАТИТА В
Данные, приведенные в табл. 1, наглядно демонстрируют безопасность вакцинации против гепатита В; с 1980 г. в мире введено более 1 млрд доз вакцин, при этом описаны лишь единичные случаи анафилактического шока (1:600 000), крапивницы (1:100 000), сыпи (1:30 000), ар-тралгии, миалгии, узловатой эритемы. Осложнения возникают преимущественно у лиц с аллергией к дрожжам, что легко выявить перед прививкой. Тем не менее, после того, как во Франции у медсестры через 2 мес после прививки против гепатита В развился рассеянный склероз, вопрос о возможной связи между ними был подвергнут всестороннему изучению. Уже первые результаты (1997 г.) показали, что повышение риска развития первого эпизода рассеянного склероза или другого демиелини-зирующего заболевания после вакцинации против гепатита В если и существует, то незначительно по величине и статистически значимо не отличается от такового после другой прививки. В группе населения, получившего вакцину против гепатита В, частота рассеянного склероза оказалась такой же, как и среди не вакцинированных
(1:300 000 взрослых и 1:1 000 000 детей). Появление большего количества сообщений о развитии неврологического заболевания после прививки целиком объясняется быстрым ростом количества вакцинированных; хотя доля вакцинированных подростков была наибольшей, возрастная структура рассеянного склероза не изменилась.
Вопрос о безопасности вакцины против гепатита В обсуждался Консультативным Совещанием ВОЗ [13]. Наряду с данными из Франции и Англии, были рассмотрены результаты аналогичных исследований из США, Канады, Италии. Результатом стало заключение об отсутствии причинноследственной связи между прививкой и демиелинизирую-щим заболеванием; в существующих публикациях имеет место совпадение дебюта рассеянного склероза и вакцинации по времени. Наличие связи между вакцинацией против гепатита В и рассеянным склерозом сомнительно и потому, что никакой ассоциации между гепатитом В и де-миелинизирующими заболеваниями никогда отмечено не было. Совещание рекомендовало продолжать вакцинацию против гепатита В.
В ряде исследований было выявлено некоторое повышение относительного риска развития рассеянного склероза после введения вакцины против гепатита В, что позволило считать ее возможным пусковым фактором у генетически предрасположенных лиц. Аналогичный риск установлен и в отношении других вакцин (относительный риск — 1,3-1,8), причем ни в одном из исследований повышение риска не было статистически значимым (95%-е доверительные интервалы 0,4-6,0), а в ряде исследований оно вообще отсутствовало. В России нет ни одного сообщения о связи прививки с рассеянным склерозом.
ОСЛОЖНЕНИЯ ВАКЦИНАЦИИ ПРОТИВ ГРИППА
В 2006 г. массовые прививки детей в организованных коллективах (более 26 млн) сопровождались кратковременными высыпаниями по типу уртикарных с частотой приблизительно 1 на 100 000 привитых. Кратковременная госпитализация потребовалась только в единичных случаях, у большинства сыпь исчезала в течение 1-2 ч самопроизвольно или после назначения антигистаминных препаратов. Каких-либо дефектов со стороны производителей вакцины обнаружено не было, в подавляющем большинстве случаев не выявлено и нарушений правил ее применения. Этот опыт, однако, показывает важность постлицензионного наблюдения за вакцинами при массовом их применении, поскольку в этих случаях удается зафиксировать побочные явления, не выявляемые на ограниченных контингентах.
РТУТЬ-СОДЕРЖАЩИЙ КОНСЕРВАНТ В ВАКЦИНАХ
В инактивированных вакцинах содержится мертиолят (тиомерсал), даже небольшие его количества у детей с низкой массой тела могут приблизиться к минимально допустимым (в пересчете на 1 кг массы тела). В большинстве используемых в России вакцин (АКДС, АДС, АДС-М, некоторые гриппозные и менингококковые вакцины) мертиолят содержится в концентрации 1:10 000, в вакцинах против гепатита В — в концентрации 1:20 000. Таким образом, в одной прививочной дозе вакцины против гепатита В (0,5 мл) содержится ничтожное количество мертиоля-та — 0,025 мг. По мнению ряда авторов, мертиолят может в редких случаях сенсибилизировать детей с атопией [14], однако, в каждом отдельном случае доказать роль именно этого препарата очень сложно, поскольку он вводится одновременно с другими потенциальными аллергенами.
В возобновившейся дискуссии о возможном негативном воздействии мертиолята подчеркивают потенциальную опасность увеличения его дозы при одновременном введении нескольких вакцин, содержащих этот консервант. Заседание Комиссии Конгресса США по Реформированию Правительства 18 июля 2000 г. рекомендовало рассмотреть возможности уменьшения применения мертиолята в вакцинах. В 2003 г. ВОЗ утвердила аналогичные рекомендации, в соответствии с ними, мертиолят исключен из ряда инактивированных вакцин, в первую очередь против гепатита В и гриппа. В России в настоящее время большинство вакцин против гепатита В и гриппа не содержат мертиолят. Какие-либо осложнения от мертиолята, содержащегося в вакцинах, не описаны, напротив, «борьба» с ним уже дает печальные результаты. Появление 2 работ одного автора, связавших с мертиолятом в вакцинах развитие аутизма, повлекло за собой учащение отказов от прививок против кори (хотя эти вакцины консервантов не содержат) [15]. Сенсационные сообщения в СМИ стимулируют проведение хелатной терапии (для удаления ртути!) у больных аутизмом детей; такое лечение не только бесполезно, но и может быть смертельно опасным [15].
в латеральную мышцу бедра) существуют уже многие годы. Поскольку АКДС вводят вместе с пероральной вакциной против полиомиелита, часто возникает вопрос о дифференциальной диагностике с ВАП. Отличить от ВАП травматический неврит помогает его развитие на стороне инъекции на 1-2-е сут после прививки с быстрым обратным развитием и отсутствием остаточного пареза. Поскольку повреждение седалищного нерва клинически проявляется острым вялым параличом, все подобные случаи требуют регистрации и соответствующего обследования.
Существуют единичные сообщения о развитии после вакцинации синдрома Гийена-Барре, мы также наблюдали подобные случаи у детей. Популяционное исследование, проведенное в Великобритании (1992-2000 гг.) установило, что среди 1,8 млн человек было зарегистрировано 228 случаев синдрома Гийена-Барре (заболеваемость среди мужчин и женщин составила соответственно 1,22 и 1,45 на 100 000). В 7 случаях заболевание развилось в течение 42 дней после прививки, относительный риск составил 1,03 (доверительный интервал — 0,45-2,18), что исключает наличие причинно-следственной связи [16].
ВАКЦИНАЦИЯ И НЕВРОПАТИИ
Ранее в США были отмечены случаи поражения плечевого сплетения, предположительно аллергической этиологии, у подростков, которым ежегодно делали прививки от столбняка перед отправкой а скаутские лагеря. Современные схемы вакцинации исключают возможность такой гипериммунизации.
Травматические повреждения седалищного нерва могут возникать при инъекциях в ягодицу, хотя рекомендации не использовать это место для введения вакцин (вводить
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Приведенные данные показывают, что современные вакцины позволяют существенно снизить частоту острых инфекционных заболеваний с минимумом побочных реакций. Статистические данные, полученные благодаря созданной в соответствие с Законом об иммунопрофилактике РФ (1998 г.) системы государственных социальных гарантий в случае наступления нежелательных реакций или осложнений, позволяют четко оценить размеры проблемы и наметить пути повышения безопасности вакцинации.
79
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Вундцеттель Н.Н. Поствакцинальные осложнения при массовой вакцинации против полиомиелита, туберкулеза, коклюша, дифтерии и столбняка. Автореф. дисс. канд мед. наук. — М., 2006.
2. Ермолович М.А., Фельдман Э.В., Самойлович Е.О. и др. Характеристика иммунного статуса больных с вакциноассоциированным полиомиелитом // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. — 2002. — № 2. — С. 42-50.
3. Черкасова Е.А., Короткова Е.А., Яковенко М.Л. и др. Длительная циркуляция полиовируса вакцинного происхождения, вызвавшего паралитическое заболевание // Вопросы вирусологии. — 2002. — № 76 (13). — С. 6791-6799.
4. Закирова Н.Р. Осложнения после вакцинации и ревакцинации БЦЖ у детей на территории России. Дис. ... канд. мед. наук. — М., 1998.
5. Sasaki Y., Nomura A., Kusuhara K. et all. Genetic basis of patients with bacille Calmette-Guerin osteomyelitis in Japan: identification of dominant partial interferon-gamma receptor 1 deficiency as a predominant type // J. Infect. Dis. — 2002. — V. 185 (5). — P 706-709.
6. Somech R., Amariglio N., Spirer Z. et al. Genetic predisposition to infectious pathogens: a review of less familiar variants // Fed. Inf. Dis. J. — 2003. — V. 22 (5). — F 457-461.
7. Casanova J.L., Blanche S., Emil J.F. et al. Idiopatic disseminated bacillus Calmette-Guerin infection: a french national retrospective study // Pediatrics. — 1996. — V. 98 (4, Pt 1). — P 774-778.
8. Alderslade R., Bellman M.H., Rawson N.S.B. et al. National childhood encephalopathy study: a report of 1000 cases of serious neurological disorders in infants and young children from the NCES team. Her Majesty stationery office. — 1981. — P 79-169.
9. Ray P., Hayward J., Michelson D. et al. Encephalopathy After Whole-Cell Pertussis or Measles Vaccination. Lack of Evidence for a Causal Association in a Retrospective Case-Control Study // Pediatr Infect Dis J. — 2006. — V. 25. — P 768-773.
10. Wakefield A., Murch S., Anthony A. et al. Ileal-lymphoidnodular hyperplasia, non-specific colitis, and pervasive developmental disorder in children // Lancet. — 1998. — V. 351. — P 637-641.
11. Institute of Medicine. Immunization Safety Review: Vaccines and Autism. Washington, DC: National Academies Press. — 2004.
12. Demicheli V., Jefferson T., Rivetti A., Price D. Vaccines for measles, mumps and rubella in children. Cochrane Database Syst Rev. 2005. — V. 4. — CD004407.
13. Conclusions from the technical consultations on safety of hepatitis B vaccines. Geneva, 28-30 September 1998. Документ ВОЗ/ЕВРО CMDS 01 01 02 — 9 октября 1998 г.
14. Patrizi A., Rizzoli L., Vincenzi C. et al. Sensitization to thimerosal in atopic children // Contact Dermatitis. — 1999. — V. 40 (2). — P. 974-979.
15. Parker A.A. et al. Implications of a 2005 measles outbreak in Indiana for sustained elimination of measles in the United States // N. Engl. J. Med. — 2006. — V. 355. — P 447-455.
16. Hughes R.A., Charlton J., Latinovic R. et al. No Association Between Immunization and Guillain-Barre Syndrome in the United Kingdom, 1992 to 2000 // Arch Intern Med. — 2006. — V. 166 (www.archinternmed.com).
17. Таточенко В.К., Озерецковский Н.А. (ред.) Иммунопрофилактика-2007. — М., 2007.
ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ/ 2007/ ТОМ 4/ № 3
