CC BY
314Список лггератури
1. Агаджанян Н.А., Быков А.Т., Медалиева Р.Х. Состояние неспецифических адаптационных реакций организма и уровней здоровья при различных режимах экстремальных криогенных тренировок. Экология человека 2012; 10: 28-33.
2. Луценко М.Т. Морфофункциональная характеристика миокарда кроликов подвергшихся общему охлаждению / Здоровье. медицинская экология. Наука 4-5 (39-40) 2009 -С.116-118
3. Bykov A.T., Rybkina V.A., Kovalenko V.V. Hemodynamics State at Different Modes of Systemic Air Cryogenic Exposure. European Researcher 2012; 34(11): 1929-1934.
4. Rymaszewska J., Tulczynski A., Zagrobelny Z., Kiejna A., Hadrys T. Influence of whole body cryotherapy on depressive symptoms - preliminary report. Acta Neuropyschiatrica 2003; 15: 122-128. 21.
5. http://www.anfiska.biz/bolez/temp.htm
БЕТА-2-МИКРОГЛОБУЛИН КАК БИОМАРКЕР ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК
Муркамилов И.Т.
Кандидат медицинских наук, и. о. доцента, Кыргызская государственная медицинская академия им. И.К. Ахунбаева,
г. Бишкек, Кыргызстан ORCID:0000-0001-8513-9279 Айтбаев К.А.
Доктор медицинских наук, профессор, НИИ молекулярной биологии и медицины,
г. Бишкек, Кыргызстан ORCID:0000-0003-4973-039X Муркамилова Ж.А.
Аспирант кафедры терапии №2 специальности «Лечебное дело», медицинский факультет,
ГОУ ВПО Кыргызско-Российский Славянский университет,
г. Бишкек, Кыргызстан ORCID:0000-0002- 7653-0433 Фомин В.В.
Доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН, ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет),
г. Москва, Россия ORCID:0000-0002-2682-4417 Юсупов Ф.А.
Доктор медицинских наук, профессор, Медицинский факультет ОшГУ,
г. Ош, Кыргызстан ORCID:0000-0003-0632-6653
BETA-2-MICROGLOBULIN AS A BIOMARKER IN CHRONIC KIDNEY DISEASE
Murkamilov I.
PhD, Acting Associate Professor, Kyrgyz State Medical Academy named after I.K. Akhunbaev,
Bishkek, Kyrgyzstan ORCID:0000-0001-8513-9279 Aitbaev K.
Doctor of Medical Sciences, Professor, Research Institute of Molecular Biology and Medicine,
Bishkek, Kyrgyzstan ORCID:0000-0003-4973-039X Murkamilova Zh.
Postgraduate student of the Department of Therapy No. 2, specialty "General Medicine", Faculty of Medicine, SEI of HPE Kyrgyz-Russian Slavic University,
Bishkek, Kyrgyzstan ORCID:0000-0002- 7653-0433 Fomin V.
Doctor of Medical Sciences, Professor, Corresponding Member of the Russian Academy of Sciences, FSAEI HE I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow, Russia
ORCID:0000-0002-2682-4417 Yusupov F.
Doctor of Medical Sciences, Professor, Faculty of Medicine, Osh State University, Osh, Kyrgyzstan
ORCID:0000-0003-0632-6653
Аннотация
В настоящем обзоре представлены возможности использования p-2-микроглобулина в качестве раннего маркера нарушения функционального состояния почек. В-2- микроглобулин - низкомолекулярный белок, являющийся компонентом лёгкой цепи главного комплекса гистосовместимости класса I, который представлен на поверхности всех ядросодержащих клеток, кроме эритроцитов. У взрослых людей скорость продукции p-2-микроглобулина поддерживается на постоянном уровне. B-2-микроглобулин выводится из организма почками, где он сначала подвергается фильтрации, а затем практически полной реаб-сорбции и катаболизму в проксимальных канальцах почек. В нормальной моче выявляется лишь в следовых количествах. Оценка уровня p-2-микроглобулина является лабораторным маркером ранней доклинической диагностики, тяжести течения и прогноза хронической болезни почек. Повышение плазменного уровня p-2-микроглобулина (>2,64 мг/л) указывает на патологию клубочков. Увеличение мочевой экскреции p-2-микроглобулина (>0,32 мг/л) свидетельствует о нарушении функции канальцевого аппарата почек. При хронической болезни почек высокие уровни p-2-микроглобулина ассоциируются с ростом частоты сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний.
Abstract
This review presents the possibilities of using p-2-microglobulin as an early marker of impaired renal function. B-2- microglobulin is a low molecular weight protein that is a component of the light chain of the main histocompatibility complex of class I, which is present on the surface of all nucleated cells, except for erythrocytes. In adults, the rate of p-2-microglobulin production is maintained at a constant level. B-2-microglobulin is excreted from the body by the kidneys, where it first undergoes filtration and then almost complete reabsorption and catab-olism in the proximal kidney tubules. In normal urine, it is detected only in trace amounts. Assessment of the level of p-2-microglobulin is a laboratory marker for early preclinical diagnosis, the severity of the course and prognosis of chronic kidney disease. An increase in plasma levels of p-2-microglobulin (>2,64 mg/L) indicates glomerular pathology. An increase in urinary excretion of p-2-microglobulin (>0,32 mg/L) indicates a dysfunction of the renal tubular apparatus. In chronic kidney disease, high levels of p-2-microglobulin are associated with an increased incidence of cardiovascular and cerebrovascular diseases.
Ключевые слова: p-2-микроглобулин, биомаркер, прогноз, хроническая болезнь почек, хроническая почечная недостаточность, канальцевая дисфункция, риск, сердечно-сосудистые заболевания, церебровас-кулярная заболевания.
Keywords: p-2-microglobulin, biomarker, forecast, chronic kidney disease, chronic renal failure, tubular dysfunction, risk, cardiovascular diseases, cerebrovascular diseases.
Введение
Растущая популяция людей, страдающих хронической болезнью почек (ХБП), диктует необходимость усиления мер по их раннему выявлению с целью предупреждения преждевременного развития в дальнейшем диализ зависимых состояний. В публикации М.С. Елисеева указано, что в 2015 году ХБП стала причиной смерти более чем 1 200 000 человек, что свидетельствует о почти трёхкратном росте смертности от этого заболевания по сравнению с 1990 годом [10,41]. По другим данным, более 500 млн. человек в мире (каждый десятый взрослый) имеют признаки поражения почек [6]. Каждый год миллионы пациентов погибают от первичных острых сердечных приступов, которые являются следствием не выявленных ранее заболеваний почек разной этиологии [6]. По данным литературы, ХБП развивается примерно у 15% лиц в общей популяции, а также у каждого второго больного с артериальной гипертензией (АГ) и сахарным диабетом [9,17,18]. В Российской Федерации свыше 7 млн. человек имеют повышенный риск развития ХБП, а некоторым из них в последующем может потребоваться лечение с использованием экстракорпоральных методов [17]. Есть сведения, что примерно 3 млн. жителей Российской Федерации имеют сочетание ХБП и сахарного диабета [8]. В настоящее время в Кыргызстане более 1700 человек получают программный гемодиализ, а число пациентов с АГ и сахарным диабетом 2-го типа увеличивается ежегодно.
Единственной возможностью снизить вероятность возникновения ХБП и наступления терминальной хронической почечной недостаточности, а также связанных с этим заболеванием рисков (прежде всего риска развития сердечно-сосудистых осложнений), является своевременная диагностика и лечение. В клинической практике диагноз ХБП определяется на основании лабораторных и инструментальных исследований (рис.1,2). Для верификации степени тяжести ХБП используются различные тест-системы (анализ крови и мочи). На ранней стадии ХБП весьма ценные результаты могут быть получены при использовании протеомных методов анализа крови и мочи [7,22,23]. На протяжении 20 лет в клинической практике широко применяется термин биомаркер. Безусловно, использование различных биомаркеров позволило, в определённой степени, решить такие задачи современной медицины, как оценка текущих физиологических процессов в организме; прогнозирование индивидуального риска патологий; выявление, оценка эффективности лечения и исходов заболеваний; определение негативных факторов внешней среды; и разработка новых лекарственных средств [5,29,31,42,48,52]. Сегодня известно около 30 тыс. заболеваний, а матричных рибонуклеиновых кислот - 37 тыс., то есть количество маркеров превышает количество болезней [14]. Несмотря на обилие существующих биомаркеров для диагностики ХБП, постоянно существует потребность в разработке их
новых видов, которые могли бы применяться в верификации и лечении сложных заболеваний в рутинной клинической практике [1,2]. Известно, что биомаркерами являются все результаты медицинских анализов. В зависимости от потребностей биомаркеров их систематизируют по разным признакам [25]. По литературным данным, биомаркеры условно подразделяются на:
0 тип — биомаркеры, указывающие на наличие заболевания и связанные с ним клинические проявления;
1 тип — маркеры, связанные с лечебным эффектом и механизмом действия препаратов;
II тип — маркеры, позволяющие предсказать исход заболевания и эффективность лечения.
Как отмечают исследователи, одна из важнейших тенденций современности - это широкое внедрение в клиническую практику биомаркеров [13,54]. В ранее проведенном исследовании отмечено, что протеом мочи является потенциальным источником информации при ХБП [51]. По данным протеомного анализа в образце мочи может присутствовать от 900 до 2500 различных белков и полипептидов [4,57].
Рисунок 1. Алгоритм диагностики и дифференциальной диагностики ХБП в клинической практике
(У. Е. О^угт и соавт., 2020).
Плазма крови человека содержит более 1 тыс. ства и структуры весьма гетерогенны, а концентра-различных видов белков, однако для немногих из ции в плазме крови существенно различаются. Диа-них известны физиологические функции. Их свой- бетическая нефропатия Гломерулонефрит
Рисунок 2. Алгоритм диагностики и дифференциальной диагностики ХБП в клинической практике
(У'. E. Glazyrin и соавт., 2020).
С. Губкин (2019) подчеркивает, что биомаркеры - это любой биологический субстрат, чаще всего белок, который с определенной частотой встречается при тех или иных нарушениях, указывая на норму, патологию или результат лекарственной коррекции заболевания. В научной терминологии под биомаркерами понимают измеряемые биохимические, генетические, физиологические, эндокринологические, анатомические, когнитивные и реологические показатели, свидетельствующие о высокой степени вероятности наличия той или иной патологии [14,15]. Биомаркеры подразделяются на клинические, имиджевые и биохимические. Их различают также по характеру заболевания: сердечно-сосудистые и неврологические, метаболические, онкомаркеры, генетические (или выявляющие патологию внутриутробного развития), биомаркеры болезни Альцгеймера [14].
Бета-2-микроглобулин. В 1968 году I. Berggard и A. Beam в журнале «The Journal of biological chemistry» опубликовали результаты исследований, посвященных p-2-микроглобулину. Согласно авторам, р2-микроглобулин представляет собой низкомолекулярный p-2-глобулин с массой 11 815 кДа, выделенный из мочи пациентов с ка-нальцевой дисфункцией [34,8]. В последующих исследованиях установлено, что масса его составляет 11 800 кДа. Бета-2-микроглобулин является компонентом лёгкой цепи главного комплекса гистосов-местимости класса I (MHC, Major Histocompatibility Complex I) и представлен на поверхности всех яд-росодержащих клеток организма человека, кроме
эритроцитов [55]. Здесь важно помнить, что молекулярная масса Р2-микроглобулина зависит от степени гликозилирования. Ген лейкоцитарного антигена человека р2-микроглобулина находится на хромосоме 15 [34]. Как свидетельствуют результаты исследований, Р2-микроглобулин расположен рядом с а3-цепью на поверхности клетки (рис.3). В отличие от а3 не имеет трансмембранного участка. Выше Р2-участка от поверхности клетки располагается цепь а1. Кроме альфа-цепи МНС I, Р2-микроглобулин связывается с похожими молекулами, такими как CD1 и Qa. Функция р2-микроглобулина связана с белком ОТЕ, совместно с которым происходит регулирование экспрессии гепсидина в печени, являющегося ключевым модулятором системного гомеостаза железа. В ранее опубликованных исследованиях показано, что белок НРБ состоит из нескольких доменов: сигнального пептида; внеклеточной области, связывающейся с рецептором трансферрина; домена, сходного по структуре с молекулой иммуноглобулина; трансмембранного домена, который закрепляет белок в клеточной мембране и короткого цитоплазматиче-ского хвоста. Белок ОТЕ находится в клетках печени, кишечника и иммунной системы. Важно указать, что мутации в гене ОТЕ являются главной причиной развития наследственного заболевания -гемохроматоза, который проявляется в избыточном накоплении железа во внутренних органах и кожных покровах [37,38].
Рисунок 3. Схематическое изображение комплекса MHCI.
У взрослых людей скорость продукции Р2-микроглобулина поддерживается на постоянном уровне. р2-микроглобулин выводится почками, где сначала подвергается фильтрации, а затем практически полной реабсорбции и катаболизму в проксимальных канальцах. В нормальной моче выявляется в следовых количествах (не более 0,1% от общей концентрации в организме) [43,46]. В исследовании С.А. Спасова отмечено, что р2-мик-роглобулин, благодаря малому размеру, практически беспрепятственно проходит через базальную мембрану клубочков и полностью реабсорбируется проксимальными канальцами почек [26,50]. С клинической точки зрения важно заметить, что повышенные уровни (более 2,64 мг/л) р2-микроглобу-лина в крови свидетельствуют о патологии клубочков. Тогда как, увеличение (более 0,32 мг/л) экскреции р2-микроглобулина с мочой, указывает на вовлечение канальцев почек в патологический процесс. В повседневной практике для определения азотовыделительной функции почек широко используется анализ содержания креатинина в сыворотке крови. При нормальном функционировании почек основная масса креатинина фильтруется в клубочках, и около 15% секретируется канальцами [20]. Общеизвестно, что уровень креатинина непостоянен, зависит от характера принимаемой пищи, состояние мышечной мускулатуры, пола и возраста. Кроме того, расчетные формулы скорости клубочковой фильтрации (СКФ) для оценки тяжести ХБП малопригодны, так как, в основе их лежит определение содержания креатинина сыворотки крови и мочевины, которые повышаются лишь при утрате функции 50-70% массы действующих не-фронов [24]. В то же время показатели р2-микро-глобулина в крови и моче независимы от всех перечисленных выше факторов. У здоровых людей показатели р2-микроглобулина зависят только от
СКФ и канальцевой реабсорбции. У новорожденных продукция р2-микроглобулина резко повышена, затем происходит быстрое снижение в течение первых трех месяцев жизни с последующим, более постепенным, к периоду полового созревания. Нужно отметить, что у взрослых интенсивные физические нагрузки приводят к повышению уровня р2-микроглобулина в моче. Во время беременности происходит постепенное повышение уровня р2-микроглобулина, однако при развитии преэклампсии уровень резко увеличивается, что может быть использовано в качестве дополнительного маркера преэклампсии. Имеется исследование, где показано значительное увеличение концентрации р2-микроглобулина в крови и моче беременных с хроническим пиелонефритом в фазе ремиссии и умеренной преэклампсией 1 триместра беременности [19]. Авторы предполагают возможность использования р2-микроглобулина в качестве прогностического теста раннего прогнозирования преэклампсии у беременных с функционально компенсированным хроническим пиелонефритом в фазе ремиссии [19]. Как показывают результаты накопленных исследований, уровень р2-микрогло-булина в крови отражает, главным образом, клеточный оборот и пролиферацию лимфоцитов, в которых он представлен в большом количестве [33,35]. Синтез р2-микроглобулина возрастает при различных состояниях, связанных с увеличением активности иммунной системы, таких как, воспаления всех типов, аутоиммунные заболевания, реакция отторжения трансплантата, опухоли крови, лимфомы, множественная миелома, вирусные инфекции [43,44]. Высокий уровень Р2-микроглобулина в крови при злокачественных новообразованиях связан с большой опухолевой массой и свидетельствует об активности процесса, ухудшая прогноз. В
связи с этим р2-микроглобулин сыворотки используют в качестве прогностического опухолевого маркёра в онкогематологии. У пациентов, находящихся на программном гемодиализе, Р2-микроглобулин может агрегировать в амилоидные волокна с
последующим отложением в суставах [301, приводя
к АН-амилоидозу (hemodialisis-related). Биологический период полужизни р2-микроглобулина составляет примерно 40 - 60 мин [26]. При рН менее 6 и комнатной температуре р2-микроглобулин не стабилен в моче [32].
Рисунок 4. Схематическое (молекулярное) изображение ß2 микроглобулина.
Бета-2-микроглобулин, нефроцеребраль-ный и сердечно-сосудистый риск
Как отмечено, снижение СКФ способствует повышению уровня ß2-микроглобулина в сыворотке крови, а нарушение функции канальцевого аппарата почек приводит к экскреции больших количеств ß2-микроглобулина с мочой. Следовательно, при повреждении клеток проксимальных канальцев вследствие заболевания почек, лекарственной интоксикации, токсического воздействия тяжелых металлов экскреция ß2-микроглобулина с мочой возрастает. В упомянутом выше исследовании показано, что определение ß2-микроглобулина в сыворотке крови и моче является достаточно точным методом для функциональной характеристики аномальных почек [26]. Имеются наблюдения, свидетельствующие о том, что причиной увеличения концентрации ß2-микроглобулина в моче, прежде всего, является почечная тубулоинтерстициальная патология [28]. В исследовании Н.А. Мухина с соавторами установлено, что у пациентов АГ с гипе-рурикемией отмечаются более высокие показатели микроальбуминурии и увеличения концентрации ß2-микроглобулина в моче [23]. Поврежденные проксимальные канальцы являются основным источником факторов роста в моче, а значительное повышение мочевого уровня ангиотензина-II указывает на обширность повреждения почечной ткани и усиленную пролиферацию фибробластов с разрастанием соединительной ткани, что объясняет их корреляцию с тяжестью дисфункции почек [40]. Увеличение экскреции с мочой ß2-микроглобулина и ангиотензина-II сопровождается структурной перестройкой сосудов почек [12]. При гломеруло- и тубулоинтерстициальных нарушениях происходит активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, что приводит к активации клеток мезангия и канальцевого аппарата почек, которые секрети-руют про- и противовоспалительные цитокины и
факторы роста [53,59]. Ангиотензин II, являясь основным профиброгенным фактором, инициирующим и поддерживающим процессы фибриллоге-неза, активизирует синтез трансформирующего фактора роста Р1 в проксимальных канальцах, который стимулирует пролиферацию клеток и образование соединительной ткани [56,60]. Можно полагать, что на ранней стадии тубулярной дисфункции повышение экскреции р2-микроглобулина свидетельствует о длительности существования патологического процесса, отражая интенсивность воспалительной реакции почечной паренхимы. Степень снижения СКФ коррелирует с уровнем Р2-микроглобулина в сыворотке крови. В одномоментных исследованиях получены данные о том, что определение уровня р2-микроглобулина в сыворотке крови пациентов с хроническими нефропати-ями дает возможность устанавливать снижение фильтрационной функции почек на более раннем этапе по сравнению с общепринятыми исследованиями содержания креатинина [24,47].
В ряде исследований установлено клиническое значение микроальбуминурии и р2-микроглобули-нурии у больных с пузырно-мочеточниковым ре-флюксом для ранней диагностики повреждения почечной ткани и определения степени тяжести ре-флюкс-нефропатии. Так, наиболее значимое повышение уровня экскреции микроальбумина и Р2-микроглобулина с мочой наблюдалось у детей с тяжелой степенью рефлюкс-нефропатии, что отражает наличие тяжелого деструктивного процесса в почечной ткани. Кроме того, полученные данные подтверждаются наличием корреляционной связи между этими показателями, с одной стороны, СКФ и нарушением концентрационной функции почек, с другой [11]. Многими исследованиями подтверждено, что повышенный мочевой уровень р2-мик-роглобулина у пациентов с тяжелой степенью ре-флюкс-нефропатии отражает, прежде всего, тяжесть повреждения эпителия проксимальных
канальцев, интерстициального повреждения и обусловлен как деструкцией эпителия канальцев, так и нарушением в них процессов реабсорбции [45,46]. Сопоставление уровня Р2-микроглобулина и микроальбумина в моче с показателями допплеромет-рии сосудов почек и с данными нефросцинтигра-фии является перспективным направлением в оценке степени повреждения почечной ткани и позволяет оптимизировать диагностический процесс при динамическом наблюдении больных с пу-зырно-мочеточниковым рефлюксом. Примечательно, что в упомянутом исследовании повышенная экскреция низкомолекулярных белков в моче определялась при сниженном индексе резистентности междолевых артерий, и выявлялась только у пациентов с тяжелой степенью рефлюкс-нефропатии, отражая наиболее выраженное нарушение почечной гемодинамики [46].
Отдельно следует отметить, что Р2-микроглобулин является более точным показателем снижения функции почек, чем уровень креатинина, особенно в «слепой зоне». По данным ряда работ [21], Р2-микроглобулин считается новым биомаркером оценки СКФ при трансплантации почки. Исследования по применению Р2-микроглобулина в педиатрической практике для расчета суммарной функции почек после трансплантации почки немногочисленны. Из расчетных формул в приложении к детям существуют только формулы C.A. White, разработанные на результатах обследования 387 детей после трансплантации почек [58]. Авторы разработали две формулы, в которые кроме Р2-микроглобулина, включены азот мочевины и креатинин. Формулы C.A. White и соавт. 2007 г:
СКФ, мл/мин = 112,1 х Р2-микроглобулин-0,662 х азот мочевины х -0,280
Примечание. Для девочек значения СКФ умножают на коэффициент 0,880
СКФ, мл/мин = 1,678 х Р2-микроглобулин-0,758 х креатинин х -0,204
Примечание. Для девочек значения СКФ умножают на коэффициент 0,871
Есть основание полагать, что р2-микроглобу-лин обладает высокой диагностической ценностью в отношении оценки суммарной фильтрационной функции почек. В аналитическом исследовании с
участием 2380 пациентов с ХБП, у которых СКФ в среднем составляла 47,7 ± 21,8 мл/мин/1,73м2, было предложено уравнение расчета СКФ на основе концентрации Р2-микроглобулина [35].
СКФ, мл/мин = 133 х ß2-микроглобулин, мг/л-0,852 - (1)
Р2-микроглобулин может рассматриваться и как кандидатный интегральный биомаркер, указывающий на выраженность фибропластических изменений клубочков, тубулоинтерстиция и сосудов. Эти данные были отмечены в исследовательской работе Е.О. Богдановой с соавторами [4]. Исследователями установлено, что у пациентов с первичными гломерулярными патологиями отмечалась корреляция протеинурии и р2-микроглобулина (г=0,24; р=0,025). Кроме того, экскреция р2-микро-глобулина коррелировала с глобальным склерозом клубочков (г=0,28; р=0,010). Обращает на себя внимание, что в этом исследовании выраженность ту-булоинтерстициального повреждения почек была ассоциирована только с экскрецией р2-микрогло-булина (р<0,020). В исследовании A.VianeИo и соавторов показано, что плазменные показатели Р2-микроглобулина положительно коррелируют с тяжестью кардиоренальной патологии [56]. Тогда как, уровень Р2-микроглобулина в моче имеет высокодостоверную прямо пропорциональную ассоциацию с темпами роста коронарной атеросклеро-тической бляшки [3].
Ранее Р2-микроглобулин был предложен в качестве биомаркера сердечно-сосудистых заболеваний, включая ишемическую болезнь сердца и мозговой инсульт, а также смертность. В работе Е.С.
Левицкой и М.М. Батюшина проведён анализ влияния показателей дисфункции почек на риск развития цереброваскулярных осложнений в отдаленном периоде после реваскуляризации миокарда у пациентов с хронической ишемией миокарда. Авторы научно-исследовательской работы установили прогностическое значение повышенного уровня Р2-микроглобулина в моче у пациентов с ишемиче-ской болезнью сердца в отдаленном периоде после реваскуляризации миокарда [16]. Важно отметить, что неблагоприятное влияние повышенного уровня Р2-микроглобулина на риск развития мозгового инсульта потенцируется известными почечными факторами риска, такими как альбуминурия в диапазоне 30-300 мг/мл и снижение СКФ. Более того, пациенты с наличием инфаркта миокарда в анамнезе и повышенным уровнем Р2-микроглобулина в моче подвержены более высокому риску развития мозгового инсульта по сравнению с больными, не перенёсшими инфаркт [16]. Как было отмечено, концентрация р2-микроглобулина имеет обратную зависимость с величиной СКФ. При повреждении почек и воспалительном процессе происходит смещение рН, образование комплекса нарушается, что, вероятно, приводит к снижению канальцевой реабсорб-ции и повышению уровней р2-микроглобулина и иммуноглобулина G в моче [4]. Имеется свидетельство, что концентрация Р2-микроглобулина в моче
у пациентов сахарным диабетом 2-го типа была выше, чем у пациентов без повреждения почек [36,49]. Экскреция Р2-микроглобулина возрастает параллельно с прогрессированием протеинурии [32]. Мониторирование показателей р2-микрогло-булина в сыворотке крови у лиц с высоким риском развития ХБП предсказывает снижение азотовыде-лительной функции почек в будущем. Так, по данным ряда исследований, высокое содержание Р2-микроглобулина в крови у пациентов сахарным диабетом 2-го типа является предиктором развития терминальной стадии ХБП [39]. При этом р2-мик-роглобулин имеет явное преимущество перед стандартным исследованием креатинина в сыворотке крови, которое используется при ХБП. Недавно, в исследовании М.Е. Стаценко с соавторами оценены функциональное состояние почек и кардиоваску-лярный риск у 116 пациентов хронической сердечной недостаточностью и ожирением. Показано статистически значимое снижение СКФ, достоверное увеличение уровня альбуминурии и р2-микрогло-булинов среди пациентов с хронической сердечной
ИБС
К
es
И и
к р.
й Я
л
R и
к и
о и
и
с
a ....мм........*
.5 .25
-1-1-1-1—
1.5 2 2.5 3 3.5
4 " 2 1 +
.5 .25
ССЗ и смертность
Ii i
1.5
-1— 2
2.5
-1— 3
недостаточностью и ожирением [27]. Стоит отметить, что р2-микроглобулин является также белком воспалительных реакций. Исследования последних лет подтверждают наличие тесной взаимосвязи между р2-микроглобулина и ХБП, особенно при наличии метаболических нарушений. В упомянутом исследовании замечены достоверные ассоциации между уровнем Р2-микроглобулина и лептина [27]. В настоящее время всеми исследователями признается роль р2-микроглобулина в развитии кардиометаболических заболеваний. Так, в систематическом мета-анализе F. Shi, L.Sun и S.Kaptoge анализировалась связь уровня Р2-микроглобулина с сердечно-сосудистыми заболеваниями и общей смертностью. Мета-анализ включил 16 исследований (5 в общей популяции и 11 в популяциях с ХБП), в которых приняли участие 30 988 человек, в том числе 5391 пациент с сердечно-сосудистыми заболеваниями [52]. Установлены положительные ассоциации между уровнем Р2-микроглобулина и риском сердечно-сосудистых исходов (рис.5).
4
21----
.5" .25
ИБС и смертность
.;:!.......I
Н
-1-1-1-1—
1.5 2 2.5 3 3.5
4 -2 1 "+
.5
.25
Мозговой инсульт
-и 1
3.5
т-
1.5
—I— 2
2.5
—г-
3
3.5
Мозговой инсульт
ССЗ и смертность
Рисунок 5. Среднее значение в2-микроглобулина, мг/л (F. Shi, L.Sun и S.Kaptoge) Примечание. ИБС - ишемическая болезнь сердца; ДИ - доверительный интервал; ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания.
М. Mehrkash и соавторы в исследовании типа случай-контроль среди новорожденных детей оценивали на второй день рождения уровень р2-микро-глобулина в моче. Средний уровень р2-микрогло-булина в группе новорожденных с асфиксией был достоверно выше, чем в контрольной группе (9,91 ± 6,16 против 3,83 ± 4,03; р=0,001). Вместе с тем, концентрация Р2-микроглобулина в подгруппе новорожденных детей с асфиксией и острым повреждением почек была значительно выше, чем у новорожденных без острого повреждения почек
(13,14 ± 6,27 против 6,68 ± 4,24; р=0,02). Как отмечают исследователи, уровень р2-микроглобулина может быть оценен как маркер неонатальной асфиксии и поражения почек [48].
Заключение. Таким образом, результаты проведенного литературного анализа демонстрируют диагностическую и прогностическую ценность оценки уровня р2-микроглобулина в сыворотке крови и моче, независимо от степени тяжести ХБП. Исследование концентрации Р2-микроглобулина у лиц с высоким риском развития ХБП может отсро-
чить развитие хронической почечной недостаточности и помогает в стратификации нефро-цере-брального и сердечно-сосудистого рисков.
Список литературы
1. Айтбаев КА, Муркамилов ИТ, Фомин ВВ. Циркулирующие микроРНК как потенциальные биомаркеры хронической болезни почек // Терапевтический архив. 2019; 91:6:131-136. DOI:10.26442/00403660.2019.06.000046
2. Айтбаев КА, Тухватшин РР, Фомин ВВ, и др. Эпигенетическая регуляция обратного транспорта холестерина: роль микроРНК // Молекулярная медицина. 2019;17:2:23-30. DOI:10.29296/24999490-2019-02-03
3. Батюшин ММ, Левицкая ЕС, Терентьев ВП, и др. Почечные и коронарные предикторы прогноза у больных ишемической болезнью сердца, перенесших реваскуляризацию миокарда // Российский кардиологический журнал. 2012;6(98):45-50.
4. Богданова ЕО, Галкина ОВ, Зубина ИМ, Добронравов ВА. Протеины мочи и фибропласти-ческие изменения компартментов почки при иммунных гломерулопатиях // Нефрология. 2017;21(6):54-59. DOI:10.24884/1561-6274-2017-
21-6-54-59
5. Величко АВ, Ярец ЮИ, Зыблев СЛ, и др. Влияние паратиреоидэктомии на показатели костного метаболизма у пациентов с вторичным гипер-паратиреозом на фоне хронической болезни почек // Новости хирургии. 2016;24:1:32-39.
6. Визир ВА, Демиденко АВ, Садомов АС, и др. Хроническая болезнь почек. Заместительная почечная тератя: учебное пособие для аудиторной и внеаудиторной работы студентов 5 курсов медицинских факультетов. Запорожье: ЗГМУ,2019.88 с.
7. Гасанов МЗ. Молекулярные аспекты патогенеза саркопении при хронической болезни почек: интегративная роль MTOR // Нефроло-гия.2018;22(5):9-16. DOI:10.24884/1561-6274-2018-
22-5-9-16
8. Дедов ИИ, Шестакова МВ, Галстян ГР. Распространенность сахарного диабета 2 типа у взрослого населения России (исследование NATION) // Сахарный диабет.2016;19:2:104-112. DOI:10.14341/DM2004116-17
9. Дудко МЮ, Котенко ОН, Шутов ЕВ, Васина НВ. Эпидемиология хронической болезни почек среди жителей города Москвы // Клиническая нефрология.2019;3:37-41. DOI: 10.18565/nephrology.2019.337-41
10. Елисеев МС. Хроническая болезнь почек: роль гиперурикемии и возможности урат-снижаю-щей терапии // Современная ревматология. 2018;12(1):60—65.
11. Зайкова НМ, Длин ВВ, Синицына ЛА, и др. Микроальбуминурия и Р2 -микроглобулинурия у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом и ре-флюкс-нефропатией // Российский вестник перина-тологии и педиатрии. 2014;5:69-76.
12. Зайкова НМ, Длин ВВ, Синицына Л, и др. Роль ингибиторов ангиотензинпревращающего
фермента в профилактике прогрессирования ре-флюкс-нефропатии у детей с пузырно-мочеточни-ковым рефлюксом // Педиатрия. 2016;95(5):26-33.
13. Иманов БЖ, Муркамилов ИТ, Сабиров ИС, Сарыбаев АШ. Влияние почечной дисфункции на сердечнососудистую систему. возможности ранней диагностики почечной дисфункции // Архивъ внутренней медицины. 2018;8:4(42):260-265. DOI:10.20514/2226-6704-2018-8-4-260-265
14. Комарова Ж. Биомаркеры в клинической практике // Наука и инновации.2019;4:194:4-8.
15. Кузярова АС, Гасанов МЗ, Батюшин ММ, Голубева ОВ. Молекулярные основы мышечного истощения: роль миостатина и протеинкиназы ß в прогрессировании белково-энергетической недостаточности у пациентов на гемодиализе // Архивъ внутренней медицины.2019;9:2:126-132. DOI:10.20514/2226-6704-2019-9-2-126-132
16. Левицкая Е.С., Батюшин М.М. Прогнозирование риска развития мозгового инсульта у пациентов в отдаленном периоде после реваскуляриза-ции миокарда с учетом почечных факторов риска // Терапия.2016;5(9):24-30.
17. Маркова ТН, Садовская ВВ, Беспятова МЮ. Современные возможности диагностики хронической болезни почек при сахарном диабете // Сахарный диабет.2017;20(6):454-460. DOI:10.14341/DM9268
18. Маслова ОВ, Сунцов ЮИ, Шестакова МВ, и др. Распространенность поражения почек при сахарном диабете 1 и 2 типов в Российской Федерации // Сахарный диабет.2009;12:4:47-51.DOI:10.14341/2072-0351-5704
19. Минасян АМ, Хрипунова ГИ. Прогностическая значимость определения ß-2 микроглобулина в крови и моче беременных с хроническим пиелонефритом в фазе ремиссии // Международный журнал экспериментального образования. 2015;2-1:39-40. URL: http://www.expeducation.ru/ru/article/view?id=6408 (дата обращения: 25.01.2021).
20. Мингазова ЭМ, Валишин ДА, Гильманов АЖ, и др. Анализ изменений показателей сывороточного цистатина С, креатинина и ренального ли-покалина, ассоциированного с желатиназой нейтрофилов, у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом // Журнал инфектоло-гии. 2015;7:3:64-71.
21. Морозов ЮА, Марченко ТВ, Дементьева ИИ. Оценка функции почек в педиатрической практике // Укранський журнал нефрологи та дiалiзу.2013;4:45-49.
22. Муркамилова ЖА, Сабиров ИС, Фомин ВВ, и др. Цистатин С и жесткость сосудов как маркеры нефро и цереброваскулярных заболеваний у лиц пожилого и старческого возраста // Вестник КРСУ.2020;5(20):34-44.
23. Мухин НА, Козловская ЛВ, Фомин ВВ, и др. Биомаркеры поражения почек у больных артериальной гипертензией с гиперурикемией: персонифицированный подход к оценке прогноза // Клиническая нефрология.2014;4:16-20.
24. Пилотович ВС, Сердюченко НС, Аринчин ВН, Перепеча ЕА. Бета-2-микроглобулин и его роль в диагностике нефрологических заболеваний. Минск.
25. Рубанович АВ, Сальникова ЛЕ. Классификация биомаркеров: маркеры-диагносты и маркеры-классификаторы // Современные проблемы науки и образования.2012.№ 6. (приложение «Биологические науки»). C. 24
26. Спасов СА. Определение р2-микроглобу-лина в крови и моче при аномалиях почек // Радио-логия-практика.2005;1:18-21.
27. Стаценко МЕ, Фабрицкая СВ, Рындина ЮА. Поражение почек у больных хронической сердечной недостаточностью и ожирением: роль леп-тина и адипонектина // Южно-Российский журнал терапевтической практики. 2020;1(3):54-62. DOI:10.21886/2712-8156-2020-1-3-54-62
28. Траилин АВ, Плетень МВ, Никоненко АС, и др. Диагностическая ценность бета-2-микрогло-булина, энзимов, интерлейкинов сыворотки и мочи при хронической дисфункции почечного алло-трансплантата // Клиническая лабораторная диагностика. 2015;60(11):31-37.
29. Цед АН, Дулаев АК, Муштин НЕ, и др. Среднесрочные результаты первичного эндопроте-зирования тазобедренного сустава у пациентов с терминальной стадией хронической болезни почек // Травматология и ортопедия России. 2019;25(2):44-54. DOI:10.21823/2311-2905-2019-25-2-44-54
30. Шило ВЮ, Денисов АЮ. Ассоциированный с диализом бета-2-микроглобулиновый амило-идоз // Нефрология и диализ. 2003;5:46-52.
31. Шилов ЕМ, Котенко ОН, Шилова ММ, и др. Состояние нефрологической службы: заместительная почечная терапия в Российской Федерации в период с 2015 по 2019 г. // Клиническая нефроло-гия.2020;1:6-17.
32. Шипилова ДА, Нагибович ОА. Диагностическое значение р2-микроглобулинав оценке хронического повреждения почек у больных сахарным диабетом 2 типа // Известия Российской военно-медицинской академии.2020;3(3):39:240-243.
33. Argyropoulos CP, Chen SS, Ng YH, et al. Rediscovering beta-2 microglobulin as a biomarker across the spectrum of kidney diseases // Frontiers in medi-cine.2017;4:73. DOI:10.3389/fmed.2017.00073
34. Berggard I, Bearn AG. Isolation and properties of a low molecular weight P2microglobulin occurring in human biological fluids // J. Biol. Chem.1968;243:15:4095-4103. DOI:10.1016/s0021-9258(18)93284-9
35. Chen H, Li H. Clinical Implication of Cystatin C and P2-Microglobulin in Early Detection of Diabetic Nephropathy // Clinical laboratory.2017;63:2:241-247. DOI:10.7754/clin.lab.2016.160719
36. Ekrikpo UE, Effa EE, Akpan EE, et al. Clinical utility of urinary P2-Microglobulin in detection of early nephropathy in african diabetes mellitus patients // International journal of nephrology.2017.2017. DOI:10.1155/2017/4093171
37. Feder JN, Gnirke A, Thomas W, et al. A novel MHC class I-like gene is mutated in patients with hereditary haemochromatosis // Nat Genet. 1996;13(4):399-408. DOI:10.1038/ng0896-399
38. Feder JN, Penny DM, Irrinki A, et al. The he-mochromatosis gene product complexes with the trans-ferrin receptor and lowers its affinity for ligand binding // Proc Natl Acad Sci USA. 1998;7:95(4):1472-7. DOI:10.1073/pnas.95.4.1472
39. Foster MC, Coresh J, Hsu CY, et al. Serum ß-trace protein and ß2-microglobulin as predictors of ESRD, mortality, and cardiovascular disease in adults with CKD in the chronic renal insufficiency cohort (CRIC) study //American journal of kidney diseases. 2016;68:1:68-76. DOI:10.1053/j.ajkd.2016.01.015
40. Gawlowska-Marciniak A, Niedzielski JK. Evaluation of TGF-ß1, CCL5/RANTES and sFas/Apo-1 urine concentration in children with ureteropelvic junction obstruction // Arch. Med. Sci.2013;9(5):888-894. DOI:10.5114/aoms.2013.36912
41. GBD 2015 Mortality and Causes of Death Collaborators. Global, regional, and national life expectancy, all-cause mortality, and cause-specific mortality for 249 causes of death, 1980-2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015 // Lancet. 2016;8:388(10053):1459-1544.
42. Glazyrin YE, Veprintsev DV, Ler IA, et al. Proteomics-Based Machine Learning Approach as an Alternative to Conventional Biomarkers for Differential Diagnosis of Chronic Kidney Diseases // International Journal of Molecular Sciences.2020;21:13.C. 4802. DOI:10.3390/ijms21134802
43. Inker LA, Tighiouart H, Coresh J, et al. GFR estimation using ß-trace protein and ß2-microglobulin in CKD // American journal of kidney dis-eases.2016;67:1:40-48. DOI:10.1053/j.ajkd.2015.07.025
44. Kaminska A, Jung A, Olszewski S. ß2 -micro-globulinuria in children with vesico-ureteral reflux and recurrent urinary tract infections // Pol Merkuriusz Lek. 2000;8:46:240-241.
45. Klabr S, Morrissey J. The role of vasoactive compounds, growth factors and cytokines in the progression of renal disease // Kidney Int. 2000;57(75):S7-S14. DOI:10.1046/j.1523-1755.2000.07509.x
46. Liang XL, Shi W. Beyond Early Diagnosis: Prognostic Biomarkers for Monitoring Acute Kidney Injury // Hong Kong J Nephrol. 2010;12:2:45-49. DOI:10.1016/S1561-5413(10)60011-7
47. Maity S, Ghosh S, Bhuyan T, et al. Microflu-idic Immunosensor for Point-of-Care-Testing of Beta-2-Microglobulin in Tear // ACS Sustainable Chemistry & Engineering. 2020;8:25:9268-9276. DOI:10.1021/acssuschemeng.0c00289
48. Mehrkash M, Gheissari A, Barekatain B, et al. Investigation of Urinary Beta-2 Microglobulin Level in Neonates with Asphyxia Admitted in Alzahra Hospitals in Isfahan, 1396-1397 // Iranian Journal of Neonatology IJN.2021;12:1:61-65.
DOI: 10.22038/IJN.2020.48715.1843
49. Mise K, Hoshino J, Ueno T, et al. Prognostic value of tubulointerstitial lesions, urinary N-acetyl-ß-D-glucosaminidase, and urinary ß2-microglobulin in
patients with type 2 diabetes and biopsy-proven diabetic nephropathy // Clinical Journal of the American Society of Nephrology. 2016;11:4:593-601. DOI:10.2215/CJN.04980515
50. Priem F, Althaus H, Jung K, Sinha P. P-Trace protein is not better than cystatin C as an indicator of reduced glomerular filtration rate // Clinical chemis-try.2001;47:12:2181-2181. DOI:10.1093/clinchem/47.12.2181a
51. Santucci L, Bruschi M, Candiano G, et al. Urine Proteome Biomarkers in Kidney Diseases. Limits, Perspectives, and First Focus on Normal Urine // Biomark Insights.2016;11:41-48. DOI:10.4137/BMI.S26229
52. Shi F, Sun L, Kaptoge S. Association of beta-2-microglobulin and cardiovascular events and mortality: A systematic review and meta-analysis //Atherosclerosis. 2021. DOI:10.1016/j.atherosclerosis.2021.01.018
53. Silva AC, Flynn JT. The rennin-angiotensin-aldosteron system in 2011: role in hypertension and chronic kidney disease // Pediatr. Nephrol. 2012; 27(10):1835-1845. DOI:10.1007/s00467-011-2002-y
54. Srisawat N, Kellum JA. The role of biomarkers in acute kidney injury // Critical care clinics. 2020;36:1:125-140. DOI:10.1016/j.ccc.2019.08.010
55. Suggs SV, Wallace RB, Hirose T, et al. Use of synthetic oligonucleotides as hybridization probes: isolation of cloned cDNA sequences for human beta 2-mi-croglobulin // Proceedings of the National Academy of Sciences.1981;78:11:6613-6617.DOL10.1073/pnas.78.11.6613
56. Vianello A, Caponi L, Galetta F, et al. P2 -microglobulin and TIMP1 are linked together in cardi-orenal remodeling and failure // Cardiorenal. Med. 2015;5(1):1-11. DOI: 10.1159/000369260
57. Weissinger EM, Wittke S, Kaiser T, et al. Pro-teomic patterns established with capillary electrophore-sis and mass spectrometry for diagnostic purposes // Kidney Int.2004; 65(6):2426-2434. DOI: 10.1111/j.1523-1755.2004.00659.x
58. White CA, Akbari A, Doucette S, et al. A novel equation to estimate glomerular filtration rate using beta-trace protein // Clinical chemis-try.2007;53:11:1965-1968. DOI:10.1373/clinchem.2007.090126
59. Wolf G. Novel aspects of the renin-angioten-sin-aldosterone-system // Front Biosci. 2008;13:1:4993-5005.
60. Zeisberg M, Neilson EG. Mechanisms of tu-bulointerstitial fibrosis // Journal of the American Society of Nephrology.2010;21:11:1819-1834. DOI:10.1681/ASN.2010080793
ЗАВИСИМОСТЬ ФОСФОРНО-КАЛЬЦИЕВОГО ОБМЕНА КОСТИ ОТ ФУНКЦИИ
ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Низовибатько О.Б.
Кандидат медицинских наук. Доцент Тамбовский государственный университет им. Г.Р. Державина
Тамбов
DEPENDENCE OF PHOSPHORUS-CALCIUM METABOLISM OF THE BONE ON THE FUNCTION
OF THE THYROID GLAND
Nizovibatko O.
Candidate of Medical science. Associate professor TSU named after G.R. Derzhavin
Аннотация
Основной целью данного исследования, отображенного в статье является оценка состояния костной массы у женщин репродуктивного и пожилого возраста на фоне тиреотоксикоза. Основными методами исследования были как инструментальная оценка минеральной насыщаемости костной массы посредством ультразвуковой денситометрии, так и лабораторное исследование с выражением показателей костной деструкции и остеогенеза. В процессе исследования, на основании данных были сделаны выводы о том, что дисфункция щитовидной железы, а именно, тиреотоксикоз, приводят к остеопении различной степени выраженности вплоть до развития остеопороза не зависимо от возраста женщин. Также было подчеркнуто формирование проявлений резорбции костной ткани даже при незначительных проявлениях тиреотоксикоза, сохраняющиеся и прогрессирующие даже при нормализации тиреоидного статуса.
Abstract
The main purpose of the research is to assess the condition of bony tissue in women of reproductive age and elderly age, who suffer from thyrotoxicosis. Main methods of the research are instrumental assessment of mineral saturation of bony tissue with the help of ultrasound densitometry and laboratory tests with in dicators of bony destruction and osteogenesis.
Ключевые слова: Тиреотоксикоз, Остеопороз, Остеопения, Денситометрия, Остеоартропатия.
Keywords: Thyrotoxicosis, Osteoporosis, Osteopenia, Densitometry, Osteoarthropathy.
