CC BY
110
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
БЕЗОПАСНОСТЬ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫХ ПРЕПАРАТОВ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ
А.А. Оразмурадов, Е.В. Карпова, И.А. Литвиненко, С.В. Апресян, Е.О. Шакылычева-Команец, В.А. Заякин, Е.Н. Крюкова, Ю.А. Андреева
Кафедра акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Российский университет дружбы народов ул. Миклухо-Маклая, 8, Медицинский факультет, Москва, Россия, 117198
В статье рассматриваются современные возможности безопасной терапии гипертонической болезни в период гестации. Перспективным для дальнейшего клинического изучения представляется препарат небилет (небивалол), который модулирует высвобождение эндотелиального вазодилатирующего фактора (NO), что крайне важно патогенетической терапии сочетанного гестоза.
Ключевые слова: гипертоническая болезнь, беременность, терапия.
Гипертоническая болезнь оказывает крайне негативное влияние на репродуктивное здоровье женщины, течение гестации, родов и послеродового периода. По данным ВОЗ, с ней связано 20-33% случаев материнской смертности [4; 13]. Терапия гипертонической болезни у беременных представляется крайне сложной задачей, многие вопросы остаются без ответов, отсутствуют единые подходы к срокам назначения антигипертензивных препаратов, нет единого мнения о критериях назначения лечения, выборе препаратов и их комбинаций [7].
Применение антигипертензивных препаратов у беременных может стать необходимым при гипертонической болезни, гестозе, заболеваниях почек (хронический пиелонефрит, острый и хронический гломерулонефрит) и ряде других патологических состояний [5; 10].
При выборе антигипертензивных препаратов при беременности необходимо учитывать не только эффективность и опыт применения препарата, но
и знания об особенностях дозировки препарата и данные о лекарственном взаимодействии, возможные побочные эффекты со стороны матери и плода, а также эффекты на маточно-плацентарный кровоток [16; 20]. Прием лекарственных средств во время беременности может приводить к задержке роста плода и последующему отставанию ребенка в физическом и интеллектуальном развитии [8].
Оценить точный вклад лекарственных средств в развитие врожденной патологии сложно прежде всего из-за невозможности проведения рандомизированных исследований и отсутствия достоверных сведений о применении лекарственных средств беременными. Предположительно, они являются причиной 1-3% врожденных аномалий [12; 17]. В настоящее время эта проблема решается с помощью проспективных регистров беременности.
Препаратом первой линии антигипертензивной терапии является а-ад-реномиметик метилдопа (допегит, регистрационный номер П № 012744/01). При применении метилдопа отмечены стабильность маточно-плацентарного кровотока и гемодинамики плода, а в результате долгосрочных педиатрических исследований не было выявлено отсроченных нежелательных эффектов со стороны ребенка. Со стороны матери нежелательные побочные эффекты выражаются в сонливости [16; 21].
Комбинированный а,Р-адреномиметик лабеталол, регистрационный номер П-8-242 № 01091, зарекомендовал себя как разумная альтернатива ме-тилдопе. По результатам рандомизированного исследования 263 беременных с легкой и умеренной гипертензией, при применении лабеталола, как и метилдопы, удалось достичь эффективного снижения артериального давления в сравнении с группой беременных, не получавших лечения. Тем не менее долгосрочные клинические испытания препарата еще продолжаются, и на данный момент лабеталол может использоваться как препарат второй линии у беременных с гипертонической болезнью, требующих длительной терапии.
Целесообразность применения Р-блокаторов (особенно без внутренней симпатомиметической активности) на ранних сроках беременности оспаривается, так как имеются сообщения о возможной задержке роста плода при длительном приеме препаратов [22]. В то же время доказана эффективность, хорошая переносимость и отсутствие признаков задержки развития плода при терапии Р-блокаторами менее 6 недель в третьем триместре беременности.
Доказано, что использование кардиоселективного Р-блокатора атеноло-ла, регистрационный номер П № 11912/01, у беременных с гипертонической болезнью на ранних сроках беременности приводит к рождению маловесных детей, в сравнении с группами беременных, принимавших плацебо или другие антигипертензивные препараты. С целью сравнения эффективности и безопасности для матери и плода у женщин, принимающих атенолол или другой антигипертензивный препарат в качестве монотерапии, а также для
выявления эффекта длительности терапии на развитие плода было проведено когортное исследование 312 беременных женщин. Атенолол принимали 78 беременных (25,0%), другой антигипертензивный препарат принимали 53 беременные (17,0%), комбинированная антигипертензивная терапия назначалась 90 беременным (28,8%), 91 беременной (29,2%) не назначались антигипертензивные препараты. В группе женщин, проходивших лечение атенололом, был выявлен низкий вес детей при рождении, увеличение доли преждевременных родов (< 37 недель), а также рождение недоношенных детей в сравнении другими группами. Результаты этих и других исследований указывают на наличие связи между терапией атенололом и нарушением развития плода, что зависит от длительности терапии. Таким образом, атенолол не следует применять на ранних сроках беременности и применять с осторожностью на более поздних сроках.
Особое внимание следует уделить использованию в терапии гипертонической болезни у беременных кардиоселективного Р-блокатора небивалола (небилет, регистрационный номер П № 011417/01) [3; 6; 9].
Небиволол конкурентно и избирательно блокирует р1-адренорецепторы, минимально влияя на р2- и р3-адренорецепторы. Так, блокада р2-адрено-рецепторов вызывает бронхообструкцию, вазоконстрикцию, повышение общего периферического сосудистого сопротивления, замедление гликогено-лиза и глюконеогенеза, уменьшает секрецию инсулина, увеличивая риск развития сахарного диабета и эпизодов гипогликемии при введении инсулина или других сахароснижающих препаратов. Кроме того, тормозится активность липолиза, что приводит к повышению триглицеридов. В связи с отсутствием влияния на р2-адренорецепторы небиволол оказывает наименьшее влияние на бронхиальную проходимость, сосуды, печень, метаболизм глюкозы и липидов при длительном приеме. Установлено, что небиволол оказывает минимальное воздействие на Рз-адренорецепторы, локализованные в микрососудистом русле сердца, системных артериях. Также р3-адренорецепторы находятся в коричневой жировой ткани и влияют на липо-лиз и термогенез. Поэтому в связи с отсутствием влияния на р2- и р3-ад-ренорецепторы небиволол является препаратом первого ряда у больных с гипертонической болезнью в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких, нарушениями толерантности к глюкозе, метаболическим синдромом [3; 19]. Таким образом, помимо гипотензивного эффекта препарат модулирует высвобождение эндотелиального вазодилатирующего фактора (NO), что принципиально важно в терапии сочетанного гестоза на фоне артериальной гипертензии. Так, в исследованиях отечественных клиницистов отмечено двукратное увеличение эндотелийзависимой вазодилятации после терапии небивалолом в течение месяца, что отражает восстановление функции эндотелия. Со стороны плода не было отмечено нарушений фетоп-лацентарного кровотока, а также изменений частоты сердечных сокращений
плода по данным кардиотокографии и ультразвукового исследования [2]. Таким образом, небивалол представляется перспективным для дальнейших клинических исследований.
В случае формирования тяжелого гестоза АД свыше 170/100 мм рт. ст. требует лечебных мероприятий по его снижению с целью профилактики инсульта и эклампсии. К препаратам, рекомендованным для быстрого снижения АД, относятся нифедипин, регистрационный номер П № 015233/01, ла-беталол, гидралазин, регистрационный номер 64/228/18, и магния сульфат, регистрационный номер ЛС-000167 [15].
При терапии блокаторами кальциевых каналов на поздних сроках беременности было достигнуто эффективное снижение артериального давления (АД) у беременных, в том числе и с преэклампсией, без нежелательных побочных эффектов со стороны плода. Тем не менее мало известно об эффектах длительной терапии антагонистами кальция у беременных, особенно в первом триместре [18]. С целью сравнения эффективности применения ни-федипина per os (10 мг) и лабеталола внутривенно (20 мг) для лечения острых гипертензивных состояний при беременности было проведено рандомизированное двойное слепое исследование. В исследование были включены 50 беременных с систолическим давлением > 170 мм рт. ст. и диастоличе-ским > 150 мм рт ст. Целевое АД систолическое составило < 160 мм рт. ст., АД диастолическое < 100 мм рт ст. По результатам исследования время достижения целевого АД было значительно меньше в группе нифедипина (25 ± 13,6 мин.), чем в группе лабеталола (43,6 ± 25,4 мин.; р = 0,02). Диурез значительно увеличился после применения нифедипина (99 ± 99 мл в час) по сравнению с группой лабеталола (44,8 ± 19,1 мл в час) и оставался таковым через 2, 6, 12, 18 и 24 часа после первого приема. Нежелательные побочные реакции встречались нечасто. В результате можно сделать вывод, что оба препарата и нифедипин, и лабеталол проявили эффективными при лечении острых гипертензивных состояний при беременности, тем не менее нифеди-пин оказался более активным по отношению к снижению АД и обладал более выраженным диуретическим эффектом. В результате многоцентровых рандомизированных исследований по коррекции гипертензивных состояний ретардными формами нифедипина во втором триместре беременности не было выявлено отличий ни в эффективности, ни в спектре неблагоприятных побочных эффектов [22].
В литературе имеются сообщения о том, что диуретики могут эффективно предотвращать состояние преэклампсии, снижая АД, тем не менее они назначаются в качестве антигипертензивных препаратов при беременности только в случае тяжелого сочетанного гестоза, так как в случае базисной терапии гипертонической болезни вызываемое ими снижение объема циркулирующей плазмы матери может повлечь за собой электролитные нарушения у плода [14]. Метаанализ девяти рандомизированных исследова-
ний, включавших более 7 тыс. беременных, принимавших диуретики, выявил снижение тенденции к развитию отеков и/или гипертензии у матери, а частота встречаемости нежелательных побочных эффектов со стороны плода не превышала таковую без применения диуретиков. Таким образом, диуретики не противопоказаны при беременности, за исключением тех случаев, когда маточно-плацентарный кровоток уже снижен (преэклампсия и задержка развития плода) [22].
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента противопоказаны при беременности. Их применение во втором и третьем триместре беременности приводит к ряду нежелательных побочных эффектов со стороны плода - задержка развития плода, почечная недостаточность плода, длительная персистенция боталлова протока, респираторный дистресс-синдром плода, гипотензию у плода, а также антенатальную гибель плода. Хотя ингибиторы АПФ могут быть безопасны в первом триместре беременности, женщины, принимающие их, должны быть предупреждены о возможных рисках приема этих препаратов. Тератогенный риск ингибиторов АПФ связан с прямым фармакологическим эффектом на физиологию плода, антагонисты ангиотен-зиновых рецепторов также не рекомендованы при беременности.
ЛИТЕРАТУРА
[1] Апресян С.В. Беременность и роды при экстрагенитальных заболеваниях: Учеб. пособ. - М.: РУДН, 2008.
[2] Верткин А.Л., Ткачева О.Н., Мурашко Л.Е., Мишина И.Е., Тумбаев И.В. Артериальная гипертония беременных: диагностика, тактика ведения и подходы к лечению // Лечащий врач. - 2006. - № 3. - С. 22-25.
[3] Евдокимова А.Г., Евдокимов В.В., Золотарева Е.В., Клевцова Н.Ю. Возможности применения небиволола у больных с артериальной гипертонией и ее осложнениями // Трудный пациент. - 2008. - № 4. - Т. 6. - С. 11-18.
[4] Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Артериальная гипертония: новое в диагностике и лечении. - М., 2006.
[5] Лекарственные средства, применяемые в акушерстве и гинекологии / Под ред. В.И. Кулакова, В.Н. Серова. - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2006.
[6] Леонова М.В., Еремина Ю.Н., Намсараев Ж.Н., Тарасов А.В. Дисфункция эндотелия и небиволол // Трудный пациент. - 2006. - № 3. - С. 14-18.
[7] Макаров О.В., Николаев Н.Н., Волкова Е.В. Артериальная гипертензия у беременных. Только ли гестоз? - М.: Гоэтар-Медиа, 2006.
[8] Маколкин В.И. Несмотря на критику бета-адреноблокаторы остаются препаратами выбора при лечении сердечно-сосудистых заболеваний // Фарматека. - 2009. -№ 6. - С. 74-78.
[9] Преображенский Д.В. Небиволол - суперселективный ß-адреноблокатор третьего поколения: клиническая фармакология и опыт в лечении сердечно-сосудистых заболеваний // Трудный пациент. - 2008. - № 7. - Т. 6. - С. 5-8.
[10] Ранние сроки беременности / Под ред. В.Е. Радзинского, А.А. Оразмурадова. - 2-е изд., испр. и доп. - М.: Status Praesens, 2009.
[11] Стуров Н.В., Кузнецов В.И., Кобыляну Г.Н. Рациональная фармакотерапия сердечно -сосудистых заболеваний в общей врачебной практике: Учебно-метод. пособ. -М.: РУДН, 2010.
[12] Ушкалова Е.А. Проблемы безопасности лекарственных средств во время беременности // Трудный пациент. - 2005. - № 2.
[13] Шехтман М.М., Козинова О.В. Гипертоническая болезнь и беременность // Гинекология. - 2005. - Т. 11. - № 5.
[14] Carr D.B., Gavrila D., Brateng D., Easterling Th.R. Maternal Hemodynamic Changes Associated with Furosemide Treatment // Hypertension in Pregnancy. - 2007. - Vol. 26. -№ 2. - P. 173-178.
[15] Handler J. Managing chronic severe hypertension in pregnancy // J. Clin. Hypertens (Greenwich). - 2006, Oct. - № 8 (10). - Р. 738-743.
[16] LindheimerM.D., Taler S.J., Cunningham F.G. Hypertension in pregnancy // J. Am. Soc. Hypertens. - 2010, Mar.-Apr. - № 4 (2). - Р. 68-78.
[17] Nakhai-Pour H.R., Rey E., Berard A. Antihypertensive medication use during pregnancy and the risk of major congenital malformations or small-for-gestational-age newborns // Birth Defects Res. B. Dev. Reprod Toxicol. - 2010, Apr. - № 89 (2). - Р. 147-154.
[18] Nij Bijvank S.W., Duvekot J.J. Nicardipine for the treatment of severe hypertension in pregnancy: a review of the literature // Obstet Gynecol. Surv. - 2010, May. - № 65 (5). -Р. 341-347.
[19] Prisant L.M. Nebivolol: pharmacologic profile of an ultraselectivr, vasodilating Ьв1-blocker // J. Clin. Pharmacol. - 2008. - № 478. - Р. 225-239.
[20] Serreau R. Drugs during preeclampsia. Fetal risks and pharmacology // Ann. Fr. Anesth Reanim. - 2010, Apr. - № 29 (4). - Р. 37-46. Epub. 2010, Mar.
[21] Sica D.A. Centrally acting antihypertensive agents: an update // J. Clin. Hypertens (Greenwich). - 2007, May. - № 9 (5). - Р. 399-405.
[22] Working group Report on High Blood Pressure in Pregnancy // J. Clin. Hypertens. -2001. -№ 3 (2). - Р. 75-88.
ANTIHYPERTENSIVE AGENTS SAFETY DURING PREGNANCY
A.A. Orazmuradov, E.V. Karpova, I.A. Litvinenko, S.V. Apresyan, E.O. Shakilicheva-Komanets, V.A. Zayakin, E.N. Kryukova, U.A. Andreeva
Department of Obstetrics and Ginecology with Perinatology Peoples Frendship University of Russia Mikhluho-Maklaya Str., 8, Medical Faculty, Moscow, Russia, 117198
The article discusses modern view on antihypertensive treatment possibilities during pregnancy. Nowadays nebivalol is the most promising for the further clinical researches, which modulates the production of endothelial relaxing factor (NO). This fact is useful for the pathogenic therapy of chronic hypertension associated gestosis.
Key words: chronic hypertension, pregnancy, treatment.
