CC BY
111
Безопасность применения препарата Дилакса (целекоксиб) у пациентов с дорсопатией
П.Р. Камчатное, А.В. Чугунов
Для лечения пациентов со скелетно-мышечными болевыми синдромами, в частности с поясничной болью, наиболее часто используются нестероидные противовоспалительные препараты. Большинство из них обладают выраженными сопоставимыми противоболевым и противовоспалительным эффектами, однако различным спектром возможных побочных эффектов. Анализируются современные сведения об эффективности и безопасности применения целекокси-ба (Дилакса) у пациентов с поясничной болью. Отмечаются хорошая переносимость препарата, низкая частота кар-диоваскулярных и гастроинтестинальных осложнений его применения. Рассматриваются возможные пути снижения риска развития осложнений проводимой терапии, в частности, подчеркивается необходимость строгого соблюдения режима дозирования противоболевых препаратов, проведения курсов терапии на протяжении сроков, требующихся для достижения приемлемого, по мнению больного, уровня интенсивности болевого синдрома, широкого использования возможностей немедикаментозной терапии.
Ключевые слова: поясничная боль, кардиоваскулярные события, гастроинтестинальные осложнения, лечение, целекоксиб, Дилакса.
Поясничная боль (ПБ) представляет собой одну из наиболее частых причин обращения за медицинской помощью, в первую очередь амбулаторной. Распространенность ее исключительно широка, в настоящее время ПБ является основным поводом для обращения за медицинской помощью в США в 1,3% случаев [1]. Частота возникновения ПБ возрастает по мере увеличения длительности периода наблюдения, таким образом, от 75 до 85% всех жителей США не менее 1 раза на протяжении жизни переносят эпизод интенсивной ПБ. Вследствие высокой частоты рецидиви-рования ПБ служит одной из основных причин увеличения количества лет, прожитых с заболеванием, а также временной и стойкой утраты трудоспособности [2].
Наличие ПБ ассоциировано со значительными материальными затратами из-за ограничения способности пациентов к выполнению в полном объеме привычной трудовой деятельности, а также со снижением качества жизни пациентов. Установлено, что только прямые расходы, связанные с лечением и проведением реабилитационных мероприятий у пациентов с ПБ, в США составляют не менее 85 млрд. долл. в год [3]. Несмотря на совершенствование принципов оказания медицинской помощи, включая оптимальные алгоритмы диагностики, лечения и реабилитации этой группы пациентов, их число продолжает увеличивать-
Кафедра неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики ФГБОУ ВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирого-ва" МЗ РФ, Москва.
Павел Рудольфович Камчатнов - докт. мед. наук, профессор.
Александр Вильмирович Чугунов - канд. мед. наук, доцент.
Контактная информация: Камчатнов Павел Рудольфович, [email protected]
ся, и материальные расходы, обусловленные этим патологическим состоянием, не уменьшаются. В результате анализа причин заболеваемости и смертности от различных заболеваний (всего проанализированы сведения по 291 заболеванию) было установлено, что число лет, прожитых с заболеваниями вследствие ПБ, в 1990 г. составило 58,2 млн. и возросло до 83,0 млн. в 2010 г. [4]. В России в целом регистрируется сходная динамика распространенности и заболеваемости ПБ, причем отмечается увеличение числа пациентов как с первично развившейся ПБ, так и с рецидивами заболевания. Имеет место тенденция к формированию хронического болевого синдрома в рамках радикулопатии и изолированной ПБ [5].
Для лечения пациентов со скелетно-мышечными болевыми синдромами, в том числе с ПБ, наиболее широко применяются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Клинические эффекты НПВП реализуются за счет угнетения активности циклооксигеназы (ЦОГ), ключевого фермента синтеза простагландинов. Противоболевое и противовоспалительное действие препарата обусловлено подавлением активности ЦОГ-2, тогда как с ингибиро-ванием ЦОГ-1 связано повреждающее действие НПВП на слизистую желудка и кишечника. Наиболее часто ульцеро-генный эффект наблюдается в отношении слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки, хотя имеются данные и о том, что применение ингибиторов ЦОГ-1 может приводить к поражению слизистой кишечника.
Нестероидные противовоспалительные препараты были внедрены в клиническую практику в 1960-х годах и к настоящему времени стали наиболее широко назначаемой группой лекарственных препаратов во всем мире. Так, только в США ежегодно регистрируется более 100 млн. случаев назначения НПВП [6]. Вследствие низкого гастро-
интестинального риска активно изучалась возможность широкого применения селективных ингибиторов ЦОГ-2, в том числе для лечения пациентов с различными болевыми синдромами, так как очевидной представлялась возможность с помощью этих препаратов добиться достаточной эффективности терапии при невысоком риске развития тяжелых побочных эффектов [7].
Назначаемые при широком спектре ревматических заболеваний, скелетно-мышечных синдромов, в том числе при ПБ, селективные ингибиторы ЦОГ-2 продемонстрировали высокую эффективность. Вместе с тем накапливалось всё больше сведений о том, что их применение в высоких суточных дозах и на протяжении длительного периода может ассоциироваться с риском атеротромботических осложнений [8]. Наименее безопасными в отношении риска развития атеротромботических осложнений оказались ро-фекоксиб и валдекоксиб, применение которых в терапевтических дозировках приводило к развитию осложнений даже у пациентов без факторов сердечно-сосудистого риска [9, 10]. В отличие от указанных препаратов более благоприятным профилем переносимости и низким риском побочных эффектов, в первую очередь кардиоваскулярных, характеризовался целекоксиб.
Несмотря на то что профиль безопасности со стороны атеротромботических осложнений у целекоксиба существенно отличался в лучшую сторону в сравнении с остальными представителями указанного класса препаратов, изучение вопросов его переносимости и безопасности продолжалось. Оценке этой проблемы было посвящено крупнейшее финское эпидемиологическое исследование по оценке сердечно-сосудистой безопасности наиболее часто применяемых НПВП, включавшее 33 309 больных с инфарктом миокарда и 138 949 лиц контрольной группы. Согласно полученным данным, именно целекоксиб (Дилакса) показал наименьший риск развития сердечнососудистых осложнений (общий риск (ОР) 1,06) в сравнении с мелоксикамом (ОР 1,24), диклофенаком (ОР 1,35), нимесулидом (ОР 1,69) и эторикоксибом (ОР 2,21) [11].
Дальнейшему детальному изучению безопасности применения целекоксиба было посвящено значительное количество исследований, которые имели различный дизайн и мощность. В одно из исследований было включено 1 028 427 условно здоровых жителей Дании, которые в течение 5 лет, предшествующих исследованию, не госпитализировались по поводу какого-либо заболевания [12]. Целью работы было изучение связи развития кардиовас-кулярных событий и приема НПВП. На протяжении периода исследования половина пациентов не менее 1 раза получали НПВП: 301 001 пациент - ибупрофен, 172 362 -диклофенак, 40 904 - напроксен, 16 079 - рофекоксиб и 15 599 - целекоксиб. Было установлено, что относительный риск наступления летального исхода от кардиоваску-лярных причин не был повышен для напроксена, ибупро-фена и целекоксиба - 0,84 (95% доверительный интервал (ДИ) 0,50-1,42), 1,08 (95% ДИ 0,90-1,29) и 0,92 (95% ДИ
0,56-1,51) соответственно, тогда как он оказался существенно выше для рофекоксиба - 1,66 (95% ДИ 1,06-2,59) и для диклофенака - 1,91 (95% ДИ 1,62-2,42). Отличительной особенностью этого исследования было то, что включенные в него пациенты получали НПВП на протяжении различных сроков, в то время как в ряде других исследований, в частности включавших больных с ревматическими заболеваниями, терапия зачастую была длительной.
При раздельном анализе риска развития острого инфаркта миокарда и коронарной смерти, с одной стороны, и цереброваскулярных осложнений - с другой, при приеме конкретного препарата оказалось, что целекоксиб незначительно уступал по кардиобезопасности лишь напроксену и значительно превосходил по безопасности в отношении вероятности развития инсульта остальные препараты. Таким образом, по результатам крупного исследования был подтвержден низкий риск развития сердечно-сосудистых осложнений при приеме целекоксиба, что выгодно отличало его от препаратов сравнения.
Важным для оценки истинной эффективности и переносимости целекоксиба оказалось рандомизированное двойное слепое исследование, в которое было включено 24 тыс. пациентов с остеоартритом или ревматоидным артритом, - PRECISION [13]. В соответствии с задачами исследования пациенты были рандомизированы в три группы: 1-я группа получала целекоксиб (100 мг 2 раза в сутки), 2-я - напроксен (375 мг 2 раза в сутки), 3-я - ибупрофен (600 мг 3 раза в сутки). Целью исследования было определение риска развития кардиоваскулярных осложнений (смерть вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, острые инфаркт миокарда или инсульт, не приведшие к летальному исходу) при приеме целекоксиба в сравнении с напроксеном и ибупрофеном. Средняя длительность лечения составила 20 мес; у всех больных имелись установленные сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет или множественные факторы сердечно-сосудистого риска. Сосудистые катастрофы развились у 2,3; 2,5 и 2,7% пациентов, принимавших целекоксиб, напроксен или ибупрофен соответственно, т.е. их частота при приеме целекоксиба оказалась не более высокой, чем при приеме других препаратов. Аналогичным образом, его применение не сопровождалось более высокой частотой развития язвы желудка и/или двенадцатиперстной кишки и их осложнений. Более того, при приеме целекоксиба отмечалась меньшая частота развития железодефицитной анемии, обусловленной желудочно-кишечной патологией (примерно на 4 случая на 1000 пациентов меньше). Целекоксиб продемонстрировал меньший риск развития кардиоваскулярных осложнений в сравнении с мелоксикамом, что было зарегистрировано по результатам как оригинальных исследований, так и систематического обзора [14].
Данные крупного метаанализа, посвященного изучению проблемы кардиоваскулярной безопасности кокси-бов, опубликованные в 2011 г., позволили уточнить некоторые особенности рисков развития ряда осложнений на
с
фоне проводимой терапии [15]. Всего были проанализированы результаты 31 рандомизированного клинического исследования; пациенты (n = 116 429) получали целекок-сиб, эторикоксиб или рофекоксиб, больные в группах сравнения - неселективные ингибиторы ЦОГ и/или плацебо. В целом риск летального исхода от сердечно-сосудистых заболеваний при использовании целекоксиба был выше в сравнении с напроксеном, однако ниже в сравнении с ибу-профеном, диклофенаком и эторикоксибом.
Таким образом, если безопасность целекоксиба в отношении вероятности развития атеротромботических событий была подтверждена, то возможность его влияния на уровень артериального давления (АД) потребовала отдельного изучения. Проблема заключается в том, что болевой синдром сам по себе способен приводить к повышению системного АД, кроме того, применение НПВП также может сопровождаться повышением АД [16]. Изучению этой проблемы было посвящено исследование, включавшее 178 пациентов с артериальной гипертонией (все получали лизиноприл с целью контроля АД), которым был назначен целекоксиб 400 мг/сут сроком на 4 нед [17]. Группу сравнения составили сопоставимые по возрасту и клиническим проявлениям пациенты, не получавшие целекоксиб. На протяжении всего периода наблюдения уровень как систолического, так и диастолического АД у больных обеих групп существенно не различался. Кроме того, у пациентов основной группы отсутствовали значимые различия между исходным и конечным уровнем АД.
Вместе с тем артериальная гипертония является лишь одним из факторов сердечно-сосудистого риска, негативное влияние которого может реализоваться при воздействии на организм неблагоприятных факторов, в частности приема некоторых лекарственных препаратов. Для уточнения роли целекоксиба в качестве фактора риска повышения уровня АД было проведено исследование CRESCENT, в которое вошло 411 больных остеоартритом с высоким кардиоваскулярным риском (контролируемая артериальная гипертония, сахарный диабет) [18]. На фоне проведения привычной для больных терапии по поводу имеющихся соматических заболеваний им был назначен целекоксиб 200 мг/сут, пациенты групп сравнения получали напроксен (1000 мг/сут) или рофекоксиб (25 мг/сут), длительность курса терапии составила 6 нед. Было установлено, что повышение систолического АД более 135 мм рт. ст. с равной частотой имело место у пациентов, получавших целекоксиб или напроксен (16 и 19% соответственно), тогда как на фоне приема рофекоксиба повышение АД было зарегистрировано у 30% пациентов. Результаты этого исследования свидетельствуют о том, что риск декомпенсации артериальной гипертонии даже у пациентов с сочетанием факторов сердечно-сосудистого риска при относительно длительном применении целекоксиба является приемлемым и позволяет проводить эффективную противовоспалительную терапию.
Как и большинство остальных представителей кокси-бов, целекоксиб обладает хорошим профилем гастроин-
тестинальной безопасности. Был проведен метаанализ, посвященный изучению частоты и характера осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта, в который были включены данные 51048 пациентов, получавших целекоксиб (52 рандомизированных клинических исследования) [19]. Суммарная частота всех осложнений, включая состоявшиеся желудочно-кишечные кровотечения, перфорации верхних и нижних отделов пищеварительного тракта, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, а также железодефицитную анемию, на фоне приема целекоксиба составила 1,8% и на фоне приема плацебо - 1,2% (различия недостоверны), а при применении других НПВП (диклофенак, ибупрофен, напроксен) - 5,3%, что достоверно выше (p < 0,0001).
Целью еще одного исследования, CONDOR, было сравнение безопасности со стороны желудочно-кишечного тракта селективного ингибитора ЦОГ-2 (целекоксиб 400 мг/сут) и классического неселективного ингибитора ЦОГ-1 и ЦОГ-2 (диклофенак 150 мг/сут в комбинации с омепразолом 20 мг/сут) [20]. В исследование был включен 4481 пациент, получавший указанную противовоспалительную терапию на протяжении 6 мес по поводу остеоартрита или ревматоидного артрита; все пациенты имели высокий риск гастроинтестинальных осложнений (возраст старше 60 лет, язвенный анамнез). Применение целекоксиба оказалось более безопасным, чем комбинированная терапия (серьезные осложнение возникли в 6 и 8% случаев соответственно). Подробный анализ литературы, посвященной сравнительному изучению риска осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы вследствие применения целекоксиба, проведен в относительно недавно опубликованном обзоре [21].
Представленные данные свидетельствуют о хорошей переносимости и низкой частоте побочных эффектов це-лекоксиба у пациентов с ПБ. Препарат обладает благоприятным спектром побочных эффектов в отношении как желудочно-кишечного тракта, так и сердечно-сосудистой системы. Вместе с тем повышение безопасности лечения может быть достигнуто и за счет рационального проведения курса терапии, с учетом состояния пациента и в соответствии с инструкцией по применению лекарственного препарата. У большинства пациентов с ПБ сроки лечения должны быть ограничены и прием препарата должен продолжаться до того периода, пока интенсивность болевого синдрома не достигнет уровня, обеспечивающего возвращение к привычному образу жизни и позволяющего начать проведение немедикаментозных реабилитационных мероприятий (расширение до привычного или близкого к привычному объема физических нагрузок, лечебная гимнастика, кинезиотерапия и пр.). Как правило, не следует ориентироваться на полное купирование болевого синдрома при помощи перорального или парентерального приема лекарственных препаратов. Для реализации этого положения больному должна быть предоставлена краткая разъяснительная информация о возможной пользе и потенциальных рисках проводимого лечения, о необходимости
Легкая победа над болью!
дила1<са
целекоксиб, капсулы 100 мг и 200 мг
Показания к применению1:
Симптоматическое лечение остеоартроза, ревматоидного артрита и анкилозирующего спондилита.
Болевой синдром (боли в спине, костно-мышечные, послеоперационные и другие виды боли).
Лечение первичной дисменореи.
Источники информации: 1. Инструкция по медицинскому применению препарата Дилакса*. *Среди препаратов торговой марки KRKA.
Информация для медицинских и фармацевтических работников.
Заказчик размещения рекламы ООО «КРКА ФАРМА».
125212, г. Москва, Головинское шоссе, д. 5, корп. 1 Тел.: (495) 981-10-95, факс: (495) 981-10-91 e-mail: [email protected], www.krka.ru
Дипо
(^KRKk
избегать превышения доз противоболевых препаратов и их длительного применения. Важным является разъяснение пациенту доброкачественного характера имеющегося у него болевого синдрома, внушение убежденности в благоприятном исходе обострения заболевания. Такая позиция позволяет более активно включать пациента в лечебный процесс, предоставляя ему возможность задействовать собственные резервы для обеспечения выздоровления. Одновременно следует широко использовать локальное применение НПВП в виде трансдермальных гелей, кремов, а также физиотерапевтическое лечение.
Таким образом, целекоксиб (Дилакса) обладает высокой эффективностью и хорошей переносимостью, что делает целесообразным его применение у пациентов с ПБ.
Список литературы
1. CDC. National Ambulatory Medical Care Survey: 2010 Summary Tables. Table 9. Twenty leading principal reasons for office visits, by patient's sex: United States, 2010. www.cdc.gov/nchs/data/ ahcd/namcs_summary/2010_namcs_ web_tables.pdf Accessed December, 29, 2016.
2. Davies C., Nitz A., Mattacola C., Kitzman P., Howell D., Viele K., Baxter D., Brockopp D. Practice patterns when treating patients with low back pain: a survey of physical therapists. Physiother Theory Pract 2014; 30(6): 399-408.
3. American College of Radiology. ACR Appropriateness Criteria. Clinical condition: low back pain. Date of origin: 1996. Last review date: 2015. www.acr.org/~/media/ACR/Documents/AppCriteria/ Diagnostic/LowBackPain.pdf Accessed December 29, 2016.
4. Hoy D., March L., Brooks P., Blyth F., Woolf A., Bain C., Williams G., Smith E., Vos T., Barendregt J., Murray C., Burstein R., Buchbinder R. The global burden of low back pain: estimates from the Global Burden of Disease 2010 study. Ann Rheum Dis 2014; 73(6): 968-974.
5. Есин Р.Г., Есин О.Р., Ахмадеева Г.Д., Салихова Г.В. Боль в спине. Казань: Казанский полиграфкомбинат 2010; 274с.
6. Advisory committee briefing document: assessment of cardiovascular safety in Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAIDs). Pfizer: Arthritis Advisory Committee; Drug Safety and Risk Management Advisory Committee. February 10-11, 2014. 115p. http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/ CommitteesMeetingMaterials/Drugs/ArthritisAdvisoryCommittee/ UCM383191 Accessed December, 29, 2016.
7. Whittle B.J. COX-1 and COX-2 products in the gut: therapeutic impact of COX-2 inhibitors. Gut 2000; 47(3): 320-325.
8. U.S. Food and Drug Administration. FDA public health advisory: safety of Vioxx. 09/30/2004. Last updated 08/15/2013. http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ ucm106274.htm Accessed December, 29, 2016.
9. Bresalier R.S., Sandler R.S., Bolognese J.A., Oxenius B., Hor-gan K., Lines C., Riddell R., Morton D., Lanas A., Konstam M.A., Baron J.A.; Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx (APPROVe) Trial Investigators. Cardiovascular events associated with rofecoxib in a colorectal adenoma chemoprevention trial. N Engl J Med 2005; 352(11): 1092-1102.
10. Ott E., Nussmeier N.A., Duke PC., Feneck R.O., Alston R.P., Snabes M.C., Hubbard R.C., Hsu P.H., Saidman L.J., Mangano D.T.; Multicenter Study of Perioperative Ischemia (McSPI) Research Group; Ischemia Research and Education Foundation (IREF) Investigators. Efficacy and safety of the cyclooxygenase 2 inhibitors pare-coxib and valdecoxib in patients undergoing coronary artery bypass surgery. J Thorac Cardiovasc Surg 2003; 125(6): 1481-1492.
11. Helin-Salmivaara A., Virtanen A., Vesalainen R., Gronroos J.M., Klaukka T., Idanpaan-Heikkila J.E., Huupponen R. NSAID use and the risk of hospitalization for first myocardial infarction in the general population: a nationwide case-control study from Finland. Eur Heart J 2006; 27(14): 1657-1663.
12. Fosbol E., Folke F., Jacobsen S., Rasmussen J.N., S0rensen R., Schramm T.K., Andersen S.S., Rasmussen S., Poulsen H.E., K0ber L., Torp-Pedersen C., Gislason G.H. Cause-specific cardiovascular risk associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs among healthy individuals. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2010; 3(4): 395-405.
13. Nissen S., Yeomans N., Solomon D., Luscher T.F., Libby P., Husni M.E., Graham D.Y, Borer J.S., Wisniewski L.M., Wolski K.E., Wang Q., Menon V., Ruschitzka F., Gaffney M., Beckerman B., Berger M.F., Bao W., Lincoff A.M.; PRECISION Trial Investigators. Cardiovascular safety of celecoxib, naproxen, or ibuprofen for arthritis. N Engl J Med 2016; [Epub ahead of print]. doi: 10.1056/NEJMoa1611593.
14. McGettigan P., Henry D. Cardiovascular risk with non-steroidal anti-inflammatory drugs: systematic review of population-based controlled observational studies. PLoS Med 2011; 8(9): e1001098.
15. Trelle S., Reichenbach S., Wandel S., Hildebrand P., Tschannen B., Villiger P.M., Egger M., Juni P. Cardiovascular safety of non-steroi-dal anti-inflammatory drugs: network meta-analysis. BMJ 2011; 342: c7086.
16. Krum H., Swergold G., Gammaitoni A., Peloso P.M., Smugar S.S., Curtis S.P., Brater D.C., Wang H., Kaur A., Laine L., Weir M.R., Cannon C.P. Blood pressure and cardiovascular outcomes in patients taking nonsteroidal antiinflammatory drugs. Cardiovasc Ther 2012; 30(6): 342-350.
17. White W., Kent J., Taylor A., Verburg K.M., Lefkowith J.B., Whel-ton A. Effects of celecoxib on ambulatory blood pressure in hypertensive patients on ACE inhibitors. Hypertension 2002; 39(4): 929-934.
18. Sowers J., White W., Pitt B., Whelton A., Simon L.S., Winer N., Kivitz A., van Ingen H., Brabant T., Fort J.G.; Celecoxib Rofecoxib Efficacy and Safety in Comorbidities Evaluation Trial (CRESCENT) Investigators. The effects of cyclooxygenase-2 inhibitors and nonsteroidal anti-inflammatory therapy on 24-hour blood pressure in patients with hypertension, osteoarthritis, and type 2 diabetes mel-litus. Arch Intern Med 2005; 165(2): 161-168.
19. Singh G., Triadafilopoulos G., Agrawal N., Makinson G., Li C., Nguyen H. Safety without borders: upper and lower gastrointestinal safety of celecoxib in a pooled analysis of 52 prospective, randomized, double-blinded, parallel-group clinical trials [abstract]. Arthritis Rheum 2010; 62(Suppl. 10): 2205.
20. Chan F., Lanas A., Scheiman J., Berger M.F., Nguyen H., Goldstein J.L. Celecoxib versus omeprazole and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis (CONDOR): a randomised trial. Lancet 2010; 376(9736): 173-179.
21. Каратеев А.В. Целекоксиб: оценка эффективности и безопасности во втором десятилетии XXI века. Современная ревматология 2013; 4: 54-61. S
Dilaxa (Celecoxib) Safety in Patients with Low Back Pain
P.R. Kamchatnov and A.V. Chugunov
Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are the most frequently used medicines to treat musculoskeletal pain syndromes, including low back pain. Most of NSAIDs have both comparably significant analgesic and anti-inflammatory effects. However, safety profiles differ between various NSAIDs. The paper reviews current knowledge on celecoxib (Dilaxa) efficacy and safety in patients with low back pain. It is pointed out that celecoxib (Dilaxa) is well tolerated and has low frequency of cardiovascular and gastrointestinal side effects. Possible ways of decreasing incidence of adverse reactions are discussed. It is emphasized that strict adherence to dosing recommendations is necessary to achieve outcomes desired by a patient. The role of non-pharmacological interventions is also discussed.
Key words: low back pain, cardiovascular events, gastrointestinal side effects, treatment, celecoxib, Dilaxa.
Л
