CC BY
133
АЛЛЕРГОЛОГИЯ и ИММУНОЛОГИЯ в ПЕДИАТРИИ, № 1 (20), март 2010
ИСТОРИЧЕСКИЕ ЭКСКУРСЫ / HISTORICAL DIGRESSIONS
БЕРНЕТ, ФРЭНК МАКФАРЛЕЙН (Burnet, Frank Macfarlane)
3 сентября 1899- 31 августа 1985
В 1900 г. Пауль Эрлих (Ehrlich) выдвинул первую «селекционную» теорию образования антител, согласно которой на поверхностной мембране определённых клеток, предположительно В-лимфоцитов, расположено множество разных молекул антител, и эти клетки способны синтезировать любое из антител. Согласно данной теории, после того как происходит связывание чужеродного антигена с каким-либо одним антителом, клетка начинает производить антитела именно этой специфичности. Поскольку «селективный» процесс предполагался одновременно в большом числе клеток, образование множества антител, специфичных к данному антигену, являлось вполне логичным. Сейчас известно, что идея Эрлиха не совсем верна, но «движение» в правильном направлении было начато. И всё же современные селекционные теории, основанные на представлениях о том, что одна клетка может продуцировать антитела только одного типа, стали появляться только в 1950-х гг. Первой среди них была теория, предложенная Нильсом Ерне (N. Jerne) в 1955 г. Несмотря на ошибочные представления об антителах, как основных единицах отбора, его вклад в проблему был очень плодотворен. Теория Нильса Ерне переместила интересы иммунологов с инструктивных теорий, по которым антитела принимают любую форму в зависимости от формы антигена, на селекционные. Наконец, в 1957 г. Макфарлейн Бернет предположил, что основной единицей отбора антигеном является клетка, и что одна клетка отвечает за образование антител только одного типа. Именно М. Бернету принадлежит термин «клональная селекция».
БЕРНЕТ, ФРЭНК МАКФАРЛЕЙН родился 3 сентября 1899 г. в Траралгоне (провинция Виктория, Австралия), в семье менеджера отделения Колониального банка Фрэнка Бернета и Хадассы Поллок Бернет (в девичестве Маккей), и был вторым из шести детей. С раннего детства он увлекался естественными науками, а в 1917 г., по окончании Джилонг-колледжа, поступил на медицинское отделение Ормонд-колледжа Мельбурн-
ского университета. В 1922 г. он получил степень бакалавра, а спустя год - медицинский диплом. После этого М. Бернет
продолжил подготовку по патологии в Мельбурнской больнице. С этой больницей была связана вся его последующая деятельность, хотя много лет он проработал в Мельбурнском университете и в Институте медицинских исследований Уолтера и Элизы Холлов при университете. После изучения классической работы Феликса д'Эрелля по бактериофагам «Бактериофаг: его роль в иммунитете» («Le Bacteriophage: son role dans l'immunte», 1921) Бернет заинтересовался экологическими и генетическими взаимосвязями между этими микроорганизмами и их «хозяевами». В 1926 г. он получил стипендию для медицинских исследований, что дало ему возможность работать в Институте Листера в Лондоне.
Получив в 1927 г. докторскую степень в Лондонском университете, Бернет через год вернулся в Мельбурн. В 1928 г. он женился на австрийской подданной Эдит Линде Дрюс. В семье у них родились сын и две дочери.
В это время Бернет расследовал гибель 12 детей, которым была сделана вакцинация против дифтерии, и установил, что смерть детей была вызвана заражением вакцины бактерией Staphylococcus. Его заинтересовал вопрос о том, как организм защищается против подобных инфекций. Это событие сыграло большую роль в жизни учёного. Благодаря специальной субсидии для изучения вирусных заболеваний Бернет продолжал исследования вирусов животных в Национальном институте медицинских исследований в Хэмпстеде (Великобритания). В 1944 г. Бернет становится директором института Уолтера и Элизы Холлов и, по совместительству, профессором кафедры экспериментальной медицины в Мельбурнском универ-
ситете. В процессе работы он усовершенствовал методики культивирования вирусов в куриных эмбрионах. Методика Бернета позволяла выращивать вирусы в лабораторных условиях, а новый метод был взят на вооружение учеными-вирусологами всего мира. Куриные эмбрионы не вырабатывали антитела к вирусам, т.е. не возникало иммунной реакции на вторжение чужеродного организма. Поскольку «иммунные тела» были открыты еще в 1890 г., к моменту начала исследований Бернета уже существовало две теории, объяснявших механизм возникновения антител. Согласно первой, селекционной теории, антитела активизировали уже существующую реакцию организма, по второй, инструктивной теории, - только вызывали формирование такой реакции. Эрлих, разработавший первую серьезную теорию иммунитета (селекционную), считал, что антитела представляют собой рецепторы на поверхности клеток; в ответ на связывание с ними антигенов клетки начинают вырабатывать антитела в избытке.
В то время большинство иммунологов были приверженцами инструктивных теорий, и казалось маловероятным, чтобы у животных могло существовать такое количество специфических префор-мированных рецепторов к необычным веществам. Наиболее серьезной из них была теория, предложенная Лайнусом К. Полингом, предположившим, что антигены захватываются клетками, а молекулы антител обволакивают их, образуя тем самым плотно подогнанную специфическую матрицу. Бернет же считал, что инструктивные теории не учитывают того, что он называл «ключевой проблемой иммунологии», а именно «как иммунизированные животные отличают введенные им вещества животных другого вида от собственных аналогичных веществ?». По его мнению, с позиций инструктивных теорий с трудом можно было объяснить такое самораспознавание, т.е. способность организма «узнавать» собственные белки.
В 1945 г. Рэй Оуэн (Ray Owen) описал дизигот-ных телят-близнецов, которые не отторгали трансплантаты, взятые у сибса-близнеца. Он отметил, что это связано с их эмбриональным парабиозом. Отсюда следовало, что способность к развитию иммунного ответа на конкретные антигены возникает в эмбриональном периоде онтогенеза и зависит от наличия во внутренней среде этих конкретных антигенов. Бернет и Феннер (F. Fenner) посту-
лировали существование иммунологической толерантности.
Основываясь на собственных данных о том, что у куриных эмбрионов не вырабатываются антитела к вирусам, Бернет предположил, что животные не вырабатывают антитела ко всем веществам, которые попадают в их организм на ранних стадиях развития. Он заключил, что такой ранний контакт с антителами играет ключевую роль в самораспознавании собственных веществ, т.е. толерантности (переносимости). Сам Бернет и его коллеги из Института медицинских исследований пытались выработать искусственную толерантность у цыплят, в течение короткого времени воздействуя на них синтетическими антигенами. Однако эта попытка не увенчалась успехом. Впоследствии стало известно, что для формирования длительной толерантности контакт с антигеном также должен быть длительным.
Только в 1953 г. английскому ученому Питеру Медавару (Peter Medawar, 1915-1987) с коллегами удалось в лабораторных условиях добиться искусственной толерантности, используя пересаженные органы, что стало подтверждением теории Бернета. Результаты опытов Бернета опровергли популярную теорию толерантности и заложили фундамент для дальнейшего развития иммунологических теорий.
Бернет сформулировал «клонально-селек-ционную теорию иммунитета», объединив мысли и находки нескольких ученых, в том числе Н. Ерне, которому принадлежит идея предсущест-вования антител, и мысль о возможности иммунизации. Важно привести пять положений этой теории:
1) естественные антитела представлены в виде рецепторов на поверхности неких мезенхималь-ных клеток;
2) антигены при попадании в организм связывают эти рецепторы;
3) наступает пролиферация клона клеток, рецепторы которых связались с антигеном;
4) часть клеток клона становится клетками памяти;
5) иммунологическая толерантность - результат «выброса клона» («clonal abortion»), что происходит в определенные критические периоды эмбрионального развития.
Ф. Бернет вместе с П. Медаваром удостоены Нобелевской премии в 1960 г. за открытие и иссле-
дование феномена индуцированной иммунологической толерантности и за понимание того, что толерантность есть свойство клеток иммунной системы, в естественных условиях развивающееся во время эмбриогенеза. Их работа, опровергнувшая инструктивные теории, положила начало развитию современных теорий иммунитета. В Нобелевской лекции «Иммунное самораспознавание» («Immunological Recognition of Self») Бернет рассматривал «лишь одну проблему: каким образом организм позвоночных животных отличает «свое» от «чужого» в иммунологическом отношении и как развивается эта способность?». В заключение он сказал, что «единственным возможным подходом к решению данной проблемы являются селекционные теории иммунитета, которые должны разрабатываться на клеточной и, возможно, клональной основе».
Бернету принадлежит и важнейшая гипотеза об «иммунологическом надзоре» в организме, выдвинутая в середине 1960-х годов. Основное её положение - иммунная система следит не только за инфекционными микробами во внутренней среде, но и за собственными мутантными клетками. Гипотеза теоретически привлекательна, но до настоящего времени она все-таки не нашла доказательств на практике. А вот эксперименты Дэвида Талмаджа и Джошуа Ледерберга (D. Talmage, J. Lederberg) в 1960-х годах поддержали клеточную селективную теорию иммунитета. Согласно фактам, положенным в основе доказательств истинности теории, у эмбриона содержатся «образцы» тех нескольких десятков, сотен или миллионов антител, которые могут вырабатываться у взрослого животного. Каждая антителопроду-цирующая клетка может вырабатывать лишь один тип антител. Во время критического периода внутриутробного развития и на ранних стадиях внеу-тробной жизни каждая клетка, встречающаяся с антигеном, соответствующим ее специфическому антителу (т.е. «собственным» антигеном), уничтожается или инактивизируется. В результате к концу критического периода все клетки, несущие антитела против собственных антигенов организма, удаляются из совокупности антителопродуци-рующих клеток.
Развивая клеточную клональную теорию иммунитета, Бернет полагал, что все, что требуется для начала иммунного ответа - это чтобы
мезенхимальные клетки (как потом стало известно, - лимфоциты) определенного клона связали свой антиген (single signal - единственный сигнал). Авторитет Бернета был настолько высок, а его представления настолько просты, что на многие годы эта мысль стала общепринятой. Но действительность опять оказалась не так проста. В дальнейшем накопилось достаточно фактов, показывающих, что лимфоциту, чтобы начать иммунный ответ, обязательно нужно получить из внешней для него среды и другие сигналы, кроме связывания антигена. Впервые «двухсигнальную» модель (two-signal) предсказали, а затем приняли участие, наряду с другими исследователями, в ее фактическом доказательстве П. Бретчер (P. Bret-scher) и М. Кон (M. Cohn) в 1969 г. Чуть позже к ним присоединился Р. Лангман (R.E. Langman). Они ввели понятие и термин Т-лимфоциты-хел-перы для антителопродуцирующих В-лимфоци-тов. В 1972 г. К. Лафферти и А. Каннингам (K.J. Lafferty, AJ. Cunningham) показали, что и активизация самих Т-лимфоцитов требует двух (с позиций того времени) сигналов: 1) антигена и 2) обязательного костимуляторного сигнала. На самом деле, и по сегодняшний день окончательно не установлено, какие именно условия необходимы и достаточны для инициации лимфоцитарного иммунного ответа, нормального его развития и завершения. Существует лишь ряд гипотез на эту тему.
В 1965 г. Бернет вышел на пенсию, но продолжал вести важнейшие исследования в области иммунологии, в частности, по проблеме старения, аутоиммунных заболеваний, при которых нарушается толерантность к собственным веществам, проблемам рака. Кроме того, он написал ряд научно-популярных книг по биологии, медицине и природе человека, а также автобиографию под названием «Сменяющиеся картины» («Changing Patterns», 1968). В 1973 г. умерла жена Бернета, и три года спустя он женился на Хейзель Йенкин. Бернет был удостоен Королевской медали (1947) и медали Копли (1959) Лондонского Королевского научного общества. В 1947 г. он был избран членом этого общества. В 1951 г. ему был пожалован дворянский титул, а в 1953 г. он стал членом Лондонского Королевского колледжа хирургов.
Скончался Фрэнк Макфарлейн Бернет от рака в Мельбурне 31 августа 1985 г. ■
