CC BY
37
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ
УДК 616.1:615.1
БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ В ЛЕЧЕНИИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ В ГЕРИАТРИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ
И.А. Комиссаренко, Л.Б. Лазебник, И.Н. Преображенская
Ключевые слова: бета-адреноблокаторы, лечение, сердечно-сосудистые заболевания, пожилой возраст Key words: aged, treatment, beta-adrenoblockers, nebivolol
Сердечно-сосудистые заболевания у людей пожилого возраста протекают тяжелее, чаще ведут к осложнениям, к летальному исходу, в каждом последующем пятилетии возраста смертность увеличивается на 100 тыс. населения в 2—2,5 раза. Распространенность стенокардии, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, артериальной гипертонии и безболевой ишемии миокарда повышается с возрастом. Летальность при остром инфаркте миокарда, нестабильной стенокардии, сердечной недостаточности и нарушениях ритма значительно выше в популяции пожилых людей.
Сложные морфофункциональные изменения претерпевает сердечно-сосудистая система в процессе старения. Трудно отличить биологические изменения при старении от патологических процессов, обусловленных заболеванием. При анализе симптомов заболеваний у лиц пожилого возраста и при оценке состояния сердечно-сосудистой системы необходимо учитывать большое количество анатомических и физиологических изменений, возникающих в течение жизни. Говорить о «старческом сердце» сложно, так как изменения в сердце, сосудах чаще бывают обусловлены сердечнососудистыми заболеваниями, а не возрастными сдвигами. У многих пожилых людей показатели функции сердца не отличаются от таковых у лиц зрелого возраста. Как правило, при здоровом старении у пожилых пациентов в покое
каких-либо нарушений гемодинамики, ударного объема, фракции выброса не обнаруживается.
К возрастным изменениям в сердечно-сосудистой системе можно отнести снижение активности симпатоадреналовой системы; уменьшение чувствительности р-адренорецепторов к симпатическим влияниям; морфологические изменения артериол с утолщением их стенки и сужением просвета; увеличение соотношения коллагена к эластину в сосудистой стенке с увеличением их ригидности и в миокарде с развитием диастолической дисфункции; снижение способности сосудов к эндотелийзависимой релаксации; уменьшение сердечного выброса; метаболические изменения в миокарде; уменьшение емкости сосудистого русла и объема циркулирующей крови.
При выборе медикаментозного лечения пожилых больных необходимо учитывать физиологические изменения, возникающие при старении. Это, прежде всего, касается структурно-функциональных изменений сердечно-сосудистой системы, изменений функции печени и почек, которые оказывают существенное влияние на фармакокинетику и фармакодинамику лекарственных препаратов. Как результат у пожилых пациентов нередко нарушаются абсорбция лекарственных средств, их тканевое распределение, изменяется метаболизм и выведение препаратов. Вместе с высокой чувствительностью пожилых больных к лекарственным препа-
ратам эти факторы определяют реальные трудности в выборе медикаментозного средства и схемы терапии, частые противопоказания, а также частые побочные эффекты и нежелательные лекарственные взаимодействия.
В настоящее время медикаментозное лечение сердечно-сосудистых заболеваний невозможно представить без ß-адреноблокаторов, которые много лет применяются в кардиологической практике. За серию работ по их изучению J. Black был удостоен Нобелевской премии.
Бета-адреноблокаторы представляют собой неоднородную по фармакологическим эффектам группу лекарственных препаратов. Существует несколько классификаций, разделяющих их на 4 подгруппы в зависимости от ßj-селек-тивности и внутренней симпатомиметической активности.
1. Неселективные ßj- и ß2-блокаторы:
а) без ВСА: пропранолол, надолол, соталол, тимолол и др.;
б) с ВСА: алпренолол, окспренолол, пиндо-лол и др.,
2. Селективные ßj-блокаторы:
а) без ВСА: атенолол, бисопролол, бетаксо-лол, метопролол, небиволол, эсмолол и др.;
б) с ВСА: ацебутолол, талинолол.
Кроме того, существует классификация, выделяющая особые свойства селективных ß-адре-ноблокаторов:
а) селективные ß-адреноблокаторы (II поколение): атенолол, бисопролол, бетаксолол, ме-топролол, эсмолол и др.;
б) селективные ß-адреноблокаторы с дополнительными вазодилатирующими свойствами (III поколение): небиволол.
Фармакокинетические особенности различных ß-адреноблокаторов в значительной мере определяются степенью их растворимости в жирах и воде. На основании этого различают три группы ß-адреноблокаторов: 1) жирорастворимые (или липофильные), 2) водорастворимые (или гидрофильные) и 3) жироводорастворимые.
Липофильные ß-адреноблокаторы (небиволол, бетаксолол, карведилол, метопролол, пропранолол, тимолол и др.) быстро и полностью (более 90%) всасываются в желудочно-кишечном тракте, обычно метаболизируются в печени (80—100%). По этой причине разовые дозы или кратность приема липофильных препаратов необходимо уменьшать у больных со снижен-
ным печеночным кровотоком (т. е. у пожилых, больных с сердечной недостаточностью или циррозом печени).
Некоторые ß-адреноблокаторы растворяются как в жирах, так и в воде (ацебутолол, бисо-пролол, пиндолол и др.). Они имеют два пути элиминации — печеночный метаболизм и почечная экскреция. От 40 до 60% препарата ме-таболизируется в печени, остальная часть выводится через почки в неизмененном виде.
Дополнительные полезные свойства сотало-ла — свойства антиаритмических препаратов III класса — сближают его с амиодароном.
Последние годы ознаменовались фундаментальными и клиническими исследованиями роли сосудистого эндотелия в генезе сердечно-сосудистых заболеваний. Согласно современным представлениям, эндотелий представляет собой монослой клеток, выстилающий внутреннюю поверхность сосудов, который является ауто-, пара- и эндокринным органом с многочисленными регуляторными функциями [6]. Дисфункция эндотелия — это прежде всего дисбаланс между продукцией вазодилатирующих, ангио-протективных, антипролиферативных факторов (простациклин, тканевой активатор плаз-миногена, С-тип натрийуретического пептида, эндотелиального гиперполяризующего фактора), с одной стороны, и вазоконстриктивных, про-тромботических, пролиферативных факторов (эндотелии, супероксид-анион, тромбоксан А, ингибитор тканевого активатора плазминоге-на), — с другой [18,33,34].
Среди биологически активных веществ, вырабатываемых эндотелием, важнейшим является оксид азота (NO). Открытие ключевой роли NO в генезе сердечно-сосудистых заболеваний удостоено Нобелевской премии в 1998 г. Сегодня это самая изучаемая молекула в патогенезе АГ и сердечно-сосудистых заболеваний.
Установлено, что в нормальных физиологических условиях NO служит не только мощным вазодилататором, но и тормозит процессы ремо-делирования сосудистой стенки, предотвращает адгезию и агрегацию тромбоцитов, адгезию моноцитов, защищая, таким образом, сосудистую стенку от патологической перестройки с последующим развитием атеросклероза и атеротром-боза [27,31]. Следовательно, в нормальных физиологических условиях NO является антиате-рогенным фактором.
При дефиците NO происходит не только ослабление вазодилатации, но и запускаются процессы ремоделирования сосудистой стенки, адгезии и агрегации тромбоцитов и моноцитов, т. е. инициируются процессы атеросклероза и атеротромбоза [22,24].
Таким образом, дефицит NO становится проатерогенным фактором. В настоящее время дисфункция эндотелия рассматривается как ранняя фаза развития атеросклероза и атеротромбоза [28,29].
В клинической фармакологии появился класс препаратов, которые кроме ß-адренобло-кирующего действия способны увеличивать продукцию NO в эндотелии. Единственным представителем этого класса является небиволол, современный ß-адреноблокатор, обладающий уникальными вазодилятирующими свойствами, синтезированный в 1990 г.
В различных исследованиях выявлена способность небиволола повышать концентрацию NO вследствие уменьшения его окислительной деградации, а не только стимулирования синтеза. Также показано благоприятное гемодина-мическое действие небиволола на систолическую и диастолическую функции, в особенности проявляющиеся увеличением ударного объема, связанного с уменьшением сосудистого сопротивления, что приводит к поддержанию сердечного выброса, несмотря на наблюдаемое уменьшение частоты сердечных сокращений. Вазоди-латирующее действие небиволола выявлено в рандомизированных исследованиях по сравнению с [ 21], а также другими широко распространенными селективными ßj-адреноблокаторами, такими как бисопролол и атенолол, у которых не отмечено никакого вазодилатирующего эффекта [14,16].
Бета-адреноблокаторы являются основной группой лекарственных препаратов при лечении ишемической болезни сердца (ИБС) независимо от возраста пациентов. Это единственный класс антиишемических средств, которые не только оказывают положительное влияние на симптомы болезни, но и улучшают прогноз при ИБС, особенно после перенесенного инфаркта миокарда.
Течение ишемической болезни сердца у пожилых имеет свои особенности: большая распространенность ее нетипичных форм, высокая частота безболевого течения ишемии миокарда,
сочетание с артериальной гипертонией, сахарным диабетом (который имеет тенденцию способствовать скрытому течению ишемии миокарда), высокая частота поражения других сосудистых бассейнов (сонных артерий, сосудов нижних конечностей и др.).
Бета-адреноблокаторы оказывают непосредственное кардиопротективное действие, благодаря следующим свойствам: они уменьшают повреждение крупных коронарных сосудов, препятствуя связыванию липидов с субэндотелием и тормозят образование липидных бляшек (в эксперименте на животных); снижают скорость прогрессирования толщины комплекса интима-медиа сонной артерии ( метопролол пролонгированного действия по данным исследований BCAPS и ELVA), уменьшают микрососудистые повреждения миокарда; стабилизируют клеточные и лизосомные мембраны; способны вызывать сдвиг кривой диссоциации гемоглобина вправо; снижают тромбообразование и оказывают антифибрилляторное действие.
Широкое применение ß-адреноблокаторов при остром инфаркте миокарда объясняется их способностью вызывать ограничение объема поражения сердечной мышцы и соответственно летальности при раннем назначении и снижать частоту повторного инфаркта миокарда и внезапной смерти при более позднем их назначении (при состоявшемся инфаркте).
Целесообразность активного медикаментозного лечения больных с артериальной гипертонией пожилого возраста долгое время вызывала определенные сомнения.
АГ в пожилом возрасте характеризуется частой изолированной систолической гипертонией, давностью заболевания, выраженной функциональной недостаточностью мозга, сердца, почек, частыми осложнениями (инсульт, инфаркт, сердечная недостаточность), гипокинетическим типом гемодинамики, увеличением общего периферического сосудистого сопротивления, частым выявлением гипертонии «белого халата», возможностью псевдогипертонии, высокой частотой ортостатических реакций, меньшей частотой симптоматических гипертоний (кроме реноваскулярной атеросклеротического происхождения).
В ряде исследований показана высокая эффективность и хорошая переносимость ß-адре-ноблокаторов.
Важное значение имеют данные исследования SHEP (The Syslolic Hypertension in the Elderly Program — программа систолической гипер-тензии у пожилых). В него были включены 4736 больных старше 60 лет (в среднем 72 года) с изолированной систолической гипертонией. В течение 4,5 лет больным проводили терапию плацебо или тиазидным диуретиком в низкой дозе (хлорталидон 12,5—25 мг/сут), добавляя к последнему при необходимости атенолол. Активная терапия привела к снижению частоты инсультов на 25%, всех сердечно-сосудистых осложнений на 32%. Таким образом, была подтверждена целесообразность лечения не только систолодиастолической гипертонии, но и изолированной систолической. В шведском исследовании (STOP-Hypertension) изучено влияние диуретиков и p-адреноблокаторов на течение АГ у больных в возрасте 70—84 лет. На фоне снижения АД в среднем на 20/8 мм рт. ст. наблюдали уменьшение инсульта на 47%, всех сердечно-сосудистых осложнений на 40% и, что очень важно, достоверное снижение общей смертности на 43%. Заслуживает внимания тот факт, что положительный результат не зависел от возраста и наблюдался в том числе среди 84-летних больных. Не было различия в частоте прекращения лечения из-за побочных явлений в группах больных, получавших активное лечение и плацебо. Это указывает на хорошую переносимость лекарственной терапии у пожилых больных.
Обобщая литературные данные, Kaplan, Smith (1981) выделяют 9 возможных механизмов антигипертензивного эффекта р-адренобло-каторов:
1) влияние на центральные механизмы регуляции АД;
2) первичное влияние на сократимость миокарда и величину сердечного выброса;
3) подавление продукции и ренина;
4) пресинаптическая ингибиция медиатора;
5) влияние на барорецепторы;
6) влияние на объем плазмы крови;
7) восстановление сосудистой релаксирую-щей способности;
8) снижение ферментативной активности в симпатических ганглиях;
9) антигипертензивный эффект метаболитов Р -адреноблокаторов.
Сотрудниками нашей кафедры (Ю.В. Конев, 0.0. Кузнецов) проводилось исследование гипотензивного и антиангинального эффекта не-биволола у пожилых больных с ИБС и АГ.
Под наблюдением находились 30 пациентов (10 мужчин, 20 женщин) в возрасте от 60 до 80 лет (средний 73,4 ± 4,9 года), страдающих ИБС, стенокардией II функционального класса и артериальной гипертонией АД I—II степени без инфаркта миокарда, нарушения мозгового кровообращения в анамнезе и без признаков недостаточности кровообращения (фракция выброса >40%). Гипотензивный эффект небиво-лола и его влияние на безболевую ишемию миокарда оценивались по данным синхронного суточного мониторирования артериального давления (СМАД) и электрокардиограммы (ЭКГ) на 1-й,7-й, 28-й и 56-й день. Толерантность к физической нагрузке оценивалась с помощью тредмила, состояние центральной гемодинамики при помощи эхокардиографии на 1-й, 28-й, 56-й день. Подбор доз препаратов осуществлялся титрованием, при этом начальная доза неби-волола составляла 2,5 мг (и оказалась эффективной у 11 пациентов), 17 пациентам потребовалось увеличение дозы препарата до 5,0 мг, 3 пациентам — до 7,5 мг.
При лечении пожилых больных с АГ и ИБС отличный и хороший гипотензивный эффект наблюдался на фоне монотерапии небиволом в дозе 2,5 мг в сут. у 67,3% больных, в дозе 5 мг в сут. у 81,6%. Наряду с этим, небиволол корригировал нарушенный суточный ритм АД: уменьшалось число больных с недостаточным снижением АД в ночные часы и число больных с «ночной гипертонией».
Небиволол вызывал выраженный антиишеми-ческий эффект — уменьшение количества ангинозных приступов в сутки на 66,5%, (р < 0,001), количества потребляемого нитроглицерина в сутки на 79,3%, (р < 0,001), снижение депрессии сегмента БТ на 70,8%, (р < 0,001) и увеличение продолжительности физической нагрузки на 71,2%, (р < 0,001).
По данным крупных клинических исследований, р-адреноблокаторы улучшают прогноз жизни больных с застойной сердечной недостаточностью. В этих исследованиях в основном использовались три препарата: метопролол, бисопролол и карведилол.
В течение многих лет ß-адреноблокаторы были противопоказаны при сердечной недостаточности, тогда как в настоящее время они заняли важное место в ее лечении. Обоснование их использования основывается на том, что повышение тонуса симпатической нервной системы оказывает вредное воздействие на миокард и что повышенный уровень норадреналина в плазме крови имеет отрицательное прогностическое значение. Усиление симпатического влияния повышает постнагрузку, истощает миокард и способствует развитию аритмий.
Если доза ß-адреноблокаторов тщательно подобрана, то они заметно увеличивают фракцию выброса левого желудочка, уменьшают объем и функциональную митральную регургитацию. Они улучшают энергетический баланс миокарда, нормализуя его сократимость.
Благоприятное влияние ß-адреноблокаторов на сердце впервые продемонстрировано в 1996 г. в рамках американской программы исследований препарата карведилол при сердечной недостаточности (US-CHFTP), в которой был запланирован проспективный анализ летальности в 4 параллельных исследованиях (1094 пациента) . Карведилол снизил общую летальность на 65% (p < 0,001) и количество госпитализаций на 27% (p = 0,036).
Основные механизмы действия ß-адренобло-каторов при хронической сердечной недостаточности заключаются в следующем:
1) уменьшение частоты сердечных сокращений,
2) антиаритмическое действие,
3) уменьшение гибели кардиомиоцитов,
4) блокирование процессов ремоделирова-ния сердца
5) нормализация диастолической функции левого желудочка
6) восстановление жизнеспособности кардиомиоцитов и чувствительности ß-рецепторов к внешним стимулам,
7) уменьшение гипоксии миокарда,
8 ) опосредованное уменьшение застойных явлений (через блокаду ренин-ангиотензин-аль-достероновой системы),
9) при длительной терапии — увеличение сердечного выброса.
По данным исследования ЭПОХА-О-ХСН [2], терапия больных с хронической сердечной недостаточностью в России, даже на амбулатор-
ном этапе, в целом, соответствует европейским и отечественным экспертным рекомендациям [5,20].
Анализируя лечение больных с хронической сердечной недостаточностю, можно сказать, что лекарственными средствами № 1 и № 2 для них являются ингибиторы АПФ (для 75%) и ß-адреноблокаторы (для 57,8%). Именно в отношении этих препаратов получены самые убедительные доказательства их способности улучшать качество жизни и прогноз у больных с сердечной недостаточностью [1] . В России по данным исследования ЭПОХА-О-ХСН [2]), на первом месте среди этиологических факторов ХСН стоит артериальная гипертония (АГ), которая присутствует у 80% всех больных с сердечной недостаточностью. Причем АГ, леченная неадекватно и неэффективно, о чем свидетельствуют средние цифры АД в этой популяции — 153/92 мм рт. ст. Следствием этого является широкое распространение гипертрофии левого желудочка у 69,8% больных и связанные с ней особенности патогенеза заболевания.
Другая отличительная черта больных с сердечной недостаточностью в России — преобладание пациентов с сохранной систолической функцией левого желудочка. Если в европейской популяции больных с сердечной недостаточностью его фракция выброса более 40% была у 30—50% всех обследованных эхокардиографи-чески пациентов, то среди россиян таких насчитывается уже 87,7%. По данным исследования ЭПОХА-О-ХСН, средний уровень фракции выброса левого желудочка среди больных с ХСН России составляет 55,5% [2].
Очень близкие к этим цифры дает другое российское эпидемиологическое исследование — IMPROVEMENT, в котором 85% больных с хронической сердечной недостаточностью имели фракцию выброса левого желудочка 140% [3].
Только после доказательства того, что ß-адреноблокаторы снижают общую, сердечно-сосудистую, внезапную смертность, смертность в связи с прогрессированием хронической сердечной недостаточности, а также частоту госпитализаций по всем причинам, по сердечнососудистым причинам и в связи с обострением хронической сердечной недостаточности, препараты заняли свое место среди основных лекарственных средств в лечении данной патологии
(Рекомендации Европейского общества кардиологов, 2001).
Недавно завершилось исследование SENIORS (Study of Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalisation in Seniors with Heart Failure), которое показало влияние неби-волола на исход, а также частоту госпитализаций у пожилых больных с сердечной недостаточностью. Небиволол назначали в дозах от 1,25 мг до 10 мг 1 раз в сутки (титрование дозы). Средняя доза составила 7,7 мг/сут. Небиволол очень хорошо переносится и эффективно снижает смертность и заболеваемость пациентов даже старше 70 лет с сердечной недостаточностью независимо от исходных значений фракции выброса. Данные исследования SENIORS позволили увеличить популяцию пациентов, у которых возможна очевидная польза от приема ß-адреноблокаторов, теперь в эту группу могут быть включены пациенты пожилого возраста с сердечной недостаточностью, включая пациентов с нетяжелой дисфункцией левого желудочка или с сохраненной функцией левого желудочка.
Применение ß-адреноблокаторов не следует начинать во время острой декомпенсации сердечной недостаточности. Назначение препаратов начинается с малых доз, а затем дозу постепенно повышают (ступенчато в течение 7—15 дней). Наблюдается очень четкая связь между дозой и улучшением фракции выброса, но даже низкие дозы эффективно снижают смертность. В случае приступа сердечной недостаточности, развившегося во время подбора дозы ß-адренобло-каторов, процесс следует замедлить или приостановить, если ситуация не поддается контролю с помощью увеличенных доз мочегонных препаратов и (или) ингибиторов АПФ.
Небиволол является ß-адреноблокатором, который обладает вазодилатационной активностью, обусловленной увеличением высвобождения оксида азота (NO). Такой механизм действия препарата может быть очень полезен при лечении пациентов с артериальной гипертензи-ей и диастолической сердечной недостаточностью. Во-первых, дилатация периферических сосудов будет способствовать антигипертензив-ному действию данного препарата, во-вторых, увеличение высвобождения NO в сосудах скелетных мышц может повысить дилатационную способность, и это обеспечит лучшую перфузию мышц при физической нагрузке. Наконец, NO
является одним из самых мощных эндогенных агентов, оказывающих влияние на патологические процессы. Кроме того, пациенты с гипертрофией левого желудочка более чувствительны к благоприятному влиянию NO на диастоличес-кую функцию. Обследования пациентов с систолической дисфункцией показали, что при применении небиволола выявлялось более выраженное улучшение в отношении параметров диастолической функции, а также увеличение способности переносить физическую нагрузку, чем при применении традиционных р-адрено-блокаторов.
Следует заметить, что эксперты Европейского общества кардиологов выделили очень важную с практической точки зрения позицию о том, что у больных с хронической сердечной недостаточностью различные р-адреноблокаторы могут оказывать различные клинические эффекты. Поэтому только бисопролол, карведи-лол, метопролол сукцинат и небиволол были рекомендованы для лечения хронической сердечной недостаточности (Класс рекомендаций I, уровень доказательности А).
Говоря о назначении p-адреноблокаторов, нельзя не сказать об абсолютных и относительных противопоказаниях к их применению.
К абсолютным противопоказаниям относят бронхиальную астму или тяжелую обструктив-ную дыхательную недостаточность, нестабильную хроническую сердечную недостаточность III—IV функционального класса без тахикардии, брадикардию с частотой сердечных сокращений менее 50 ударов в минуту, AV-блокаду II—III степени, синдром слабости синусового узла, артериальную гипотензию (АД систолическое менее 100 мм рт. ст.). К относительным — тяжелый облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей, облитерирующий эндоартериит, инсулинзависимый сахарный диабет, AV-блокада I степени.
Доказано, что p-адреноблокаторы нарушают толерантность к глюкозе вследствие ухудшения чувствительности тканей к инсулину и нарушения его секреции поджелудочной железой [15,23]. Так, в результате 6-месячное лечения как неселективными р-адреноблокаторами (с внутренней симпатомиметической активностью и без нее), так и кардиоселективными р-ад-реноблокаторами без внутренней симпатомиме-тической активности достоверно снижалась
чувствительность тканей к инсулину у больных АГ [15,23]. Пропранолол, неселективный ß-ад-реноблокатор, в большей степени влияет на чувствительность к инсулину, чем селективные ß-адреноблокаторы, такие, как атенолол или метопролол [15,23]. С другой стороны, в двойном слепом сравнительном исследовании длительностью 48 недель атенолол приводил к снижению чувствительности тканей к инсулину на 23%, в то время как ингибитор АПФ трандола-прил оказался метаболически нейтральным [26]. В одном исследовании на примере селективного ß-адреноблокатора, лечение которым продолжалось в течение 8 лет, было показано, что отрицательное влияние ß-адреноблокаторов на чувствительность тканей к инсулину сохраняется на протяжении всего лечения [23].
Выраженное отрицательное влияние неселективных ß-адреноблокаторов без внутренней симпатомиметической активности на толерантность к глюкозе обусловлено ухудшением чувствительности к инсулину и нарушением его образования в поджелудочной железе, опосредованными через ß2-рецепторы [25,30]. Однако селективные ß-адреноблокаторы без внутренней симпатомиметической активности также могут оказывать отрицательное влияние на углеводный обмен, особенно при использовании высоких доз [30]. В ряде исследований показано, что ß-адреноблокаторы, особенно неселективные без внутренней симпатомиметической активности, могут оказать негативное влияние на липидный профиль, повышая уровень тригли-церидов и снижая уровень холестерина липоп-ротеидов высокой плотности [25,36].
Отрицательное влияние ß-адреноблокаторов, в основном неселективных, на толерантность к глюкозе и липидный профиль ограничивает их применение при сахарном диабете. Кроме того, было показано, что многие селективные ß-адре-ноблокаторы утрачивают свою селективность при использовании в больших дозах, поскольку начинают блокировать и ß2-рецепторы. В этом случае снижается секреция инсулина и развивается гипергликемия. Однако есть и другие исследования (UKPDS), в котором атенолол продемонстрировал равную эффективность с каптопри-лом в предупреждении сосудистых осложнений у лиц с АГ и сахарным диабетом [32].
Вместе с тем благодаря появлению за последние годы высокоселективных ß-адреноблокато-
ров возможность их применения у больных с метаболическими нарушениями и сахарным диабетом стала реальностью. К числу таких р-адреноблокаторов относятся метопролол, бисопролол и особенно небиволол.
Клинические исследования показали, что ан-тиангинальные и гипотензивные эффекты неби-волола сопровождаются благоприятными сдвигами в данных углеводного и липидного обменов [4,11]. В другом российском исследовании небиволол оказывал антипротеинурический эффект у больных сахарным диабетом типа I с нефропатией. Параллельно у этих больных происходило улучшение эндотелиальной дисфункции [13].
В настоящее время обращает на себя внимание высокая распространенность патологии бронхолегочной системы у кардиологических больных, в частности сочетания хронической сердечной недостаточности ишемического гене-за и хронической обструктивной болезни легких. Так, по данным отечественных и зарубежных авторов [8,12,17], встречаемость сопутствующей хронической обструктивной болезни легких составляет 55—66% пациентов с хронической сердечной недостаточностью. В экономически развитых странах хроническая обструк-тивная болезнь легких и ишемическая болезнь сердца относятся к числу наиболее распространенных заболеваний. В сочетании они составляют около 62% в структуре заболеваемости больных старших возрастных групп. Уровень смертности от данных заболеваний — более 50% [9].
Многие кардиологические препараты оказывают неблагоприятное влияние на функцию легких. Если больные, страдающие сердечно-сосудистой патологией, имеют сопутствующий бронхообструктивный синдром, то применение р-адреноблокаторов традиционно рассматривается как нежелательное или даже противопоказанное, т.к. одним из побочных эффектов препаратов данной группы принято считать возможность появления (или усиления) бронхиальной обструкции. Развитие данного эффекта в основном относится к неселективным или к большим дозам кардиоселективных р-адреноблокаторов, т. к. селективность, как известно, является до-зозависимой и значительно снижается или исчезает при назначении больших доз.
Возможность назначения кардиоселектив-ных р-адреноблокаторов у больных с хроничес-
кой обструктивной болезнью легких остается предметом дискуссий. В определенных ситуациях потенциальная польза от назначения ß-адре-ноблокаторов может превысить риск ухудшения бронхиальной проходимости, что подтверждается проведенным в США исследованием The Cooperative Cardiovascular Project. Результаты данного исследования показали, что риск смерти у больных с хронической обструктивной болезнью легких и бронхиальной астмой, перенесших инфаркт миокарда, в течение 2 лет без терапии ß-адреноблокаторами составляет 27,8 и 19,7%, а при их применении — 16,8 и 11,9% соответственно. Следовательно, у данной категории больных, как с хронической обструктивной болезнью легких, так и с бронхиальной астмой применение ß-адреноблокаторов суммарно снижает риск смерти на 40%. В данном исследовании применялись как селективные, так и неселективные ß-адреноблокаторы [19]. П. А. Федотов с соавт. изучали влияние небиволола на течение хронической обструктивной болезни легких и показатели бронхолегочной системы в ходе лечения пациентов с хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза и сопутствующей хронической обструктивной болезнью легких. В результате этого исследования было показано, что комплексная терапия хронической сердечной недостаточности, включающая небиволол, значимо повышает эффект лечения сердечной недостаточности вне зависимости от наличия или отсутствия хронической обструктивной болезни легких. Применение не-биволола у больных с сочетанием хронической сердечной недостаточности и хронической об-структивной болезни легких на фоне базисной терапии обструктивного бронхита не ухудшает клинико-инструментальные показатели, характеризующие бронхиальную проходимость у большинства пациентов [10].
В другом исследовании показано, что неби-волол в средних терапевтических дозах у пациентов с сердечно-сосудистой патологией и брон-хообструктивным синдромом в рамках хронической обструктивной болезни легких и бронхиальной астмы не вызывает ухудшения бронхиальной проходимости, обладает антиан-гинальной и антигипертензивной эффективностью, не ухудшая при этом показатели функции внешнего дыхания, а также может быть рекомендован для лечения пациентов с сочетанной
сердечно-сосудистой и бронхолегочной патологией при условии динамического наблюдения и тщательного контроля показателей функции внешнего дыхания [7].
В отличие от других ß-адреноблокаторов, не-биволол не оказывает неблагоприятного влияния на легочную функцию, поскольку для него характерно избирательное действие на ßj-адре-норецепторы, расположенные в сердечно-сосудистой системе.
Бета-адреноблокаторы широко применяются в качестве антигипертензивных препаратов из-за своей высокой эффективности, относительной дешевизны и доступности. Многие из них можно назначать в удобном режиме (однократно в сутки). Кроме антигипертензивного действия, ß-адреноблокаторы оказывают антианги-нальный и кардиопротективный эффект за счет уменьшения потребности миокарда в кислороде и снижают риск внезапной смерти у больных, перенесших инфаркт миокарда, от жизнеугро-жающих нарушений ритма сердца за счет повышения порога фибрилляции. Дополнительной нишей применения ß-адреноблокаторов стало в последние годы их использование при хронической сердечной недостаточности, поскольку была убедительно доказана их способность снижать смертность и замедлять прогрессирование ее. В настоящее время назначение ß-адреноблока-торов является обязательным при лечении больных с хронической сердечной недостаточности любой этиологии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Агеев Ф.Т. Нужно ли слепо следовать рекомендациям по лечению сердечной недостаточности, основанным на результатах международных клинических исследований. Значение исследования SENIORS для российской популяции больных ХСН. Сердечная недостаточность 2005;5.
2. Агеев Ф.Т., Даниелян М.О., Мареев В.Ю., Белен-ков Ю.Н. Больные с хронической сердечной недостаточностью в российской амбулаторной практике: особенности контингента, диагностики и лечения. Сердечная недостаточность 2004; 1: 4-7.
3. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. Как мы диагностируем и лечим сердечную недостаточность в реальной клинической практике в начале XXI века? Результаты исследования IMPROVEMENT HF. Consilium Medi-cum 2001; 3(2): 65-72.
4. Маколкин В.И. Возможно ли применение Р-адре-ноблокаторов при артериальной гипертонии у больных метаболическим синдромом и сахарным диабетом
2 типа? Российский медицинский журнал 2005; 13(11): 3-6.
5. Национальные рекомендации по диагностике и лечению ХСН (утверждены съездом кардиологов РФ в октябре 2003 г.). Сердечная недостаточность 2003; 6: 276-297.
6. Небиеридзе Д.В., Оганов Р.Г. Метаболические и сосудистые эффекты антигипертензивной терапии. М.: Универсум Паблишинг; 2005. 104.
7. Овчаренко С.И., Литвинова И.В., Маколкин В.И. Применение суперселективного бета-блокатора неби-волола у пациентов с сердечно-сосудистой патологией в сочетании с бронхообструктивным синдромом. Российский кардиологический журнал 2006; 2 (58).
8. Оптимальное применение ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента и бета-адреноблокаторов при лечении больных хронической сердечной недостаточностью. Пособие для врачей. СПб; 2005. 35.
9. Симонова Ж.Г., Тарловская Е.И., Тарловский А.К. Оценка безопасности применения кардиоселективно-го Р-блокатора небиволола в комплексной терапии больных ишемической болезнью сердца с сопутствующим хроническим обструктивным бронхитом. Бюллетень СО РАМН. F № 3 (109). F 2003. FC 36F41.
10. Федотов П.А., Ситникова М.Ю., Нестерова И.В., Шапорова Н.Л. Особенности течения хронической сердечной недостаточности при сочетании с хронической обструктивной болезнью легких. Возможности комбинированной терапии, включающей кардиосе-лективный Pj-адреноблокатор небиволол. Кардиология 2006.
11. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром. ИД «Медиа Медика»; 2004.
12. Чичерина Е.Н., Шипицына В.В., Малых С.В. Сравнительная характеристика клинико-функциональных нарушений сердечно-сосудистой системы у больных хроническим обструктивным бронхитом и бронхиальной астмой. Пульмонология 2003; 66: 97-102.
13. Ярик-Мартынова И.Р., Шестакова М.В., Александров А.А., Ахматова Ф.Д. Влияние Р-блокатора неби-волола на тонус симпатической нервной системы и микроальбуминурию у больных сахарным диабетом 1 типа. Тезисы докладов 3 Российского Диабетологи-ческого Конгресса. М.; 2004.
14.Arosio E., De Marchi S., Prior M., Zannoni M., Lechi A. Effects of nebivolol and atenolol on small arteries and microcirculatory endothelium-dependent dilation in hypertensive patients undergoing isometric stress. J. Hy-pertens. 2002; 20: 1793-1797.
15. Berne C., Pollare T., Lithell H.: Effects of antihypertensive treatment on insulin sensitivity with special reference to ACE inhibitors. Diabetes Care 1991, 14 (suppl 4): 39-47.
16. Brett S.E., Forte P., Chowienczyk, Benjamin N., Ritter J.M. Comparison of the effects of nebivolol and biso-prolol onsystemic vascular resistance in patients with essential hypertension. Clin. Drug. Invest. 2002; 22: 355359.
17. The Erik Kj0ller, Lars Kmber, Kasper Iversen, Christian Torp-Pedersen and on behalf of the Trace Study Group. Importance of chronic obstructive pulmonary disease for prognosis and diagnosis of congestive heart failure in patients with acute myocardial infarction. Eu-rop. Society of Cardiology. Volume 6, Issue 1, Pages 7177 (January 2004).
18. Furchgott R.F., Vanhoutte P.M. Endothelium-derived relaxing and contracting factors. FASEB J. 1989; 3: 2007-2018.
19. Gottlieb S.S., McCarter R.J., Vogel R.A. Effect of betaFblockade on mortality among high-risk and low-risk patients after myocardial infarction. New Engl. J. Med. 1998; 339: 489-497.
20. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure: executive summary (update 2005). Eu-rop. Heart. J. 2005; 26: 1115-1140.
21. Himmelmann A., Hedner T., Snoeck E., Lundgren B., Hedner J. Haemodynamic effects and pharmacoki.etics of oral dand l-nebivolol in hypertensive patients. Eu-rop. J. Clin. Pharmacol. 1996; 51: 259-264.
22. Kumar K.V., Das U.N. Are free radicals involved in the pathobiology of human essential hypertension? Free Radic. Res. Commun.1993; 19: 59-66.
23. Lithell H: Effect of antihypertensive drugs on insulin, glucose, and lipid metabolism. Diabetes Care. 1991; 14: 203-209.
24. Lyons D. Impairment and restoration of nitric oxide -dependent vasodilatation in cardiovascular disease. Int. J. Cardiol. 1997; 62 (Suppl 2): 101-109.
25. Pool P.E., Seagren S.C., Salel A.F.: Metabolic consequences of treating hypertension. Amer. J. Hypertens. 1991, 4: 494-502.
26. Reneland R., Alvares E., Andersson P.L. et al. Induction of insulin resistance by beta-blockade but not by ACE-inhibi-tion:long-term treatment with atenolol or trandolapril.J.Hum. Hypertens. 2000; 14: 175-180.
27. Sarkar R., Meinberg E.G., Stanley J.C. et al. Nitric oxide reversibility inhibits the migration of cultured vascular smooth muscle cells. Circ. Res. 1996; 78: 225-230.
28. Schiffrin E.L., Hayoz D. Angiotensin II Receptor antagonists. Edited by Murray Epstein and Hans R. Brunner. Hanley Belfus, INC Philadelphia. 2001: 279-289.
29. Taddei S., Virdis A., Chiadoni L., Salvetti A. The pivotal role of endotelium in hypertension. Medicographia. Issue 59. 1999; 121(1): 22-29.
30. The Working Group on Hypertension in diabetes: Statement on hypertension in diabetes mellitus. Final report. Arch Int. Med. 1987; 147: 830.
31. Tiritilli A. Nitric oxide (NO), vascular protection factor. Biology, physiological role and biochemistry of NO. Presse Med. 1998; 27(21): 1061-1064.
32. UK Prospective Diabetes Study Group.Efficacy of aten-olol and captopril in reducing risk of microvascular and microvascular complications in type 2 diabetes:UKPDS 39. BMJ 1998; 317: 713-720.
33. Vanhoutte P. Endothelial dysfunction in hypertension. J. Hypertens. 1996; 14 (Suppl. 5): 83-93.
34. Vane J.R., Anggard E.E., Botting R.M. Regulatory functions of the vascular endothelium. New Engl. J. Med. 1990; 323: 327.
35. Veterans Administration Cooperative Study Group on Antihypertensive Agents: Propranolol or HCTZ alone for the initial treatment of hypertension. IV. Effect on plasma glucose and glucose tolerance. Hypertension. 1985, 7: 1008-1016.
36. Weidmann P., Feffier C., Saxenhofer H., et al: Serum lipoproteins during treatment with antihypertensive drugs. Drugs. 1988, 35 (suppl 6): 118-134.
Поступила 05.11.2006
